Меркаптопурин и Теночек

Острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия).

Артериальная гипертензия; профилактика приступов стенокардии.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Меркаптопурин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. Дозу и продолжительность лечения определяют в зависимости от того, какие цитотоксические средства и в каких дозах назначают одновременно с меркаптопурином.

Принимают внутрь 1 раз/сут в 1 или 2 фиксированных дозах.

Повышенная чувствительность к меркаптопурину; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: угнетение функции костно-мозгового кроветворения, острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай) грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефролитиаз; возраст до 2 лет.

Выраженная артериальная гипотензия; AV-блокада II и III степени; СССУ; синоатриальная блокада; острая сердечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность IIБ – III стадии в фазе декомпенсации; выраженная брадикардия; метаболический ацидоз; бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких; стенокардия Принцметала; кардиомегалия без признаков сердечной недостаточности; одновременный прием ингибиторов МАО; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

При AV-блокаде I степени, нарушениях функции печени, стенозе устья аорты, хронической сердечной недостаточности (в фазе компенсации), хронической почечной недостаточности, феохромоцитоме, сахарном диабете, гипогликемии, тиреотоксикозе, облитерирующих заболеваниях периферических сосудов (симптом перемежающейся хромоты, синдром Рейно), миастении, депрессии (в том числе в анамнезе), псориазе, а также пациентам пожилого возраста.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка отек лица).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия, внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность (гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2,5 мг/кг/сут или 75 мг/м²/сут); редко - изъязвление слизистой оболочки полости рта, диарея, панкреатит, гепатонекроз; очень редко - изъязвление слизистой оболочки кишечника.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - преходящая олигоспермия.

Прочие: снижение иммунитета, присоединение вторичных инфекций, гиперпигментация кожи; гиперурикемия и нефропатия вследствие лизиса опухоли; очень редко - развитие вторичных лейкозов, миелодисплазии и гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при применении комбинации с антагонистами фактора некроза опухоли (анти-ФНО-терапия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: появление или усугубление симптомов сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, брадикардия, выраженное снижение АД, сердцебиение, одышка, приливы крови к коже лица, периферические отеки.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, запор, гиперплазия десен; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха, диспепсия.

Со стороны нервной системы: головокружение, нарушение сна, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, депрессия, галлюцинации, вялость, чувство усталости, головная боль; редко - изменение настроения, астения, нарушение зрения, парестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги, миалгия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, бронхоспазм, апноэ.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопеническая пурпура, анемия (апластическая), тромбоз.

Со стороны эндокринной системы: снижение потенции, снижение либидо, гинекомастия, гиперлипидемия, гипогликемия.

Со стороны кожных покровов: крапивница, дерматиты, зуд, фотосенсибилизация; редко - многоформная экссудативная эритема.

Прочие: учащение мочеиспускания.

Меркаптопурин оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное действие. Является конкурентным антагонистом пуриновых оснований. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Меркаптопуринфосфорибозил и метилмеркаптопурин угнетают глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу (первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов); в результате нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках костного мозга и опухолей, тормозится рост злокачественных новообразований и проявляется цитотоксический эффект.

Комбинированный препарат, действие которого обусловлено свойствами его компонентов.

Атенолол - кардиоселективный бета₁-адреноблокатор, оказывает антиангинальное, антигипертензивное и антиаритмическое действие. Не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью. Снижает образование цАМФ и АТФ, стимулированное катехоламинами, снижает внутриклеточный ток ионов кальция. В первые 24 ч после приема препарата внутрь на фоне снижения сердечного выброса отмечается реактивное повышение ОПСС, выраженность которого в течение 1-3 суток постепенно снижается.

Антигипертензивный эффект связан с уменьшением сердечного выброса, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы, чувствительности барорецепторов и влиянием на ЦНС. Гипотензивное действие проявляется снижением систолического и диастолического АД, уменьшением ударного и минутного объема. При применении в средних рекомендуемых дозах не оказывает действия на тонус периферических артерий. Гипотензивный эффект сохраняется 24 ч, при регулярном применении АД стабилизируется к концу 2 недели лечения.

Антиангинальный эффект определяется снижением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и снижения сократимости миокарда, а также снижением чувствительности миокарда к воздействию симпатической иннервации. Уменьшает ЧСС в покое и при физической нагрузке. За счет увеличения натяжения мышечных волокон желудочков и конечного диастолического давления в левом желудочке может повышать потребность миокарда в кислороде, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Отрицательный хронотропный эффект проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума через 2-4 ч и продолжается до 24 ч.

Антиаритмическое действие проявляется подавлением синусовой тахикардии и связано с устранением аритмогенных симпатических влияний на проводящую систему сердца, торможением гетерогенного автоматизма, уменьшением скорости распространения возбуждения через синоатриальный узел и удлинением рефрактерного периода. Угнетает проведение импульсов в антеградном и в меньшей степени - ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям.

Увеличивает выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда (снижает частоту возникновения желудочковых аритмий и приступов стенокардии).

В терапевтических концентрациях не влияет на β₂-адренорецепторы, в отличие от неселективных бета-адреноблокаторов оказывает менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов, периферических артерий и на липидный обмен. Незначительно уменьшает жизненную емкость легких, практически не ослабляет бронходилатирующий эффект изопротеренола. При приеме более 100 мг/сут может оказывать влияние на β₂-адренорецепторы.

Амлодипин - блокатор медленных кальциевых каналов, является производным дигидропиридина. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное, спазмолитическое и сосудорасширяющее действие. Блокирует поступление ионов кальция через клеточные мембраны в гладкомышечные клетки сосудов и миокарда. Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым воздействием на гладкую мускулатуру сосудов.

Антиангинальный эффект амлодипина обусловлен расширяющим действием на периферические артериолы, что приводит к снижению ОПСС. При этом уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребности миокарда в кислороде, и одновременно увеличивается поступление кислорода в миокард за счет расширения коронарных артерий (что особенно важно при ангиоспастической стенокардии).

Амлодипин не оказывает неблагоприятного эффекта на обмен веществ и на липидный состав плазмы крови, обладает антиатеросклеротической, антитромботической активностью, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабо выраженным натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии.

Всасывание после приема внутрь вариабельно, в среднем составляет около 50%. C_max меркаптопурина в плазме крови отмечается в среднем через 2.2 ч (0.5 - 4.0 ч).

Связывание с белками плазмы - около 20%. Слабо проникает через ГЭБ, обнаруживается в спинномозговой жидкости в незначительных количествах.

T_1/2 составляет приблизительно 90-130 мин. T_1/2 трехфазный: I фаза - 47 мин у взрослых и 21 мин у детей, II и III фазы - 2.5 и 10 ч, довольно быстрое разрушение связано с включением его в пути метаболизма, свойственные всем пуринам. Фармакологический эффект в большей степени обусловлен метаболитами, выведение которых происходит через почки путем канальцевой секреции и гломерулярной фильтрации. В моче метаболиты обнаруживаются уже через 2 ч после приема, 46% меркаптопурина выводится за первые сутки. Метаболиты продолжают определяться в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения; метаболиты фармакологически активны и имеют больший T_1/2, чем сам меркаптопурин.

В моче после перорального приема определяются: неизмененный меркаптопурин, тиомочевая кислота (образуется в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы) и несколько метилированных тиопуринов.

Амлодипин

После приема препарата внутрь амлодипин быстро и практически полностью (90%) абсорбируется из ЖКТ, C_max достигается через 6-12 ч. Биодоступность составляет 60-65%. C_ss устанавливается через 7-8 дней постоянного приема препарата. V_d составляет 20 л/кг. Связывание с белками плазмы крови – более 95%. Проникает через ГЭБ. Биотрансформируется в основном в печени с образованием неактивных метаболитов. Менее 10% выводится в неизмененном виде, около 60% - в виде неактивных метаболитов почками, 20-25% - в виде метаболитов с желчью и через кишечник, а также с грудным молоком.

Атенолол

После приема препарата внутрь атенолол быстро абсорбируется из ЖКТ (приблизительно 50% от принятой дозы). Биодоступность – 40-50%. C_max достигается через 2-4 ч после приема внутрь. Плохо проникает через ГЭБ и через плацентарный барьер, в незначительных количествах выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы – 6-16%. Практически не биотрансформируется в печени. Выводится почками путем клубочковой фильтрации, при этом 85-100% - в неизмененном виде. T_1/2 составляет 6-9 ч.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При беременности применяют только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В период лактации (грудного вскармливания) препарат следует принимать только в исключительных случаях с большой осторожностью.

С осторожностью следует применять у детей в возрасте до 2 лет.

У пациентов пожилого и старшего возраста рекомендуется контролировать функцию печени и почек. В случае выявления признаков почечной или печеночной недостаточности, дозу следует снизить.

Меркаптопурин следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков.

Лечение должно проводиться под тщательным контролем развернутого общего анализа крови (во время индукции ремиссии рекомендуется ежедневный контроль), а также печеночных тестов (каждую неделю - в начале терапии, каждый месяц - в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в плазме крови.

При применении меркаптопурина может наблюдаться отсроченное миелотоксическое действие.

При снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, появлении желтухи или других признаков гепатотоксичности меркаптопурин следует отменить. При своевременной отмене меркаптопурина миелосупрессия и гепатотоксичность обратимы.

В период индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии.

Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости аллопуринол и подщелачивание мочи.

Меркаптопурин может повышать риск возникновения вторичных злокачественных новообразований и нефропатии, обусловленной повышением образования мочевой кислоты.

В редких случаях у некоторых людей отмечается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Пациенты с дефицитом ТПМТ могут быть в большей степени подвержены быстрому развитию миелосупрессии после назначения меркаптопурина.

Также сообщалось о возможной связи между пониженной активностью ТПМТ и вторичной лейкемии и миелодисплазии у лиц, получающих меркаптопурин в комбинации с другими цитостатическими препаратами.

В период лечения любого из половых партеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Во время лечения, и как минимум в течение 3 месяцев после его завершения, следует отказаться от вакцинации живыми вакцинами и избегать контактов с людьми, иммунизированными живыми вакцинами и получившими пероральную вакцину против полиомиелита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку при применении меркаптопурина возможно возникновение таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, диарея, артралгия и др., необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, а так же при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При тиреотоксикозе комбинация может маскировать определенные клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). Резкая отмена у пациентов с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

В незначительной степени усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального уровня.

Подбор дозы данной комбинации у больных с хронической сердечной недостаточностью (компенсированной) следует проводить с осторожностью.

При необходимости проведения хирургического вмешательства под общей анестезией прием препарата следует прекратить за 48 ч до хирургического вмешательства. В качестве анестетика следует выбирать препарат с возможным минимальным отрицательным инотропным действием.

При одновременном применении с клонидином прием прекращают на несколько дней раньше клонидина с целью избежать синдрома отмены последнего.

Возможно усиление выраженности аллергических реакций и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом.

Препараты, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, получающую такую комбинацию препаратов, должны находиться под постоянным наблюдением для выявления выраженного снижения АД или брадикардии.

В случае появления у больных пожилого возраста выраженной брадикардии (ЧСС менее 50/мин), значительного снижения АД (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV-блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжелых нарушений функции печени и почек необходимо снизить дозу или отменить данную комбинацию.

При развитии депрессии на фоне приема препарата рекомендуется прекратить терапию.

При необходимости в/в введения верапамила это введение следует делать не менее чем через 48 ч после последнего приема данной комбинации.

При применении атенолола возможно уменьшение продукции слезной жидкости, что имеет значение для пациентов, пользующихся контактными линзами.

Следует отменить данную комбинацию перед исследованием концентрации в крови и моче катехоламинов, ванилилминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

У курильщиков эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Необходимо контролировать ЧСС и АД (в начале лечения – ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес), концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У лиц пожилого возраста рекомендуется оценивать функцию почек (1 раз в 4-5 мес).

Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд. /мин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью следует применять у пациентов, занимающимися потенциально опасными видами деятельности, из-за возможного снижения концентрации внимания.

При совместном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию (особенно с урикозурическими противоподагрическими препаратами - пробенецид, сульфинпиразон, колхицин) повышается риск развития нефропатии.

Винкристин и метотрексат повышают (взаимно) активность и токсичность.

Аллопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет ингибирования ксантиноксидазы.

Меркаптопурин усиливает действия непрямых антикоагулянтов, повышая тем самым риск развития кровотечений.

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с ГКС, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия).

Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.

При одновременном назначении препаратов, ингибирующих тиопуринметилтрансферазу (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин) - более быстрое развитие миелосупрессии. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижения выработки антител в ответ на введение, как живых, так и инактивированных вакцин.

При одновременном применении с инсулином (или пероральными гипогликемическими средствами) маскируются симптомы гипогликемии (за счет действия атенолола).

При совместном применении с антигипертензивными средствами других групп происходит взаимное усиление гипотензивного эффекта.

Гипотензивный эффект препарата ослабляют эстрогены, ГКС, минералокортикоиды, НПВС (за счет задержки натрия).

При одновременном применении атенолола и сердечных гликозидов повышается риск развития брадикардии и нарушения AV-проводимости.

При одновременном назначении атенолола с резерпином, метилдопой, клонидином, верапамилом возможно возникновение выраженной брадикардии.

При одновременном приеме с производными эрготамина и ксантина эффективность атенолола снижается.

Одновременное применение с лидокаином может замедлить выведение атенолола и амлодипина из организма и повысить риск токсического действия препарата.

Применение совместно с производными фенотиазина способствует повышению концентрации активных веществ в сыворотке крови.

Фенитоин (при в/в введении) и средства для в/в наркоза усиливают выраженность кардиодепрессивного действия атенолола.

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб и йодосодержащие рентгеноконтрастные вещества для в/в введения повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии.

Средства для ингаляционной общей анестезии (производные углеводородов) повышают риск угнетения функции миокарда и выраженного снижения АД.

При совместном применении амиодарон повышает риск развития брадикардии и замедления AV-проводимости.

Циметидин увеличивает концентрацию атенолола в плазме крови (за счет ингибирования его метаболизма).

При совместном применении пролонгирует действие недеполяризирующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.