Мероноксол и Тетраксим

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к меропенему микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмонии, включая госпитальные);
• внутрибрюшные инфекции (в т.ч. осложненный аппендицит, перитонит, пельвиоперитонит);
• инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит, пиелит);
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит);
• бактериальный менингит;
• эмпирическое лечение (в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми ЛС) при подозрении на инфекцию у взрослых пациентов с фебрильными эпизодами с нейтропенией.

• профилактика дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита у детей, начиная с 3-месячного возраста.

Внутривенно болюсно в течение не менее 5 минут, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15-30 минут.

Дозы и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента. Рекомендуются следующие суточные дозы:

Взрослые и дети старше 12 лет и с массой тела более 50 кг:

500 мг внутривенно каждые 8 часов при пневмонии, инфекциях мочеполового тракта, гинекологических инфекциях и воспалительных заболеваниях органов малого таза, инфекциях кожи и мягких тканей.

1 г внутривенно каждые 8 часов при госпитальной пневмонии, перитоните, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией, а также септицемии. При менингите рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 часов.

При хронической почечной недостаточности дозу корректируют в зависимости от КК: при КК 26-50 мл/мин - по 0.5-1 г 2 раза в сутки, 10-25 мл/мин - по 250-500 мг 2 раза в сутки, менее 10 мл/мин - по 500 мг 1 раз в сутки.

Меропенем выводится при гемодиализе. Если требуется продолжительное лечение, рекомендуется, чтобы единица дозы (определяется в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме.

Дети

Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет, или с массой тела менее 50 кг, рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 часов в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 часов.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушением функции печени и почек.

Приготовление растворов

Для внутривенных болюсных инъекций препарат растворяют в стерильной воде для инъекций (10 мл на 500 мг меропенема). Это обеспечивает концентрацию раствора 50 мг/мл.

Для внутривенных инфузии препарат растворяют в стерильной воде для инъекций или в совместимой инфузионной жидкости (от 50 до 200 мл). Меропенем совместим со следующими инфузионными жидкостями:

• натрия хлорид 0.9% раствор;
• декстроза 5% или 10% раствор;
• 5% раствор декстрозы с 0.02% натрия гидрокарбонатом;
• 0.9% раствор натрия хлорида с 5% раствором декстрозы;
• 5% раствор декстрозы с 0.225 % раствором натрия хлорида;
• 5% раствор декстрозы с 0.15% раствором калия хлорида;
• 2.5% или 10% раствор маннитола.

Меропенем не допускается смешивать с растворами, содержащими другие препараты.

Непосредственно перед введением встряхнуть до образования гомогенной беловатой мутной суспензии. Вакцину вводят в/м в дозе 0.5 мл, рекомендуемое место введения - средняя треть передне-латеральной поверхности бедра для детей в возрасте до 24 месяцев и дельтовидная мышца плеча для детей более старшего возраста.

Не вводить внутрикожно и или в/в. Перед введением необходимо убедиться, что игла не проникла в кровеносный сосуд.

В соответствии с Национальным календарем профилактических прививок, курс вакцинации для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша и полиомиелита состоит из 3-х введений препарата с интервалом в 1.5 месяца, в возрасте 3, 4.5 и 6 месяцев соответственно.

Ревакцинации проводят через 12 месяцев (в возрасте 18 месяцев) путем введения одной дозы вакцины.

При нарушении графика вакцинации последующие интервалы между введением очередной дозы вакцины не изменяются, в т.ч., интервал перед 4-й (ревакцинирующей) дозой - 12 месяцев. Дальнейшую ревакцинацию против полиомиелита выполняют в сроки, предусмотренные Национальным календарем профилактических прививок. Во всех случаях нарушения графика вакцинации, врач должен руководствоваться Национальным календарем профилактических прививок.

• детский возраст (до 3 мес);
• повышенная чувствительность к меропенему (в том числе и к другим бета-лактамным антибиотикам), компонентам препарата;

С осторожностью: беременность, период лактации.

• прогрессирующая энцефалопатия, сопровождающаяся судорогами или без таковых;
• энцефалопатия, развившаяся в течение 7 дней после. предыдущего введения любой вакцины, содержащей антигены Bordetella pertussis;
• сильная реакция, развившаяся в течение 48 ч после предыдущей вакцинации вакциной, содержащей коклюшный компонент: повышение температуры тела до 40 °С и выше, синдром длительного необычного плача в течение 3 и более часов, фебрильные или афебрильные судороги, гипотонический-гипореактивный синдром;
• аллергическая реакция, развившаяся после предыдущего введения любой вакцины для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита;
• подтвержденная аллергическая реакция на любой ингредиент вакцины, а также глютаральдегид, неомицин, стрептомицин и полимиксин В;
• заболевания, сопровождающиеся повышением температуры тела, острые проявления инфекционного заболевания или обострение хронического заболевания. В этих случаях вакцинацию следует отложить до выздоровления.

С осторожностью: при наличии в анамнезе у ребенка фебрильных судорог, не связанных с предшествующей вакцинацией, следует следить за температурой тела привитого в течение 48 ч после прививки и, при ее повышении, применять антипиретические (жаропонижающие) препараты в течение этого периода.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастралыюй области, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, желтуха, кандидоз слизистой оболочки полости рта, псевдо-мембранозный колит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: развитие или усугубление сердечной недостаточности, остановка сердца, тахи- или брадикардия, снижение или повышение артериального давления, обморочные состояния, инфаркт миокарда, тромбоэмболия ветвей легочной артерии.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.

Аллергические реакции: зуд кожи, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудатив-ная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, ажитация, нарушение сознания, эпилептиформные припадки, судороги.

Со стороны лабораторных показателей: тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, снижение гемоглобина, гематокрита, лейкопения, укорочение протромбинового и частичного тромбопластинового времени, лейкоцитоз, гипокалиемия; гипербилирубинемия, повышение активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, ЛДГ.

Местные реакции: воспаление, флебит, тромбофлебит, болезненность, отек в месте введения.

Прочие: положительная прямая или непрямая пробы Кумбса, анемия, гиперволемия, вагинальный кандидоз.

Местные реакции: болезненность в месте инъекции; покраснение и уплотнение в месте инъекции более 2 см в диаметре. Эти реакции могут развиться в течение 48 ч после вакцинации и продолжаться 48-72 ч, проходят самостоятельно без какого-либо лечения. Очень редко отмечались случаи выраженных реакций (более 5 см в диаметре) в месте введения вакцины, в т.ч. отек, распространяющийся за один или оба сустава. Эти реакции появлялись через 24-72 ч после введения вакцины и исчезали самостоятельно в течение 3-5 дней без какого-либо дополнительного лечения. Полагают, что вероятность развития подобных реакций увеличивается в зависимости от числа введений ацеллюлярного коклюшного компонента, эта вероятность больше после 4-й и 5-й дозы такой вакцины.

Общие реакции: повышение температуры тела: >38°С - с частотой 1-10%; >39°С - с частотой 0.1-1%; редко (0.01-0.1%) - свыше 40°С. (Оценивалась ректальная температура, которая, как правило, выше аксиллярной (подмышечной) на 0.6-1.1°С).

Прочие: раздражительность, сонливость, нарушения сна, снижение аппетита, диарея, рвота, реже - нетипичный или длительный плач. В очень редких (<0.01%) случаях отмечались сыпь, крапивница, фебрильные и афебрильные судороги, гипотония и гипотонический-гипореактивный синдром, анафилактические реакции (отек лица, отек Квинке, шок).

Компания располагает данными, что после введения других вакцин, содержащих столбнячный анатоксин (безотносительно применения Тетраксима), в ряде случаев наблюдались синдром Гийена-Барре и неврит плечевого нерва.

У глубоко недоношенных детей (родившихся на сроке 28 недель или ранее) в течение 2-3 дней после вакцинации могут наблюдаться случаи удлинения интервалов времени между дыхательными движениями.

Антибиотик для парентерального применения из группы карабапенемов, оказывает бактерицидное действие (подавляет синтез клеточной стенки бактерий), легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства бета-лактамаз. Практически не разрушается в почечных канальцах дегидропептидазой-1 (не образуются нефротоксические продукты распада), обладает высоким аффинитетом к белкам, связывающим пенициллин.

Бактерицидные и бактериостатические концентрации практически не различаются. Взаимодействует с рецепторами - специфическими пенициллинсвязьтающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки, подавляет транспептидазу, способствует высвобождению аутолитиче-ских ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий.

Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий:

Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие [метициллин-чувствительные]); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы viridans.

Грамотрицательные аэробы:

Escherichia coli, Haemophilus influenzae (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.

Анаэробные бактерии:

Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.

Меропенем эффективен in vitro в отношении нижеуказанных микроорганизмов, однако клинически его эффективность при заболеваниях, вызываемых этими возбудителями, не доказана:

Грамположительные аэробы:

Staphylococcus epidermidis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие [метициллин-чувствительные]).

Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (ампициллин-устойчивые, пенициллиназонепродуцирующие штаммы), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Morganella morganii, Pasteurclla multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.

Анаэробные бактерии:

Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytica, Propionibacterium acnes.

Введение препарата в соответствии с утвержденной схемой формирует специфический иммунитет против коклюша, дифтерии, столбняка и полиомиелита.

Иммунный ответ после первичного курса вакцинации:

Исследования иммуногенности, проведенные у детей 1-го года жизни, получивших 3-кратную иммунизацию вакциной Тетраксим, начиная с 2-го месяца жизни продемонстрировали, что у всех привитых (100%) выработался защитный титр антител (>0.01 МЕ/мл) к дифтерийному и столбнячному антигенам.

В отношении коклюшных антигенов приблизительно у 90% детей наблюдалось 4-кратное нарастание титров антител к коклюшному анатоксину и филаментозному гемагглютипину через 1-2 месяца после завершения первичного курса вакцинации. В связи с отсутствием эмпирически установленного серологического критерия защиты, 4-кратное нарастание титров антител считается критерием сероконверсии.

Как минимум у 99.5% детей после иммунизации титры антител к полиовирусам типа 1, 2 и 3 превышали уровень 5 (величина, обратная разведению в реакции нейтрализации сывороток), считающийся защитным против полиомиелита.

Иммунный ответ после ревакцинации:

Исследования иммуногенности, проведенные у детей 2-го года жизни, получивших первичный курс вакцинации в виде 3 доз вакцины Тетраксим, продемонстрировали высокий уровень иммунного ответа ко всем компонентам после введения 4-й дозы (ревакцинация).

Исследования, проведенные у детей в возрасте 12-24 месяцев, получивших первичный курс иммунизации тремя дозами вакцин с цельноклеточным коклюшным компонентом, продемонстрировали, что последующая ревакцинация вакциной Тетраксим безопасна и иммуногенна в отношении всех компонентов вакцины.

При внутривенном введении 250 мг в течение 30 мин C_max -11 мкг/мл, для дозы 500 мг - 23 мкг/мл, 1 г - 49 мкг/мл (абсолютной фармакокинетиче-ской пропорциональной зависимости от введенной дозы для C_max и AUC нет). При увеличении дозы с 0,25 до 2 г клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При внутривенном болюсном введении в течение 5 мин 500 мг C_max - 52 мкг/мл, 1 г - 112 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 2 %.

Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0,5-1,5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко.

Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита. T_1/2 - 1 ч, у детей до 2 лет - 1.5-2.3 ч. В диапазоне доз 10-40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фарма-кокинетических параметров. Не кумулирует.

Выводится почками - 70% в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг. У больных с почечной недостаточностью клиренс коррелирует с клиренсом креатинина (КК). У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением КК, связанным с возрастом. T_1/2- 1,5ч. Выводится при гемодиализе.

Исследования фармакокинетики не проводились.

Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствителыюсть к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему.

Применение меропенема при инфекциях, вызванных метициллинрезистентным стафилококком, не рекомендуется.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под контролем активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов. У лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно колитами, необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может служить развитие диареи на фоне лечения.

При ионотерапии установленной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжелого течения, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

Опыт применения меропенема у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом отсутствует.

При беременности и лактации необходимо оценить потенциальную пользу для матери и возможный риск применения меропенема для плода и младенца.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Врач должен быть информирован обо всех случаях побочных реакций, в т.ч. не перечисленных в данной инструкции. Перед каждой прививкой, для предотвращения возможных аллергических и других реакций, врач должен уточнить состояние здоровья, историю иммунизации, анамнез пациента (в частности - аллергологический), случаи побочных эффектов на предыдущие введения вакцин. Врач должен располагать лекарственными средствами и инструментами, необходимыми для медицинских вмешательств при развитии реакции повышенной чувствительности.

Иммуносупрессивная терапия или состояние иммунодефицита могут быть причиной слабого иммунного ответа на введение вакцины. В этих случаях рекомендуется отложить вакцинацию до окончания такой терапии или ремиссии заболевания. Тем не менее, лицам с хроническим иммунодефицитом (например, ВИЧ-инфекция) вакцинация рекомендована, даже если иммунный ответ может быть ослабленным.

При тромбоцитопении и других нарушениях свертываемости крови введение вакцины должно проводиться с осторожностью из-за риска развития кровотечения при в/м инъекции.

При развитии в анамнезе синдрома Гийена-Барре или неврита плечевого нерва в ответ на какую-либо вакцину, содержащую столбнячный анатоксин, решение о вакцинации Тетраксимом должно быть тщательно обосновано. Как правило, в таких случаях оправданным является завершение первичной иммунизации (если введено менее 3 доз). Потенциальный риск развития апноэ и необходимость мониторинга дыхания в течение 48-72 ч следует учитывать при проведении первичного курса иммунизации у глубоко недоношенных детей, родившихся на сроке 28 недель или ранее, в особенности, у имеющих в анамнезе признаки незрелости дыхательной системы. Поскольку польза иммунизации этой группы детей высока, вакцинацию не следует откладывать или считать противопоказанной.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не применимо, т.к. назначается детям.

Совместим с 0.9% раствором натрия хлорида, 5% или 10% раствором декстрозы, с 0.02% раствором натрия гидрокарбоната, 5% раствором декстрозы с 0.225 % раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы с 0.15% раствором калия хлорида, 2.5% раствором маннитола.

Проявляет антагонизм при взаимодействии с бета-лактамными антибиотиками. Снижает плазменную концентрацию вальпроевой кислоты, что может привести к снижению противосудорожного эффекта.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и увеличивают концентрацию меропенема в плазме.

За исключением иммуносупрессивной терапии нет достоверных данных о возможном взаимном влиянии при использовании с другими лекарственными препаратами.

Вакцина может вводиться в одном шприце с конъюгированной вакциной против инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b (Акт-ХИБ) (при этом вакцина Акт-ХИБ разводится непосредственно вакциной Тетраксим), либо одновременно с этой вакциной (в разные участки тела).

Редко, при одновременном введении с вакцинами, содержащими ХИБ-компонент, отмечались случаи отека одной или обеих нижних конечностей (в случае, когда две вакцины водятся одним шприцом, с преобладанием отека конечности, в которую была введена вакцина). В основном отек наблюдался в течение первых нескольких часов после первичной вакцинации. Данные реакции иногда сопровождались повышением температуры тела, болезненностью, длительным плачем, цианозом или изменением цвета кожи, реже покраснением, петехиями или преходящей пурпурой, повышением температуры тела, сыпью. Эти реакции проходили самостоятельно в течение 24 ч без каких-либо остаточных явлений, они не были связаны с какими-либо неблагоприятными явлениями со стороны сердца и дыхательной системы.

Тетраксим может вводиться одновременно с вакцинами против кори-паротита-краснухи, ветряной оспы, гепатита В в разные участки тела.

Врач должен быть информирован о недавно проводившемся либо совпадающем по времени с вакцинацией введении ребенку любого другого лекарственного препарата (в т.ч. безрецептурного).

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: симптоматическая терапия. В норме происходит быстрая элиминация препарата почками. У пациентов с нарушением функции почек эффективен гемодиализ.

Случаи передозировки неизвестны.