Меропенем и Метросептол

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами, в том числе при полимикробных инфекциях (в качестве монотерапии или комбинации с другими антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми лекарственными средствами):

• инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмонии, включая госпитальные);
• внутрибрюшные инфекции (в т.ч. осложненный аппендицит, перитонит, пельвиоперитонит);
• инфекции мочевыводящей системы (в т.ч. пиелонефрит, пиелит);
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит);
• бактериальный менингит;
• септицемия.

Эмпирическое лечение (в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами) при подозрении на инфекцию у взрослых пациентов с фебрильными эпизодами с нейтропенией.

• розовые угри (в т.ч. постстероидные);
• вульгарные угри;
• инфекционные заболевания кожи;
• периоральный дерматит;
• пролежни;
• трофические язвы;
• ожоги;
• себорейная экзема, жирная себорея, себорейный дерматит;
• трофические язвы нижних конечностей (на фоне варикозного расширения вен, сахарного диабета);
• вялозаживающие раны;
• геморрой, трещины заднего прохода.

В/в.

В/в болюсно: в разведении стерильной водой для инъекций 15 мл на 1000 мг в течение не менее 5 мин.

В/в инфузионно: в течение 15-30 мин, в разведении до 50-200 мл совместимой инфузионной жидкостью.

Меропенем совместим со следующими жидкостями:

• 0.9% раствор натрия хлорида; 5-10% раствор декстрозы (глюкозы);
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.02% раствором натрия гидрокарбоната;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.225% раствором натрия хлорида;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.15% раствором калия хлорида;
• 2.5 и 10% раствор маннитола.

Меропенем не должен смешиваться или добавляться к другим лекарственным препаратам.

Доза и длительность терапии устанавливаются в зависимости от тяжести инфекции и состояния пациента. Рекомендуются следующие дозы:

Взрослые:

При пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях органов малого таза, инфекциях кожи и мягких тканей – в/в, по 500 мг каждые 8 ч;

При госпитальной пневмонии, перитоните, септицемии, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией - в/в, по 1000 мг 3 раза в сут;

При менингите - по 2000 мг каждые 8 ч.

При нарушении функции почек дозу корректируют в зависимости от клиренса креатинина:

Меропенем выводится при гемодиализе. Для восстановления эффективной плазменной концентрации по завершении процедуры гемодиализа необходимо вводить рекомендованную для соответствующей патологии разовую дозу меропенема.

Дети:

• в возрасте от 3 мес до 12 лет (или с массой тела менее 50 кг) разовая доза для внутривенного введения -10-20 мг/кг 3 раза в сут;
• детям с массой тела более 50 кг применяют дозы для взрослых;
• при менингите 40 мг/кг каждые 8 ч.

Опыт применения у детей с нарушениями функции почек отсутствует.

Наносят на предварительно очищенную пораженную кожу тонким слоем 2 раза/сут, утром и вечером, в течение 3-9 нед. При необходимости накладывают окклюзионную повязку. Выраженный терапевтический эффект обычно отмечается уже после 3 нед. лечения. Крем и гель следует применять попеременно через 12 ч. При необходимости можно провести повторный курс лечения.

При вульгарных угрях препарат можно назначать на фоне приема антибиотиков. При лечении ран режим дозирования устанавливают индивидуально.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Детский возраст до 3 месяцев (отсутствуют данные об эффективности и переносимости).

С осторожностью. Одновременное назначение с нефротоксичнымн препаратами; пациентам с колитами.

• повышенная чувствительность к препарату.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, желтуха; кандидоз слизистой оболочки полости рта; псевдомембранозный колит.

Со стороны мочевыделителъной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.

Аллергические реакции: зуд кожи, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудативная эритема; злокачественная экссудатнвная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии; очень редко - ажитация, нарушение сознания, эпилептиформные припадки, судороги.

Со стороны лабораторных показателей: тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, снижение гемоглобина (НЬ), гематокрита, лейкопения, укорочение протромбинового и частичного тромбопластинового времени, лейкоцитоз, гипокалиемия; гтпербилрубинемия, повышение активности АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогиназы (ЛДГ).

Местные реакции: воспаление, флебит, тромбофлебит, болезненность, отек в месте введения; повреждение тканей с сопутствующим подъемом креатинфосфокиназы (КФК) - при в/м введении.

Прочие: положительная прямая или непрямая пробы Кумбса, анемия, гиперволемия, вагинальный кандидоз.

Причинно-следственная связь с приемом меропенема не установлена: обморок, галлюцинации, депрессия, тревожность, повышенная возбудимость, бессонница, холестатический гепатит, сердечная недостаточность (СН), одышка, тахикардия, брадикардия, снижение или повышение артериального давления (АД); остановка сердца, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь.

Местные реакции: гиперемия, шелушение и жжение кожи, слезотечение при нанесении в области глаз.

Антибиотик для парентерального применения из группы карабапенемов. Оказывает бактерицидное действие (подавляет синтез клеточной стенки бактерий), легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства бета-лактамаз.

В отличие от имипенема практически не разрушается в почечных канальцах дегидропептидазой-1 (не нуждается в сочетании с циластатином - специфическим ингибитором дегидропептидазы-1) и, соответственно, не образуются нефротоксические продукты распада, обладает высоким аффинитетом к белкам, связывающим пенициллин.

Бактерицидные и бактериостатические концентрации практически не различаются.

Взаимодействует с рецепторами - специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки, подавляет транспептидазу, способствуетвысвобождению аутолитических ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий.

Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы); Staphylococcus aureus(пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие [метициллин-чувствительные]): Streptococcus agalactiae; Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes; Streptococcus spp. группы viridans.

Грамотрицагельные аэробы: Escherichia coli; Haemophilus influenza (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие); Klebsiella pneumoniae; Neisseria meningitidis; Pseudomonas aeruginosa; Proteus mirabilis.

Анаэробные бактерии: Bacteroides fragilis; Bacteroides thetaiotaomicron; Peptostreptococcus spp.

Меропенем эффективен in vitro в отношении нижеуказанных микроорганизмов, однако, клинически его эффективность при заболеваниях, вызываемых этими возбудителями, не доказана:

Грамположительные аэробы: Staphylococcusepidermidis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие |метициллин-чувствительные]).

Грамотрицагельные аэробы: Acinetobacter spp.; Aeromonas hydrophila; Campylobacter jejuni; Citrobac-ter diversus; Citrobacter freundii; Enterobacter cloacae; Haemophilus influenzae (ампициллин-устойчивые, пенициллиназонепродуцирующи ештаммы); Hafnia alvei; Klebsiella oxytoca; Moraxella catarrhalis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие); Morganella morganii; Pasteurella multocida; Proteus vulgaris; Salmonella spp.; Serratia marcescens; Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Анаэробные бактерии: Bacteroides distasonis; Bacteroides ovatus; Bacteroides uniformis; Bacteroides ureolytiсus; Bacteroides vulgatus; Clostridium difficile; Clostridium perfringens; Eubacterium lentum; Fusobacterium spp.; Prevotella bivia; Prevotella intermedia; Prevotella melaninogenica; Porphyromonas asaccharolytica; Propionibacterium acnes.

Противопротозойный препарат с антибактериальной активностью, производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, Lamblia spp., а также облигатных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonella spp., Prevotella (Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella disiens) и некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacter spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp.).

К метронидазолу нечувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол проявляет синергизм действия с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов. При наружном применении обладает также антиоксидантным, противовоспалительным и дерматопротекторным действием. Оказывает противоугревое действие, механизм которого точно неизвестен (не связано с действием на клеща Demodex folliculorum, обнаруживаемого в волосяных фолликулах и секрете сальных желез, и с каким-либо влиянием на продукцию этого секрета).

Антиоксидантная активность обусловлена значительным снижением продукции нейтрофилов, которые являются потенциальными оксидантами, способными вызывать повреждение тканей в месте воспаления.

Метронидазол для наружного применения неэффективен в отношении телеангиэктазий, отмечаемых при розовых угрях.

При в/в введении 250 мг в течение 30 мин C_max действующего вещества в плазме крови достигает 11 мкг/мл, для дозы 500 мг - 23 мкг/мл, 1 г - 49 мкг/мл (абсолютной фармакокннетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для C_max и AUC. При увеличении дозы с 0.25 до 2 г клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении в течение 5 мин 500 мг C_max - 52 мкг/мл, 1 г - 112 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 2%.

Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость (СМЖ) больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0.5-1.5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко.

Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита. T_1/2 - 1 ч, у детей до 2 лет - 1.5-2.3 ч. В диапазоне доз 10-40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров. Не кумулирует.

Выводится почками - 70% в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг. У больных с почечной недостаточностью клиренс коррелирует с клиренсом креатинина. У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением клиренсом креатинина, связанным с возрастом. T_1/2 - 1.5 ч. Выводится при гемодиализе.

Всасывание и распределение

После наружного применения геля или крема абсорбция минимальная. В плазме крови обнаруживаются лишь следовые количества препарата. Всосавшийся метронидазол проникает через плацентарный барьер и ГЭБ.

C_max при нанесении на кожу лица - до 66 нг/мл (при нанесении 1 г геля, эквивалентного 7.5 мг метронидазола).

Связывание с белками плазмы - менее 20%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Активность основного метаболита (2-оксиметронидазол) составляет 30% активности исходного соединения.

Выведение

Препарат выводится из организма с мочой в неизмененном виде, а также в форме гидроксильных и конъюгированных метаболитов.

При беременности и в период лактации (грудного вскармливания) применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода или ребенка.

В экспериментальных исследованиях показано, что меропенем выделяется с грудным молоком.

С осторожностью применяют препарат в I триместре беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан в детском возрасте до 3 месяцев (отсутствуют данные об эффективности и переносимости).

Опыт применения у детей с нарушениями функции почек отсутствует.

Опыта применения препарата у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гаперчувствительность к меропенему.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под контролем активности "печеночных" трансаминаз и концентрации билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов. У лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенно колитами, необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может служить развитие диареи на фоне лечения.

При монотерапии установленной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжелого течения, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя. Опыта применения меропенема у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат предназначен только для наружного применения.

Следует избегать попадания Метросептола в глаза (может вызывать слезотечение). В случае попадания геля или крема в глаза их следует незамедлительно промыть большим количеством воды.

Важно наносить препарат на весь пораженный участок.

При нанесении на обширные поверхности и/или длительном применении нельзя исключить развития системных побочных эффектов, поэтому препарат следует с осторожностью назначать больным с нарушением функции кроветворения.

При появлении местных реакций препарат следует использовать реже или временно отменить.

После нанесения Метросептола можно использовать декоративную косметику.

Использование в педиатрии

Применение препарата у детей не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не ограничивает психофизическую активность, способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов.

Совместим со следующими растворами:

• 0.9% раствор натрия хлорида;
• 5-10% раствор декстрозы (глюкозы);
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.02% раствором натрия гидрокарбоната;
• 5 %раствор декстрозы (глюкозы) с 0.225% раствором натрия хлорида;
• 5 % раствор декстрозы (глюкозы) с 0.15% раствором калия хлорида;
• 2.5 и 10% раствор маннитола.

Меропенем не должен смешиваться или добавляться к другим лекарственным препаратам.

Снижает плазменную концентрацию вальпроевой кислоты, что может привести к снижению противосудорожного эффекта.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и повышают концентрацию в плазме.

При наружном применении препарата маловероятно взаимодействие, связанное с системной абсорбцией метронидазола. Однако при назначении препарата лицам, получающим антикоагулянты, следует помнить, что метронидазол может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина и других непрямых антигоагулянтов (увеличивает протромбиновое время).

Метросептол можно сочетать с сульфаниламидами и антибиотиками.

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у больных с нарушением функции почек.

Лечение: симптоматическое. У больных с нарушением функции почек меропенем и его метаболиты выводятся при гемодиализе.