Меркаптопурин и Сервитель

Острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия).

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Меркаптопурин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. Дозу и продолжительность лечения определяют в зависимости от того, какие цитотоксические средства и в каких дозах назначают одновременно с меркаптопурином.

При применении у взрослых начальная доза составляет 50 мг/сут, для пациентов пожилого возраста - 25 мг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают по схеме. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной чувствительности эффективная терапевтическая доза может составлять 150-750 мг/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек начальная доза составляет 25 мг/сут. Ежедневное увеличение дозы должно составлять 25-50 мг до достижения оптимального эффекта.

Повышенная чувствительность к меркаптопурину; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: угнетение функции костно-мозгового кроветворения, острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай) грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефролитиаз; возраст до 2 лет.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка отек лица).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия, внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность (гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2,5 мг/кг/сут или 75 мг/м²/сут); редко - изъязвление слизистой оболочки полости рта, диарея, панкреатит, гепатонекроз; очень редко - изъязвление слизистой оболочки кишечника.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - преходящая олигоспермия.

Прочие: снижение иммунитета, присоединение вторичных инфекций, гиперпигментация кожи; гиперурикемия и нефропатия вследствие лизиса опухоли; очень редко - развитие вторичных лейкозов, миелодисплазии и гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при применении комбинации с антагонистами фактора некроза опухоли (анти-ФНО-терапия).

Со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, головокружение, тревога; редко - ЗНС.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: запор, сухость во рту, диспепсия, диарея, транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТ), боли в животе.

Со стороны органов кроветворения: асимптоматическая лейкопения и/или нейтропения; редко - эозинофилия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Со стороны дыхательной системы: ринит.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, сухость кожи.

Со стороны органа слуха: боль в ухе.

Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевого тракта.

Со сторон обмена веществ: незначительное повышение содержания холестерина и триглицеридов в крови.

Со стороны эндокринной системы: небольшое дозозависимое обратимое снижение уровня гормонов щитовидной железы (в частности общего и свободного Т₄).

Прочие: астения, боли в пояснице, увеличение массы тела, лихорадка, боли в грудной клетке.

Меркаптопурин оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное действие. Является конкурентным антагонистом пуриновых оснований. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Меркаптопуринфосфорибозил и метилмеркаптопурин угнетают глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу (первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов); в результате нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках костного мозга и опухолей, тормозится рост злокачественных новообразований и проявляется цитотоксический эффект.

Антипсихотическое средство (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к серотониновым 5HT₂-рецепторам, по сравнению с допаминовыми D₁- и D₂-рецепторами в головном мозге. Обладает также высоким сродством к гистаминовым и α₁-рецепторам и менее выраженным – к α₂-рецепторам. Не обладает сродством к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

Кветиапин в дозе, эффективно блокирующей допаминовые D₂-рецепторы, вызывает только слабую каталепсию. Селективно уменьшает активность мезолимбических A₁₀-допаминовых нейронов по сравнению с A₉-нигростриатальными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Не вызывает длительного повышения уровня пролактина.

В соответствии с результатами позитронной эмиссионной томографии действие кветиапина на серотониновые 5HT₂- и допаминовые D₂-рецепторы продолжается до 12 ч.

Всасывание после приема внутрь вариабельно, в среднем составляет около 50%. C_max меркаптопурина в плазме крови отмечается в среднем через 2.2 ч (0.5 - 4.0 ч).

Связывание с белками плазмы - около 20%. Слабо проникает через ГЭБ, обнаруживается в спинномозговой жидкости в незначительных количествах.

T_1/2 составляет приблизительно 90-130 мин. T_1/2 трехфазный: I фаза - 47 мин у взрослых и 21 мин у детей, II и III фазы - 2.5 и 10 ч, довольно быстрое разрушение связано с включением его в пути метаболизма, свойственные всем пуринам. Фармакологический эффект в большей степени обусловлен метаболитами, выведение которых происходит через почки путем канальцевой секреции и гломерулярной фильтрации. В моче метаболиты обнаруживаются уже через 2 ч после приема, 46% меркаптопурина выводится за первые сутки. Метаболиты продолжают определяться в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения; метаболиты фармакологически активны и имеют больший T_1/2, чем сам меркаптопурин.

В моче после перорального приема определяются: неизмененный меркаптопурин, тиомочевая кислота (образуется в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы) и несколько метилированных тиопуринов.

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина носит линейный характер.

Связывание с белками плазмы составляет около 83%.

Подвергается интенсивному метаболизму. В исследованиях in vitro установлено, что ключевым ферментом метаболизма кветиапина является CYP3A4. Основные метаболиты, определяющиеся в плазме крови, не обладают выраженной фармакологической активностью.

T_1/2 составляет около 7 ч. Менее 5% кветиапина выводится в неизмененном виде почками или через кишечник. Приблизительно 73% метаболитов выводится почками и 21% - через кишечник. Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был приблизительно меньше на 25% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При беременности и в период лактации применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли кветиапин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не было выявлено мутагенного и кластогенного действия кветиапина. Не выявлено влияния кветиапина на фертильность (снижение мужской фертильности, псевдобеременность, увеличение периода между двумя течками, увеличение прекоитального интервала и уменьшение частоты наступления беременности), однако нельзя прямо переносить полученные данные на человека, т.к. существуют специфические отличия в гормональном контроле репродукции.

С осторожностью следует применять у детей в возрасте до 2 лет.

У пациентов пожилого и старшего возраста рекомендуется контролировать функцию печени и почек. В случае выявления признаков почечной или печеночной недостаточности, дозу следует снизить.

Меркаптопурин следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков.

Лечение должно проводиться под тщательным контролем развернутого общего анализа крови (во время индукции ремиссии рекомендуется ежедневный контроль), а также печеночных тестов (каждую неделю - в начале терапии, каждый месяц - в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в плазме крови.

При применении меркаптопурина может наблюдаться отсроченное миелотоксическое действие.

При снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, появлении желтухи или других признаков гепатотоксичности меркаптопурин следует отменить. При своевременной отмене меркаптопурина миелосупрессия и гепатотоксичность обратимы.

В период индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии.

Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости аллопуринол и подщелачивание мочи.

Меркаптопурин может повышать риск возникновения вторичных злокачественных новообразований и нефропатии, обусловленной повышением образования мочевой кислоты.

В редких случаях у некоторых людей отмечается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Пациенты с дефицитом ТПМТ могут быть в большей степени подвержены быстрому развитию миелосупрессии после назначения меркаптопурина.

Также сообщалось о возможной связи между пониженной активностью ТПМТ и вторичной лейкемии и миелодисплазии у лиц, получающих меркаптопурин в комбинации с другими цитостатическими препаратами.

В период лечения любого из половых партеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Во время лечения, и как минимум в течение 3 месяцев после его завершения, следует отказаться от вакцинации живыми вакцинами и избегать контактов с людьми, иммунизированными живыми вакцинами и получившими пероральную вакцину против полиомиелита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку при применении меркаптопурина возможно возникновение таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, диарея, артралгия и др., необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, а так же при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применяют у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и другими состояниями, связанными с риском артериальной гипотензии, особенно в начале лечения и у лиц пожилого возраста; при указаниях в анамнезе на приступы судорог.

Кветиапин подвергается активному метаболизму в печени. У пациентов с нарушениями функции печени и почек клиренс кветиапина уменьшается приблизительно на 25%. Поэтому кветиапин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функций печени и/или почек.

С осторожностью применяют одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT (особенно у лиц пожилого возраста); с препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, а также с этанолом; с потенциальными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом, эритромицином).

При развитии на фоне лечения ЗНС кветиапин следует отменить и назначить соответствующее лечение.

При длительном применении существует вероятность развития поздней дискинезии. В таких случаях необходимо уменьшить дозу кветиапина или отменить его.

С осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, влияющими на деятельность ЦНС, а также с этанолом.

В экспериментальных исследованиях при изучении канцерогенности кветиапина было отмечено увеличение частоты возникновения аденокарцином молочной железы у крыс (при дозах 20, 75 и 250 мг/кг/сут), что связано с длительной гиперпролактинемией.

У мужских особей крыс (250 мг/кг/сут) и мышей (250 и 750 мг/кг/сут) отмечалось увеличение частоты возникновения доброкачественных аденом из тиреоидных фолликулярных клеток, что было связано с известным, специфическим для грызунов механизмом увеличения печеночного клиренса тироксина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Кветиапин может вызывать сонливость, поэтому пациентам не рекомендуется выполнять работу, связанную с необходимостью концентрации внимании и высокой скорости психомоторных реакций (в т.ч. управлять транспортными средствами).

При совместном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию (особенно с урикозурическими противоподагрическими препаратами - пробенецид, сульфинпиразон, колхицин) повышается риск развития нефропатии.

Винкристин и метотрексат повышают (взаимно) активность и токсичность.

Аллопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет ингибирования ксантиноксидазы.

Меркаптопурин усиливает действия непрямых антикоагулянтов, повышая тем самым риск развития кровотечений.

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с ГКС, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия).

Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.

При одновременном назначении препаратов, ингибирующих тиопуринметилтрансферазу (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин) - более быстрое развитие миелосупрессии. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижения выработки антител в ответ на введение, как живых, так и инактивированных вакцин.

При одновременном применении с кетоконазолом, эритромицином теоретически возможно повышение концентрации кветиапина в плазме крови и развитие побочных эффектов.

При одновременном применении с фенитоином, карбамазепином, барбитуратами, рифампицином повышается клиренс кветиапина, уменьшается его концентрация в плазме крови.

При одновременном применении с тиоридазином возможно повышение клиренса кветиапина.