Меропенем и Эводин

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами, в том числе при полимикробных инфекциях (в качестве монотерапии или комбинации с другими антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми лекарственными средствами):

• инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмонии, включая госпитальные);
• внутрибрюшные инфекции (в т.ч. осложненный аппендицит, перитонит, пельвиоперитонит);
• инфекции мочевыводящей системы (в т.ч. пиелонефрит, пиелит);
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит);
• бактериальный менингит;
• септицемия.

Эмпирическое лечение (в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами) при подозрении на инфекцию у взрослых пациентов с фебрильными эпизодами с нейтропенией.

В/в.

В/в болюсно: в разведении стерильной водой для инъекций 15 мл на 1000 мг в течение не менее 5 мин.

В/в инфузионно: в течение 15-30 мин, в разведении до 50-200 мл совместимой инфузионной жидкостью.

Меропенем совместим со следующими жидкостями:

• 0.9% раствор натрия хлорида; 5-10% раствор декстрозы (глюкозы);
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.02% раствором натрия гидрокарбоната;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.225% раствором натрия хлорида;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.15% раствором калия хлорида;
• 2.5 и 10% раствор маннитола.

Меропенем не должен смешиваться или добавляться к другим лекарственным препаратам.

Доза и длительность терапии устанавливаются в зависимости от тяжести инфекции и состояния пациента. Рекомендуются следующие дозы:

Взрослые:

При пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях органов малого таза, инфекциях кожи и мягких тканей – в/в, по 500 мг каждые 8 ч;

При госпитальной пневмонии, перитоните, септицемии, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией - в/в, по 1000 мг 3 раза в сут;

При менингите - по 2000 мг каждые 8 ч.

При нарушении функции почек дозу корректируют в зависимости от клиренса креатинина:

Меропенем выводится при гемодиализе. Для восстановления эффективной плазменной концентрации по завершении процедуры гемодиализа необходимо вводить рекомендованную для соответствующей патологии разовую дозу меропенема.

Дети:

• в возрасте от 3 мес до 12 лет (или с массой тела менее 50 кг) разовая доза для внутривенного введения -10-20 мг/кг 3 раза в сут;
• детям с массой тела более 50 кг применяют дозы для взрослых;
• при менингите 40 мг/кг каждые 8 ч.

Опыт применения у детей с нарушениями функции почек отсутствует.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Детский возраст до 3 месяцев (отсутствуют данные об эффективности и переносимости).

С осторожностью. Одновременное назначение с нефротоксичнымн препаратами; пациентам с колитами.

Сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, хроническая сердечная недостаточность II-IV ФК по классификации NYHA; беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью I ФК по классификации NYHA, у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с наличием острого панкреатита в анамнезе, у пожилых пациентов.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, желтуха; кандидоз слизистой оболочки полости рта; псевдомембранозный колит.

Со стороны мочевыделителъной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.

Аллергические реакции: зуд кожи, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудативная эритема; злокачественная экссудатнвная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии; очень редко - ажитация, нарушение сознания, эпилептиформные припадки, судороги.

Со стороны лабораторных показателей: тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, снижение гемоглобина (НЬ), гематокрита, лейкопения, укорочение протромбинового и частичного тромбопластинового времени, лейкоцитоз, гипокалиемия; гтпербилрубинемия, повышение активности АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогиназы (ЛДГ).

Местные реакции: воспаление, флебит, тромбофлебит, болезненность, отек в месте введения; повреждение тканей с сопутствующим подъемом креатинфосфокиназы (КФК) - при в/м введении.

Прочие: положительная прямая или непрямая пробы Кумбса, анемия, гиперволемия, вагинальный кандидоз.

Причинно-следственная связь с приемом меропенема не установлена: обморок, галлюцинации, депрессия, тревожность, повышенная возбудимость, бессонница, холестатический гепатит, сердечная недостаточность (СН), одышка, тахикардия, брадикардия, снижение или повышение артериального давления (АД); остановка сердца, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).

Со стороны пищеварительной системы: гастрит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: контактный дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: зубная боль.

Антибиотик для парентерального применения из группы карабапенемов. Оказывает бактерицидное действие (подавляет синтез клеточной стенки бактерий), легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства бета-лактамаз.

В отличие от имипенема практически не разрушается в почечных канальцах дегидропептидазой-1 (не нуждается в сочетании с циластатином - специфическим ингибитором дегидропептидазы-1) и, соответственно, не образуются нефротоксические продукты распада, обладает высоким аффинитетом к белкам, связывающим пенициллин.

Бактерицидные и бактериостатические концентрации практически не различаются.

Взаимодействует с рецепторами - специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки, подавляет транспептидазу, способствуетвысвобождению аутолитических ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий.

Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы); Staphylococcus aureus(пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие [метициллин-чувствительные]): Streptococcus agalactiae; Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes; Streptococcus spp. группы viridans.

Грамотрицагельные аэробы: Escherichia coli; Haemophilus influenza (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие); Klebsiella pneumoniae; Neisseria meningitidis; Pseudomonas aeruginosa; Proteus mirabilis.

Анаэробные бактерии: Bacteroides fragilis; Bacteroides thetaiotaomicron; Peptostreptococcus spp.

Меропенем эффективен in vitro в отношении нижеуказанных микроорганизмов, однако, клинически его эффективность при заболеваниях, вызываемых этими возбудителями, не доказана:

Грамположительные аэробы: Staphylococcusepidermidis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие |метициллин-чувствительные]).

Грамотрицагельные аэробы: Acinetobacter spp.; Aeromonas hydrophila; Campylobacter jejuni; Citrobac-ter diversus; Citrobacter freundii; Enterobacter cloacae; Haemophilus influenzae (ампициллин-устойчивые, пенициллиназонепродуцирующи ештаммы); Hafnia alvei; Klebsiella oxytoca; Moraxella catarrhalis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие); Morganella morganii; Pasteurella multocida; Proteus vulgaris; Salmonella spp.; Serratia marcescens; Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Анаэробные бактерии: Bacteroides distasonis; Bacteroides ovatus; Bacteroides uniformis; Bacteroides ureolytiсus; Bacteroides vulgatus; Clostridium difficile; Clostridium perfringens; Eubacterium lentum; Fusobacterium spp.; Prevotella bivia; Prevotella intermedia; Prevotella melaninogenica; Porphyromonas asaccharolytica; Propionibacterium acnes.

Гипогликемическое средство для приема внутрь, селективный ингибитор сериновой протеазы – фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), участвующего в инактивации инкретиновых гормонов (инкретинов): глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Оба инкретина участвуют в поддержании гомеостаза глюкозы. ГПП-1 и ГИП секретируются в кишечнике, низкие в течение суток базальные концентрации инкретинов повышаются в ответ на прием пищи. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4 (ГПП-1 и ГИП быстро гидролизуются под действием ДПП-4 с образованием неактивных форм). При низкой концентрации глюкозы в крови инкретины не влияют на выброс инсулина и секрецию глюкагона. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, связанных с циклическим АМФ. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы в печени, что в свою очередь приводит к снижению гликемии. Эвоглиптин обратимо связывается с ферментом ДПП-4, предотвращая гидролиз инкретинов и вызывая устойчивое повышение концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией изменение секреции инсулина и глюкагона приводит к значительному снижению концентрации гликированного гемоглобина и глюкозы в плазме крови.

Эвоглиптин связан с меньшим риском гипогликемии в сравнении с другими пероральными гипогликемическими препаратами других групп. В отличие от производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов (глитазонов), для которых частой нежелательной реакцией на фоне терапии является увеличение массы тела, прием эвоглиптина не оказывает влияния на массу тела пациента.

При в/в введении 250 мг в течение 30 мин C_max действующего вещества в плазме крови достигает 11 мкг/мл, для дозы 500 мг - 23 мкг/мл, 1 г - 49 мкг/мл (абсолютной фармакокннетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для C_max и AUC. При увеличении дозы с 0.25 до 2 г клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении в течение 5 мин 500 мг C_max - 52 мкг/мл, 1 г - 112 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 2%.

Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость (СМЖ) больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0.5-1.5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко.

Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита. T_1/2 - 1 ч, у детей до 2 лет - 1.5-2.3 ч. В диапазоне доз 10-40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров. Не кумулирует.

Выводится почками - 70% в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг. У больных с почечной недостаточностью клиренс коррелирует с клиренсом креатинина. У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением клиренсом креатинина, связанным с возрастом. T_1/2 - 1.5 ч. Выводится при гемодиализе.

Биодоступность эвоглиптина при однократном приеме внутрь составляет более 50%. Совместный прием эвоглиптина и пищи не оказывает влияния на абсорбцию. У здоровых пациентов после однократного перорального приема эвоглиптина в дозах от 1.25 мг до 60 мг время достижения C_max составляет от 3 до 5.5 часов. При однократном приеме эвоглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами его C_max в плазме крови была равна 5.6±1.3 мкг/л. При увеличении дозы наблюдается повышение C_max в плазме крови и AUC. При многократном пероральном приеме эвоглиптина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг один раз в сутки равновесное состояние достигается к третьим суткам. При достижении равновесного состояния C_max эвоглиптина наблюдалась через 4.0-5 часов после приема лекарственного средства.

Примерно одинаково распределяется между цельной кровью и плазмой, около 46% эвоглиптина связывается с плазменными белками. В доклинических исследованиях установлено, что эвоглиптин быстро распределяется по всем тканям организма (за исключением тканей сердца и мезентерия), проникает в систему кровообращения плода и молоко лактирующих крыс.

Основная часть эвоглиптина циркулирует в крови в неизмененном виде (более 80%). В процессе биотрансформации у человека образуется 5 метаболитов, не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью, обнаруживаемых преимущественно в плазме и моче. Эвоглиптин метаболизируется, преимущественно, CYP3A4. В исследованиях in vitro эвоглиптин не ингибировал ферменты CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 и не индуцировал ферменты CYP1A2, 2В6 и 3А4. После однократного приема эвоглиптина в дозе от 1.25 до 60 мг, средний T_1/2 составляет от 32.5 до 39.8 часов. При многократном приеме – от 32.9 до 38.8 ч. У здоровых взрослых людей примерно 46.1% полученной дозы выводится почками и примерно 42.8% выводится через кишечник (включая и метаболиты).

При беременности и в период лактации (грудного вскармливания) применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода или ребенка.

В экспериментальных исследованиях показано, что меропенем выделяется с грудным молоком.

Противопоказан в детском возрасте до 3 месяцев (отсутствуют данные об эффективности и переносимости).

Опыт применения у детей с нарушениями функции почек отсутствует.

Опыта применения препарата у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

Применение противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гаперчувствительность к меропенему.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под контролем активности "печеночных" трансаминаз и концентрации билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов. У лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенно колитами, необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может служить развитие диареи на фоне лечения.

При монотерапии установленной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжелого течения, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя. Опыта применения меропенема у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью I ФК по классификации NYHA следует соблюдать осторожность ввиду ограниченности практического опыта приема эвоглиптина такими пациентами. Применение эвоглиптина противопоказано у пациентов с ХСН II-IV ФК по классификации NYHA ввиду отсутствия клинического опыта применения препарата у таких пациентов.

Подтверждено, что у здоровых взрослых людей примерно 46.1% полученной дозы выводилось почками и примерно 42.8% выводилось через кишечник (включая и метаболиты). Поскольку есть опасность сохранения повышения содержания неизмененного эвоглиптина в крови пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, при применении эвоглиптина следует соблюдать осторожность и контролировать функцию почек. Поскольку не имеется клинического опыта применения эвоглиптина у пациентов с терминальным нарушением функции почек, требующим диализа, применение эвоглиптина у таких пациентов не рекомендуется.

Исследование у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Данных по корректированию дозы эвоглиптина нет. Поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Сообщений об остром панкреатите у пациентов, принимавших эвоглиптин, не имеется. Но острый панкреатит наблюдался у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4. Поэтому пациентов необходимо информировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как продолжительная и сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит после приема эвоглиптина необходимо прекратить и не возобновлять его применение. При лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема эвоглиптина возможно головокружение, оказывающее влияние на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами).

Совместим со следующими растворами:

• 0.9% раствор натрия хлорида;
• 5-10% раствор декстрозы (глюкозы);
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.02% раствором натрия гидрокарбоната;
• 5 %раствор декстрозы (глюкозы) с 0.225% раствором натрия хлорида;
• 5 % раствор декстрозы (глюкозы) с 0.15% раствором калия хлорида;
• 2.5 и 10% раствор маннитола.

Меропенем не должен смешиваться или добавляться к другим лекарственным препаратам.

Снижает плазменную концентрацию вальпроевой кислоты, что может привести к снижению противосудорожного эффекта.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и повышают концентрацию в плазме.

В доклинических исследованиях показано, что эвоглиптин, главным образом, метаболизируется с участием изофермента CYP3A4.

Совместное применение эвоглиптина 5 мг и метформина 1000 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации не выявило клинически значимых изменений параметров фармакокинетики эвоглиптина и метформина. Определяемые в равновесном состоянии AUC не различались как после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только эвоглиптина (R) – соотношение AUC (T/R) = 1.02 (90% ДИ 0.99 – 1.06), так и после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только метформина (R) – соотношение AUC(T/R) = 0.94 (90% ДИ 0.89 – 0.98). Определяемые в равновесном состоянии значения максимальной концентрации препаратов также клинически не различались как после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только эвоглиптина (R) – соотношение C_max(T/R) = 1.06 (90% ДИ 1.01 – 1.12), так и после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только метформина (R) – соотношение AUC (T/R) = 0.84 (90% ДИ 0.79 – 0.89).

Степень ингибирования ДПП-4 была сопоставима при совместном применении эвоглиптина и метформина и применении только эвоглиптина в дозе 5 мг. При этом совместное применение эвоглиптина и метформина показало тенденцию к увеличению концентрации активного ГПП-1 по сравнению с применением только эвоглиптина или только метформина.

Многократный прием потенциального ингибитора CYP3A4 кларитромицина в суточной дозе 1000 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг показал увеличение C_max эвоглиптина в 2.17 раз и увеличение AUC эвоглиптина в 2.02 раза. Необходимо соблюдать осторожность, т.к. фармакокинетические показатели эвоглиптина могут возрастать при его совместном применении с ингибиторами CYP3A4.

Многократный прием потенциального индуктора CYP3A4 рифампицина в суточной дозе 600 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг не показал значимых изменений значений C_max эвоглиптина, однако показал снижение AUC на 63% по сравнению с монотерапией эвоглиптином.

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у больных с нарушением функции почек.

Лечение: симптоматическое. У больных с нарушением функции почек меропенем и его метаболиты выводятся при гемодиализе.