Меропенабол и Низорал

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными возбудителями:

• бактериальный менингит;
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (в т.ч. пневмония, включая госпитальную), инфекции, вызванные синегнойной палочкой (особенно у больных с муковисцидозом);
• абдоминальные инфекции (перитониты, пельвиоперитонит, осложненный аппендицит);
• пиелонефрит, пиелит;
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• дизентерия;
• сепсис;
• бактериальный эндокардит;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза (включая эндометрит);
• подозрение на бактериальную инфекцию у взрослых с фебрильными эпизодами на фоне нейтропении (эмпирическое лечение).

Дерматофитовые инфекции кожи, вызванные Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis и Epidermophyton floccosum:

• дерматомикоз гладкой кожи;
• паховая эпидермофития;
• эпидермофития кистей и стоп;
• кандидоз кожи;
• отрубевидный лишай;
• себорейный дерматит, вызванный Pityrosporum ovale.

Меропенабол вводят в виде в/в болюсной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде в/в инфузии в течение 15-30 мин.

Дозировка и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа, тяжести инфекции и состояния пациента.

Рекомендуются следующие суточные дозы.

Взрослые

При лечении пневмоний, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций (эндометрит и воспалительные заболевания органов малого таза), инфекций кожи и мягких тканей в/в назначают по 500 мг каждые 8 ч.

При лечении госпитальных пневмоний, перитонита, бактериальной инфекции у больных с нейтропенией (фебрильной нейтропении), а также сепсиса - в/в по 1 г каждые 8 ч.

При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 ч.

При хронической почечной недостаточности дозу корректируют в зависимости от КК: при КК 26-50 мл/мин назначают по 0.5-1 г 2 раза/сут; при КК 10-25 мл/мин - по 250-500 мг 2 раза/сут; при КК менее 10 мл/мин - по 500 мг 1 раз/сут.

Меропенем выводится при гемодиализе. Если требуется продолжительное лечение, рекомендуется, чтобы единица дозы (определяется в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, для восстановления эффективной концентрации антибиотика в плазме.

Дети

Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозировки для взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Максимальная доза не должна превышать 2 г каждые 8 ч.

Меропенабол не рекомендуется для применения у детей младше 3 мес.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушением функции печени и почек.

Правила приготовления растворов

Для в/в болюсных инъекций Меропенабол следует разводить стерильной водой для инъекций (10 мл на 500 мг меропенема). Это обеспечивает концентрацию раствора 50 мг/мл.

Для в/в инфузий Меропенабол следует разводить стерильной водой для инъекций или совместимой жидкостью для инфузии и затем разбавлять также совместимой жидкостью для инфузий (50-200 мл).

Меропенабол совместим со следующими инфузионными жидкостями:

• 0.9% раствор натрия хлорида для в/в инфузий;
• 5% или 10% раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий с 0.02% раствором натрия бикарбоната;
• 0.9% раствор натрия хлорид и 5% раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.225% раствором натрия хлорида для в/в инфузий;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.15% раствором калия хлорида для в/в инфузий;
• 2.5% и 10% раствор маннитола для в/в инфузий.

Меропенабол не должен смешиваться с растворами, содержащими другие препараты.

Кандидоз кожи, дерматомикоз гладкой кожи, паховая эпидермофития, эпидермофития кистей и стоп, отрубевидный лишай: рекомендуется наносить Низорал крем 1 раз в день на пораженную кожу и непосредственно прилегающую к ней область.

Себорейный дерматит: Низорал крем наносится напораженную область 1 или 2 раза в день в зависимости от тяжести поражения.

Следует продолжать лечение в течение достаточного промежутка времени, по крайней мере, в течение нескольких дней после исчезновения всех симптомов заболевания. Диагноз следует пересмотреть, если не отмечается клинического улучшения после 4-х недель лечения. Следует соблюдать общие меры гигиены для контроля за источниками инфекции и реинфекции.

Обычная продолжительность лечения следующая: отрубевидный лишай - 2-3 недели, дрожжевые инфекции - 2-3 недели, паховая эпидермофития - 2-4 недели, дерматомикоз гладкой кожи - 3-4 недели, эпидермофития стоп - 4-6 недель.

Обычная продолжительность лечения в случае себорейного дерматита - 2-4 недели. Для поддерживающей терапии при себорейном дерматите крем наносится 1 или 2 раза в неделю.

• детский возраст до 3 мес;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с аллергическими реакциями на пенициллины и цефалоспорины в анамнезе; при указаниях в анамнезе на заболевания толстой кишки, в т.ч. НЯК; пациентам с почечной и печеночной недостаточностью.

• известная гиперчувствительность к кетоконазолу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, холестатический гепатит, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, ЛДГ; редко – кандидоз полости рта, псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахи- или брадикардия, снижение или повышение АД, обморочные состояния.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, бессонница, повышенная возбудимость, тревожность, депрессия, нарушение сознания, галлюцинации, эпилептиформные припадки, судороги.

Со стороны лабораторных показателей: эозинофилия, нейтропения, лейкопения, анемия; редко - агранулоцитоз, обратимая тромбоцитопения, снижение частичного тромбопластинового времени.

Аллергические реакции: зуд кожи, кожная сыпь, крапивница, многоформная экссудативная эритема, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Местные реакции: воспаление, тромбофлебит, болезненность в месте введения.

Прочие: положительная прямая или непрямая пробы Кумбса, диспноэ, вагинальный кандидоз.

Нежелательных реакций, наблюдавшихся у ≥1% пациентов после нанесения Низорал шампунь 2% на волосистую часть головы или кожу, не выявлено.

Приведенные ниже данные суммируют информацию по побочным эффектам, зарегистрированным в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полученные в ходе его применения в клинической практике.

Побочные эффекты сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. Критерии оценки частоты возникновения побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения). Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о побочных эффектах поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным, в связи с чем для данных побочных эффектов указано "частота неизвестна".

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - фолликулит.

Со стороны иммунной системы: редко – повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: редко - нарушение вкусовой чувствительности.

Со стороны органа зрения: нечасто - повышенное слезотечение; редко - раздражение глаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - алопеция, сухость кожи, нарушение текстуры волос, сыпь, ощущение жжения; редко - угревая сыпь, контактный дерматит, повреждение кожи, шелушение кожи; частота неизвестна - изменение цвета волос, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – эритема в месте нанесения, раздражение в месте нанесения, кожный зуд в месте нанесения, кожные реакции в месте нанесения; редко – гиперчувствительность в месте нанесения, пустулы в месте нанесения; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует немедленно сообщить об этом врачу.

Антибиотик группы карбапенемов для парентерального применения. Взаимодействует с рецепторами - специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, подавляет транспептидазу, тормозит синтез пептидогликанов клеточной стенки (вследствие структурного сходства), что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий. Устойчив к почечной дегидропептидазе-1, действует бактерицидно, легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства β-лактамаз, обладает высоким аффинитетом к пенициллинсвязывающим белкам.

Среди известных бета-лактамных антибиотиков обладает наиболее высокой активностью в отношении большинства аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Активен в отношении грамположительных аэробов: Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus spp. (коагулаза-негативные штаммы), в т.ч. Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Streptococcus pneumoniae (в т.ч. пенициллин-устойчивые штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, Streptococcus spp. (группы G и F), Rhodococcus equi; грамотрицательных аэробов: Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae(включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, и ампициллин-устойчивые штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, устойчивые к пенициллинам и спектиномицину), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Pseudomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Stenotrophomonas spp., Salmonella spp. (в т.ч. Salmonella typhi), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica; анаэробных бактерий: Actinomyces israelii, Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron), Prevotella spp. (в т.ч. Prevotella melaninogenica, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Prevotella levii), Porphyromonas spp. (в т.ч. Porphyromonas asaccharolyticus), Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium tetani, Eubacter lentum, Eubacter aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus magnus, Peptococcus prevotii, Propionibacterium acne, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum.

Кетоконазол - синтетическое производное имидазол-диоксолана, обладающее фунгицидным или микостатическим действием против дерматофитов, таких как Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum и Microsporum spp., и против дрожжей, особенно против Malassezia spp.

Низорал крем 2% очень быстро воздействует на зуд при дерматофитных и дрожжевых инфекциях, при этом симптоматическое улучшение наблюдается еще до появления первых признаков выздоровления.

Распределение

При в/в введении препарата в дозе 250 мг С_max достигается в течение 30 мин и составляет 11 мкг/мл, в дозе 500 мг С_max составляет 23 мкг/мл, в дозе 1 г - 49 мкг/мл (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для С_max и AUC нет). При увеличении дозы с 250 мг до 2 г клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин.

При в/в болюсном введении препарата в дозе 500 мг С_max достигается в течение 5 мин и составляет 52 мкг/мл, в дозе 1 г - 112 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы – 2%. Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0.5-1.5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко. Не кумулирует.

Метаболизм

Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита.

Выведение

Т_1/2 - 1 ч, у детей до 2 лет - 1.5-2.3 ч. В диапазоне доз 10-40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров. Выводится почками – 70% в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения препарата в дозе 500 мг. Выводится при гемодиализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина.

У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует с возрастным снижением клиренса креатинина. Т_1/2 - 1.5 ч.

Концентрации кетоконазола не определялись в плазме крови взрослых пациентов после местного нанесения на пациентов после местного нанесения на кожу 2% крема Низорал.

В исследовании с участием 19 детей с себорейным дерматитом, в котором около 40 г 2% крема Низорал наносили ежедневно на поверхность кожи площадью более 40% от поверхности тела, концентрации кетоконазола в плазме определялись у 5 детей и составили от 32 до 133 нг/мл. При многократном применении у детей крема 8 больших количествах (более 3 г) существует вероятность возникновения лекарственных взаимодействий ингибирования метаболизма препаратов, метаболизируемых ферментами системы CYP3A4, в частности цизаприда, также возможно усиление аллергических реакций.

Безопасность применения препарата при беременности не определена.

На время лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Хотя при применении шампуня Низорал кетоконазол не проникает через кожу, адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных и кормящих женщин не проводилось. Плазменные концентрации кетоконазола не были обнаружены после местного применения препарата Низорал шампунь на кожу небеременных женщин. Неизвестны риски, связанные с применением шампуня Низорал 2% во время беременности и в период грудного вскармливания.

Поскольку всасывание кетоконазола в системный кровоток пренебрежимо мало, каких-либо эффектов на беременных женщин и детей, находящихся на грудном вскармливании, не ожидается.

При беременности и в период грудного вскармливания применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Противопоказан пациентам в возрасте до 3 мес.

Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозировки для взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Максимальная доза не должна превышать 2 г каждые 8 ч.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушением функции печени и почек.

Пациенты, имеющие в анамнезе указания на повышенную чувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов.

У лиц с заболеваниями ЖКТ, особенно с колитами, необходимо учитывать возможность развития антибиотик-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может является развитие диареи на фоне лечения.

При монотерапии известной или подозреваемой инфекции нижних отделов дыхательных путей тяжелого течения, вызванной Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

При использовании шампуня следует избегать попадания его в глаза. При попадании шампуня в глаза необходимо промыть их водой.

Для предотвращения синдрома отмены при длительном местном лечении кортикостероидами рекомендуется продолжать местное применение кортикостероидов в сочетании с Низорал шампунем 2% с последующей постепенной отменой кортикостероидов в течение 2-3 недель.

Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности, не следует выбрасывать его в сточные воды или на улицу. Необходимо поместить лекарственное средство в пакет и положить в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Низорал шампунь 2% не оказывает воздействия на способность управлять автомобилем и работать с техникой.

Ганцикловир повышает риск развития генерализованных судорог.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и увеличивают концентрацию меропенема в плазме.

Не совместим с гепарином.

Данные по взаимодействию с другими лекарственными средствами отсутствуют.

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Лечение в случае передозировки должно быть симптоматическим. Быстрое выведение препарата достигается при гемодиализе.

При использовании Низорал шампуня 2% развития передозировки не предполагается, т.к. препарат предназначен только для наружного применения.

При случайном приеме внутрь следует назначить симптоматическую и поддерживающую терапию. Для предотвращения аспирации запрещается вызывать рвоту или использовать промывание желудка.