Меркаптопурин и Тетрадерм

Острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия).

Лечение дерматозов воспалительного генеза с сопутствующей бактериальной и микотической инфекцией или с высокой вероятностью присоединения вторичной инфекции:

• простой и аллергический дерматиты;
• атопический дерматит;
• экзема;
• дерматомикозы (дерматофития, кандидоз, разноцветный лишай), особенно при локализации в паховой области и крупных складках кожи;
• простой хронический лишай.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Меркаптопурин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. Дозу и продолжительность лечения определяют в зависимости от того, какие цитотоксические средства и в каких дозах назначают одновременно с меркаптопурином.

Препарат применяют наружно. Крем наносят на пораженные участки кожи тонким слоем, осторожно втирая, 2 раза/сут до достижения положительного клинического результата.

Длительность лечения индивидуальна, зависит от размера, локализации поражения и тяжести заболевания и обычно составляет 1-2 недели. При дерматомикозе стоп средняя продолжительность лечения составляет 2-4 недели. Более 4 недель применять препарат Тетрадерм не рекомендуется.

Если после лечения улучшения не наступает или появляются новые симптомы, пациенту необходимо проконсультироваться с врачом. Препарат следует применять только согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции. В случае необходимости пациенту следует проконсультироваться с врачом перед применением препарата.

Повышенная чувствительность к меркаптопурину; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: угнетение функции костно-мозгового кроветворения, острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай) грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефролитиаз; возраст до 2 лет.

• повышенная чувствительность к декспантенолу, эконазолу, гентамицину, мометазону или к какому-либо из компонентов, входящих в состав препарата;
• кожные поствакцинальные реакции;
• туберкулез кожи;
• кожные проявления сифилиса;
• ветряная оспа;
• простой герпес;
• применение в области открытых ран, язв;
• розовые угри;
• периоральный дерматит;
• акне;
• атрофия кожи;
• перианальный и генитальный зуд;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены).

С осторожностью

• беременность;
• применение на больших участках кожи;
• длительное применение;
• применение при нарушении целостности кожных покровов;
• при применении окклюзионных повязок;
• нанесение на кожу лица и интертригинозную кожу.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка отек лица).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия, внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность (гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2,5 мг/кг/сут или 75 мг/м²/сут); редко - изъязвление слизистой оболочки полости рта, диарея, панкреатит, гепатонекроз; очень редко - изъязвление слизистой оболочки кишечника.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - преходящая олигоспермия.

Прочие: снижение иммунитета, присоединение вторичных инфекций, гиперпигментация кожи; гиперурикемия и нефропатия вследствие лизиса опухоли; очень редко - развитие вторичных лейкозов, миелодисплазии и гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при применении комбинации с антагонистами фактора некроза опухоли (анти-ФНО-терапия).

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: очень редко - ощущение жжения; частота неизвестна - парестезия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нечеткость зрения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд, чувство жжения; очень редко - фолликулит, эритема, контактный дерматит, крапивница, шелушение кожи, периоральный дерматит, мацерация кожи, появление атрофических полос (стрий), телеангиэктазии; частота неизвестна - вторичная инфекция, фурункулез, раздражение, сухость кожи, атрофия кожи, изменение пигментации, гипертрихоз, акнеформный дерматит, местная атрофия кожи.

Общие нарушения и местные реакции: часто - боль в месте нанесения; нечасто - ощущение дискомфорта, отек.

При применении наружных форм ГКС в течение длительного времени и/или при применении на больших участках кожи, или с использованием окклюзионных повязок могут возникать побочные эффекты, характерные для ГКС системного действия, включая надпочечниковую недостаточность и синдром Иценко-Кушинга.

Меркаптопурин оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное действие. Является конкурентным антагонистом пуриновых оснований. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Меркаптопуринфосфорибозил и метилмеркаптопурин угнетают глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу (первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов); в результате нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках костного мозга и опухолей, тормозится рост злокачественных новообразований и проявляется цитотоксический эффект.

Комбинированный препарат для наружного применения. Оказывает противовоспалительное, противозудное, антиэкссудативное, антибактериальное, противогрибковое (фунгицидное) и регенерирующее действие. Активность препарата обусловлена фармакологическими свойствами компонентов, входящих в его состав.

Гентамицин

Антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Действует бактерицидно и обеспечивает высокоэффективное наружное лечение первичных и вторичных бактериальных инфекций кожи. Активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae; грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (коагулаза-положительные, коагулаза-отрицательные и некоторые штаммы, продуцирующие пенициллиназу).

Декспантенол

Производное пантотеновой кислоты. Пантотеновая кислота водорастворимый витамин группы В (витамин В₅) является составной частью кофермента А. Стимулирует регенерацию кожи, нормализует клеточный метаболизм, ускоряет митоз и увеличивает прочность коллагеновых волокон. Повышение потребности в пантотеновой кислоте наблюдается при повреждении кожного покрова или тканей, а ее недостаток можно восполнить наружным применением декспантенола. Проникает во все слои кожи. Оказывает регенерирующее, слабое противовоспалительное действие.

Мометазон

Синтетический глюкокортикоид (ГКС), оказывает местное противовоспалительное, противозудное и антиэкссудативное действие. ГКС индуцируют выделение белков, ингибирующих фосфолипазу А₂ и известных под общим названием липокортины, которые контролируют биосинтез таких медиаторов воспаления как простагландины и лейкотриены путем торможения высвобождения их общего предшественника арахидоновой кислоты.

Эконазол

Синтетическое производное имидазола. Оказывает противогрибковое и антибактериальное действие. Тормозит биосинтез эргостерола, регулирующего проницаемость клеточной стенки микроорганизмов. Легко растворяется в липидах и хорошо проникает в ткани. Активен в отношении дерматофитов Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, дрожжеподобных грибов рода Candida, Corynebacterium minutissimum, а также Malassezia furfur (Pityrosporum orbiculare), вызывающую отрубевидный лишай, и некоторых грамположительных бактерий (стрептококки, стафилококки).

Всасывание после приема внутрь вариабельно, в среднем составляет около 50%. C_max меркаптопурина в плазме крови отмечается в среднем через 2.2 ч (0.5 - 4.0 ч).

Связывание с белками плазмы - около 20%. Слабо проникает через ГЭБ, обнаруживается в спинномозговой жидкости в незначительных количествах.

T_1/2 составляет приблизительно 90-130 мин. T_1/2 трехфазный: I фаза - 47 мин у взрослых и 21 мин у детей, II и III фазы - 2.5 и 10 ч, довольно быстрое разрушение связано с включением его в пути метаболизма, свойственные всем пуринам. Фармакологический эффект в большей степени обусловлен метаболитами, выведение которых происходит через почки путем канальцевой секреции и гломерулярной фильтрации. В моче метаболиты обнаруживаются уже через 2 ч после приема, 46% меркаптопурина выводится за первые сутки. Метаболиты продолжают определяться в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения; метаболиты фармакологически активны и имеют больший T_1/2, чем сам меркаптопурин.

В моче после перорального приема определяются: неизмененный меркаптопурин, тиомочевая кислота (образуется в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы) и несколько метилированных тиопуринов.

Гентамицин

При наружном применении всасывается в незначительных количествах. Вследствие низкой абсорбции практически не обладает системными эффектами.

Декспантенол

При наружном применении абсорбируется и превращается в пантотеновую кислоту, связывается с белками плазмы крови. Пантотеновая кислота не подвергается в организме метаболизму и выводится в неизмененном виде почками.

Мометазон

Абсорбция мометазона при наружном применении низкая. Через 8 ч после однократного нанесения на неповрежденную кожу (без окклюзионной повязки) в системном кровотоке обнаруживается около 0.4% дозы. При воспалении и повреждении кожи абсорбция увеличивается. Мометазон интенсивно метаболизируется в печени. Выводится преимущественно почками и в незначительном количестве с желчью.

Эконазол

При наружном применении эконазол проникает во все слои кожи и ногтевую пластину. Терапевтические концентрации создаются в роговом и других слоях эпидермиса, а также в дерме. При нанесении на кожу системная абсорбция незначительна. Менее 1% применяемой дозы выводится через кишечник и почками.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Беременность

Контролируемых исследований применения препарата Тетрадерм при беременности не проводилось. Применение препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Во время беременности не следует применять препарат Тетрадерм на больших участках кожи или в течение длительного периода времени.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли ГКС для наружного применения с грудным молоком. В связи с этим следует прекратить грудное вскармливание или применение препарата Тетрадерм кормящей матерью.

С осторожностью следует применять у детей в возрасте до 2 лет.

У пациентов пожилого и старшего возраста рекомендуется контролировать функцию печени и почек. В случае выявления признаков почечной или печеночной недостаточности, дозу следует снизить.

Меркаптопурин следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков.

Лечение должно проводиться под тщательным контролем развернутого общего анализа крови (во время индукции ремиссии рекомендуется ежедневный контроль), а также печеночных тестов (каждую неделю - в начале терапии, каждый месяц - в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в плазме крови.

При применении меркаптопурина может наблюдаться отсроченное миелотоксическое действие.

При снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, появлении желтухи или других признаков гепатотоксичности меркаптопурин следует отменить. При своевременной отмене меркаптопурина миелосупрессия и гепатотоксичность обратимы.

В период индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии.

Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости аллопуринол и подщелачивание мочи.

Меркаптопурин может повышать риск возникновения вторичных злокачественных новообразований и нефропатии, обусловленной повышением образования мочевой кислоты.

В редких случаях у некоторых людей отмечается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Пациенты с дефицитом ТПМТ могут быть в большей степени подвержены быстрому развитию миелосупрессии после назначения меркаптопурина.

Также сообщалось о возможной связи между пониженной активностью ТПМТ и вторичной лейкемии и миелодисплазии у лиц, получающих меркаптопурин в комбинации с другими цитостатическими препаратами.

В период лечения любого из половых партеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Во время лечения, и как минимум в течение 3 месяцев после его завершения, следует отказаться от вакцинации живыми вакцинами и избегать контактов с людьми, иммунизированными живыми вакцинами и получившими пероральную вакцину против полиомиелита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку при применении меркаптопурина возможно возникновение таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, диарея, артралгия и др., необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, а так же при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Тетрадерм не предназначен для применения в офтальмологии. Нельзя допускать попадания препарата в глаза и на периорбитальную область. При случайном попадании препарата в глаза необходимо промыть их чистой водой или физиологическим раствором и, в случае сохранения симптомов, обратиться к врачу.

Не рекомендуется применение препарата с окклюзионными повязками, за исключением случаев, когда это необходимо.

Не следует применять для лечения варикозных трофических язв голени и открытых ран.

Некоторые участки тела (паховые складки, подмышечные впадины и перианальная область) в большей степени подвержены риску возникновения стрий, поэтому длительность применения препарата на этих участках тела должна быть ограничена.

Если при применении препарата Тетрадерм отмечено раздражение или признаки повышенной чувствительности, лечение следует прекратить и подобрать пациенту другую терапию.

Любые побочные эффекты, встречающиеся при применении системных ГКС, включая угнетение функции коры надпочечников, могут отмечаться и при наружном применении ГКС. Системная абсорбция местных ГКС может повышаться при длительном применении, лечении обширных поверхностей тела или использовании окклюзионных повязок. В таких случаях возможно развитие побочных эффектов, характерных для системных ГКС.

При системном и местном (включая интраназальное, ингаляционное и внутриглазное) применении ГКС могут возникнуть нарушения зрения. Если у пациента присутствуют такие симптомы, как нечеткое зрение или другие нарушения зрения, необходимо рекомендовать пациенту обратиться к офтальмологу для выявления возможных причин нарушения зрения, включающих катаракту, глаукому или редкие заболевания, например, центральную серозную хориоретинопатию (ЦСХ), которые наблюдались в ряде случаев при системном и местном применении ГКС.

Следует учитывать, что ГКС способны изменять проявления некоторых заболеваний кожи, что может затруднить постановку диагноза. Кроме того, применение ГКС может быть причиной задержки заживления ран.

С осторожностью следует применять препарат у лиц с существующими атрофическими изменениями кожи, особенно у пациентов пожилого возраста.

При длительной терапии ГКС внезапное прекращение терапии может привести к развитию синдрома рикошета, проявляющегося в форме дерматита с интенсивным покраснением кожи и ощущением жжения. Поэтому после длительного курса лечения отмену препарата Тетрадерм следует производить постепенно, например, переходя на интермиттирующую схему лечения перед тем, как его полностью прекратить.

Системная абсорбция гентамицина при наружном применении может повышаться в случае нанесения на обширные участки кожи, особенно при длительном лечении или при наличии повреждений кожи. В таких случаях существует потенциальная возможность всасывания гентамицина и, соответственно, развития симптомов ототоксичности и других нежелательных явлений, характерных для гентамицина при его системном применении.

Возможно развитие перекрестных аллергических реакций к антибиотикам из группы аминогликозидов.

При длительном наружном применении гентамицина может наблюдаться рост нечувствительной микрофлоры. В этом случае, как и при развитии раздражения, реакции повышенной чувствительности и суперинфекции, лечение необходимо прекратить и назначить соответствующую терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные об отрицательном влиянии препарата Тетрадерм на способность управлять транспортными средствами и механизмами, а также выполнять другие виды деятельности, требующие концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, отсутствуют. Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития нечеткого зрения. При появлении описанного нежелательного явления следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

При совместном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию (особенно с урикозурическими противоподагрическими препаратами - пробенецид, сульфинпиразон, колхицин) повышается риск развития нефропатии.

Винкристин и метотрексат повышают (взаимно) активность и токсичность.

Аллопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет ингибирования ксантиноксидазы.

Меркаптопурин усиливает действия непрямых антикоагулянтов, повышая тем самым риск развития кровотечений.

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с ГКС, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия).

Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.

При одновременном назначении препаратов, ингибирующих тиопуринметилтрансферазу (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин) - более быстрое развитие миелосупрессии. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижения выработки антител в ответ на введение, как живых, так и инактивированных вакцин.

Исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводились, однако Тетрадерм не рекомендуется применять одновременно с другими лекарственными препаратами для наружного применения.

Эконазол, входящий в состав препарата Тетрадерм , является ингибитором CYP3A4/2C9. В связи с низкой системной доступностью при его нанесении на кожу клинически значимое взаимодействие маловероятно. В то же время отмечались случаи взаимодействия с антикоагулянтами для приема внутрь. Пациенты, принимающие антикоагулянты, такие как варфарин или аценокумарол, должны соблюдать осторожность, а также мониторировать антикоагулянтный эффект.

Симптомы

При длительном применении местных ГКС в высоких дозах возможно подавление функции надпочечников с развитием вторичной надпочечниковой недостаточности и симптомов гиперкортицизма, включая синдром Иценко-Кушинга.

Однократная передозировка гентамицина не сопровождается появлением каких-либо симптомов. Длительное применение или применение в дозах, превышающих рекомендуемые, может привести к значительному росту нечувствительной микрофлоры, в т.ч. грибковой, в очаге поражения.

Передозировка эконазола при наружном применении не ведет к появлению каких-либо симптомов.

При передозировке декспантенола при наружном применении не ожидается появления каких-либо симптомов.

Лечение

Проведение симптоматической терапии. Острые симптомы гиперкортицизма обычно обратимы. При необходимости показана коррекция водно-электролитного дисбаланса, отмена препарата. При неконтролируемом росте нечувствительных микроорганизмов следует прекратить лечение и подобрать соответствующую терапию.