Меркаптопурин и Цефомакс

Острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия).

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к цефепиму микроорганизмами: инфекции нижних отделов дыхательных путей (включая пневмонию и бронхит), инфекции мочевыводящих путей (как осложненные, так и неосложненные), инфекции кожи и мягких тканей, интраабдоминальные инфекции (включая перитонит и инфекции желчных путей), гинекологические инфекции, септицемия, нейтропеническая лихорадка (в качестве эмпирической терапии), бактериальный менингит у детей.

Профилактика инфекций при проведении полостных хирургических операций.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Меркаптопурин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. Дозу и продолжительность лечения определяют в зависимости от того, какие цитотоксические средства и в каких дозах назначают одновременно с меркаптопурином.

Индивидуальный, в зависимости от чувствительности возбудителя, тяжести инфекции, возраста пациента, от состояния функции почек.

Вводят в/м или в/в. В/в путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе шока.

Повышенная чувствительность к меркаптопурину; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: угнетение функции костно-мозгового кроветворения, острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай) грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефролитиаз; возраст до 2 лет.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка отек лица).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия, внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность (гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2,5 мг/кг/сут или 75 мг/м²/сут); редко - изъязвление слизистой оболочки полости рта, диарея, панкреатит, гепатонекроз; очень редко - изъязвление слизистой оболочки кишечника.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - преходящая олигоспермия.

Прочие: снижение иммунитета, присоединение вторичных инфекций, гиперпигментация кожи; гиперурикемия и нефропатия вследствие лизиса опухоли; очень редко - развитие вторичных лейкозов, миелодисплазии и гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при применении комбинации с антагонистами фактора некроза опухоли (анти-ФНО-терапия).

Со стороны пищеварительной системы: возможны диарея, тошнота, рвота, колиты (включая псевдомембранозный колит); редко - боли в животе, запор, изменение вкуса.

Аллергические реакции: возможны - сыпь, зуд, крапивница; редко - анафилактические реакции.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны - головные боли; редко - головокружение, парестезии; в отдельных случаях - судороги.

Дерматологические реакции: редко - покраснение кожи. Наиболее часто у детей - сыпь.

Со стороны системы кроветворения: возможна анемия.

Со стороны показателей лабораторных исследований: возможны повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение общего билирубина, эозинофилия, увеличение протромбинового времени; редко - временное повышение азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки, транзиторная тромбоцитопения, транзиторная лейкопения и нейтропения; часто - положительный результат теста Кумбса без гемолиза.

Прочие: возможны повышение температуры тела, вагинит, эритема; редко - генитальный зуд, неспецифический кандидоз.

Местные реакции: при в/в вливании возможны флебиты, редко - воспаление); при в/м введении возможно воспаление или боль.

Меркаптопурин оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное действие. Является конкурентным антагонистом пуриновых оснований. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Меркаптопуринфосфорибозил и метилмеркаптопурин угнетают глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу (первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов); в результате нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках костного мозга и опухолей, тормозится рост злокачественных новообразований и проявляется цитотоксический эффект.

Цефалоспориновый антибиотик IV поколения для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в т.ч. продуцирующих β-лактамазы, включая Pseudomonas aeruginosa. Более активен, чем цефалоспорины III поколения, в отношении грамположительных кокков.

Не активен в отношении Enterococcus spp., Listeria spp., Legionella spp., некоторых анаэробных бактерий (Bacteroides fragilis, Clostridium difficile).

Цефепим характеризуется высокой стабильностью в отношении различных плазмидных и хромосомных β-лактамаз.

Всасывание после приема внутрь вариабельно, в среднем составляет около 50%. C_max меркаптопурина в плазме крови отмечается в среднем через 2.2 ч (0.5 - 4.0 ч).

Связывание с белками плазмы - около 20%. Слабо проникает через ГЭБ, обнаруживается в спинномозговой жидкости в незначительных количествах.

T_1/2 составляет приблизительно 90-130 мин. T_1/2 трехфазный: I фаза - 47 мин у взрослых и 21 мин у детей, II и III фазы - 2.5 и 10 ч, довольно быстрое разрушение связано с включением его в пути метаболизма, свойственные всем пуринам. Фармакологический эффект в большей степени обусловлен метаболитами, выведение которых происходит через почки путем канальцевой секреции и гломерулярной фильтрации. В моче метаболиты обнаруживаются уже через 2 ч после приема, 46% меркаптопурина выводится за первые сутки. Метаболиты продолжают определяться в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения; метаболиты фармакологически активны и имеют больший T_1/2, чем сам меркаптопурин.

В моче после перорального приема определяются: неизмененный меркаптопурин, тиомочевая кислота (образуется в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы) и несколько метилированных тиопуринов.

Связывание с белками плазмы составляет менее 19% и не зависит от концентрации цефепима в сыворотке крови.

Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, экссудате волдыря, слизистом секрете бронхов, мокроте, тканях предстательной железы, аппендиксе и желчном пузыре, спинномозговой жидкости при менингите.

У здоровых людей при в/в введении цефепима в дозе 2 г с интервалом 8 ч в течение 9 дней не наблюдалось кумуляции в организме.

Средний T_1/2 из организма в среднем составляет около 2 ч, средний общий клиренс - 120 мл/мин. Цефепим выводится почками, главным образом путем клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс - составляет 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% введенного цефепима в неизмененном виде.

У больных в возрасте 65 лет или старше с нормальной функцией почек величина почечного клиренса меньше, чем у молодых больных.

У больных с нарушениями функции почек увеличивается T_1/2. У больных с тяжелыми нарушениями функции почек, при которых требуется проведение гемодиализа, T_1/2 в среднем составляет 13 ч, проведение перитонеального диализа - 19 ч.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушением функции печени, муковисцидозом не изменена.

Возраст и пол пациентов не оказывали существенного влияния на общий клиренс из организма и V_d с учетом поправки на массу тела каждого. При введении цефепима в дозе 50 мг/кг каждые 12 ч кумуляции не отмечалось, а при введении в этой же дозе каждые 8 ч в равновесном состоянии C_max, AUC и T_1/2 увеличивались примерно на 15%.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения цефепима при беременности не проведено; применение возможно только под наблюдением врача.

Цефепим выделяется с грудным молоком в очень низких концентрациях. В период лактации применять с осторожностью.

В экспериментальных исследованиях не выявлено влияния на репродуктивную функцию и фетотоксического действия цефепима.

С осторожностью следует применять у детей в возрасте до 2 лет.

У пациентов пожилого и старшего возраста рекомендуется контролировать функцию печени и почек. В случае выявления признаков почечной или печеночной недостаточности, дозу следует снизить.

Меркаптопурин следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков.

Лечение должно проводиться под тщательным контролем развернутого общего анализа крови (во время индукции ремиссии рекомендуется ежедневный контроль), а также печеночных тестов (каждую неделю - в начале терапии, каждый месяц - в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в плазме крови.

При применении меркаптопурина может наблюдаться отсроченное миелотоксическое действие.

При снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, появлении желтухи или других признаков гепатотоксичности меркаптопурин следует отменить. При своевременной отмене меркаптопурина миелосупрессия и гепатотоксичность обратимы.

В период индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии.

Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости аллопуринол и подщелачивание мочи.

Меркаптопурин может повышать риск возникновения вторичных злокачественных новообразований и нефропатии, обусловленной повышением образования мочевой кислоты.

В редких случаях у некоторых людей отмечается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Пациенты с дефицитом ТПМТ могут быть в большей степени подвержены быстрому развитию миелосупрессии после назначения меркаптопурина.

Также сообщалось о возможной связи между пониженной активностью ТПМТ и вторичной лейкемии и миелодисплазии у лиц, получающих меркаптопурин в комбинации с другими цитостатическими препаратами.

В период лечения любого из половых партеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Во время лечения, и как минимум в течение 3 месяцев после его завершения, следует отказаться от вакцинации живыми вакцинами и избегать контактов с людьми, иммунизированными живыми вакцинами и получившими пероральную вакцину против полиомиелита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку при применении меркаптопурина возможно возникновение таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, диарея, артралгия и др., необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, а так же при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении у пациентов, находящихся в группе повышенного риска возникновения инфекции за счет смешанной аэробно/анаэробной микрофлоры (в т.ч. в случаях, когда одним из возбудителей является Bacteroides fragilis), до идентификации возбудителя рекомендуется одновременно с цефепимом назначить препарат, активный в отношении анаэробов.

С осторожностью применяют у пациентов с риском развития аллергических реакций, особенно на лекарственные препараты.

При развитии аллергических реакций цефепим следует отменить.

При серьезных реакциях гиперчувствительности немедленного типа может потребоваться применение эпинефрина (адреналина) и других форм поддерживающего лечения.

При появлении диареи на фоне лечения следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита. В таких случаях цефепим следует немедленно отменить и при необходимости назначить соответствующее лечение.

При развитии суперинфекции цефепим следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение.

Безопасность и эффективность применения цефепима у детей в возрасте до 2 мес не установлены.

С особой осторожностью применяют цефепим совместно с аминогликозидами и "петлевыми" диуретиками.

При совместном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию (особенно с урикозурическими противоподагрическими препаратами - пробенецид, сульфинпиразон, колхицин) повышается риск развития нефропатии.

Винкристин и метотрексат повышают (взаимно) активность и токсичность.

Аллопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет ингибирования ксантиноксидазы.

Меркаптопурин усиливает действия непрямых антикоагулянтов, повышая тем самым риск развития кровотечений.

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с ГКС, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия).

Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.

При одновременном назначении препаратов, ингибирующих тиопуринметилтрансферазу (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин) - более быстрое развитие миелосупрессии. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижения выработки антител в ответ на введение, как живых, так и инактивированных вакцин.