Меропенем и Ньюмега

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами, в том числе при полимикробных инфекциях (в качестве монотерапии или комбинации с другими антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми лекарственными средствами):

• инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмонии, включая госпитальные);
• внутрибрюшные инфекции (в т.ч. осложненный аппендицит, перитонит, пельвиоперитонит);
• инфекции мочевыводящей системы (в т.ч. пиелонефрит, пиелит);
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит);
• бактериальный менингит;
• септицемия.

Эмпирическое лечение (в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами) при подозрении на инфекцию у взрослых пациентов с фебрильными эпизодами с нейтропенией.

В/в.

В/в болюсно: в разведении стерильной водой для инъекций 15 мл на 1000 мг в течение не менее 5 мин.

В/в инфузионно: в течение 15-30 мин, в разведении до 50-200 мл совместимой инфузионной жидкостью.

Меропенем совместим со следующими жидкостями:

• 0.9% раствор натрия хлорида; 5-10% раствор декстрозы (глюкозы);
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.02% раствором натрия гидрокарбоната;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.225% раствором натрия хлорида;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.15% раствором калия хлорида;
• 2.5 и 10% раствор маннитола.

Меропенем не должен смешиваться или добавляться к другим лекарственным препаратам.

Доза и длительность терапии устанавливаются в зависимости от тяжести инфекции и состояния пациента. Рекомендуются следующие дозы:

Взрослые:

При пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях органов малого таза, инфекциях кожи и мягких тканей – в/в, по 500 мг каждые 8 ч;

При госпитальной пневмонии, перитоните, септицемии, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией - в/в, по 1000 мг 3 раза в сут;

При менингите - по 2000 мг каждые 8 ч.

При нарушении функции почек дозу корректируют в зависимости от клиренса креатинина:

Меропенем выводится при гемодиализе. Для восстановления эффективной плазменной концентрации по завершении процедуры гемодиализа необходимо вводить рекомендованную для соответствующей патологии разовую дозу меропенема.

Дети:

• в возрасте от 3 мес до 12 лет (или с массой тела менее 50 кг) разовая доза для внутривенного введения -10-20 мг/кг 3 раза в сут;
• детям с массой тела более 50 кг применяют дозы для взрослых;
• при менингите 40 мг/кг каждые 8 ч.

Опыт применения у детей с нарушениями функции почек отсутствует.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Детский возраст до 3 месяцев (отсутствуют данные об эффективности и переносимости).

С осторожностью. Одновременное назначение с нефротоксичнымн препаратами; пациентам с колитами.

Период лактации, повышенная чувствительность к активному веществу.

C осторожностью применяют при хронической сердечной недостаточности, плевральном или перикардиальном выпоте и других заболеваниях, приводящих к задержке жидкости, или которые могут обостриться на фоне задержки жидкости, при гипергидратации, предсердной аритмии, опухолях ЦНС, беременности, у детей в возрасте до 12 лет.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, желтуха; кандидоз слизистой оболочки полости рта; псевдомембранозный колит.

Со стороны мочевыделителъной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.

Аллергические реакции: зуд кожи, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудативная эритема; злокачественная экссудатнвная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии; очень редко - ажитация, нарушение сознания, эпилептиформные припадки, судороги.

Со стороны лабораторных показателей: тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, снижение гемоглобина (НЬ), гематокрита, лейкопения, укорочение протромбинового и частичного тромбопластинового времени, лейкоцитоз, гипокалиемия; гтпербилрубинемия, повышение активности АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогиназы (ЛДГ).

Местные реакции: воспаление, флебит, тромбофлебит, болезненность, отек в месте введения; повреждение тканей с сопутствующим подъемом креатинфосфокиназы (КФК) - при в/м введении.

Прочие: положительная прямая или непрямая пробы Кумбса, анемия, гиперволемия, вагинальный кандидоз.

Причинно-следственная связь с приемом меропенема не установлена: обморок, галлюцинации, депрессия, тревожность, повышенная возбудимость, бессонница, холестатический гепатит, сердечная недостаточность (СН), одышка, тахикардия, брадикардия, снижение или повышение артериального давления (АД); остановка сердца, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).

Со стороны организма в целом: периферические отеки, лихорадка на фоне нейтропении, головная боль, лихорадка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, фибрилляция/трепетание предсердий, сердцебиение, симптомы вазодилатации, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, мукозит, диарея, кандидоз слизистой оболочки полости рта.

Со стороны ЦНС: головокружение, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: одышка, ринит, учащение кашля, фарингит, плевральный выпот.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, отек диска зрительного нерва.

Дерматологические реакции: сыпь.

Аллергические реакции: лихорадка, сыпь, крапивница, затруднение дыхания, снижение АД, приливы крови, отек лица, языка, гортани, изменение психического статуса.

Со стороны лабораторных показателей: снижение гемоглобина, гипокальциемия (клинически незначимая), двукратное увеличение фибриногена плазмы и др. белков острой фазы, повышение нормальной мультимерной формы фактора Виллебранда.

Антибиотик для парентерального применения из группы карабапенемов. Оказывает бактерицидное действие (подавляет синтез клеточной стенки бактерий), легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства бета-лактамаз.

В отличие от имипенема практически не разрушается в почечных канальцах дегидропептидазой-1 (не нуждается в сочетании с циластатином - специфическим ингибитором дегидропептидазы-1) и, соответственно, не образуются нефротоксические продукты распада, обладает высоким аффинитетом к белкам, связывающим пенициллин.

Бактерицидные и бактериостатические концентрации практически не различаются.

Взаимодействует с рецепторами - специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки, подавляет транспептидазу, способствуетвысвобождению аутолитических ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий.

Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы); Staphylococcus aureus(пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие [метициллин-чувствительные]): Streptococcus agalactiae; Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes; Streptococcus spp. группы viridans.

Грамотрицагельные аэробы: Escherichia coli; Haemophilus influenza (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие); Klebsiella pneumoniae; Neisseria meningitidis; Pseudomonas aeruginosa; Proteus mirabilis.

Анаэробные бактерии: Bacteroides fragilis; Bacteroides thetaiotaomicron; Peptostreptococcus spp.

Меропенем эффективен in vitro в отношении нижеуказанных микроорганизмов, однако, клинически его эффективность при заболеваниях, вызываемых этими возбудителями, не доказана:

Грамположительные аэробы: Staphylococcusepidermidis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие |метициллин-чувствительные]).

Грамотрицагельные аэробы: Acinetobacter spp.; Aeromonas hydrophila; Campylobacter jejuni; Citrobac-ter diversus; Citrobacter freundii; Enterobacter cloacae; Haemophilus influenzae (ампициллин-устойчивые, пенициллиназонепродуцирующи ештаммы); Hafnia alvei; Klebsiella oxytoca; Moraxella catarrhalis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие); Morganella morganii; Pasteurella multocida; Proteus vulgaris; Salmonella spp.; Serratia marcescens; Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Анаэробные бактерии: Bacteroides distasonis; Bacteroides ovatus; Bacteroides uniformis; Bacteroides ureolytiсus; Bacteroides vulgatus; Clostridium difficile; Clostridium perfringens; Eubacterium lentum; Fusobacterium spp.; Prevotella bivia; Prevotella intermedia; Prevotella melaninogenica; Porphyromonas asaccharolytica; Propionibacterium acnes.

Тромбопоэтический ростовой фактор, стимулирующий пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников мегакариоцитов. Продуцируется штаммом E.coli; модифицирован путем использования методов рекомбинантных ДНК. Негликозилированный полипептид с мол.массой около 19 тыс.Da, состоит из 177 аминокислот и отличается от природного интерлейкина 2, состоящего из 178 аминокислот тем, что не содержит концевого остатка пролина.

Индуцирует созревание мегакариоцитов, что приводит к увеличению продукции тромбоцитов. Ежедневное п/к введение в течение 14 дней приводит к увеличению числа тромбоцитов, причем степень увеличения зависит от дозы. Возрастание числа тромбоцитов отмечается между 5 и 9 днем после начала терапии. После прекращения терапии, число тромбоцитов продолжает возрастать на протяжении еще 7 дней, а затем в течение 14 дней возвращался к исходному уровню.

Ускоряет регенерацию поражений ЖКТ, ингибирует липогенез, индуцирует синтез белков острой фазы, продукцию макрофагами цитокинов воспаления, стимулирует остеокластогенез и нейрогенез. Потенциальными мишенями ИЛ-2 являются как образующие, так и разрушающие кость клетки.

При в/в введении 250 мг в течение 30 мин C_max действующего вещества в плазме крови достигает 11 мкг/мл, для дозы 500 мг - 23 мкг/мл, 1 г - 49 мкг/мл (абсолютной фармакокннетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для C_max и AUC. При увеличении дозы с 0.25 до 2 г клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении в течение 5 мин 500 мг C_max - 52 мкг/мл, 1 г - 112 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 2%.

Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость (СМЖ) больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0.5-1.5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко.

Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита. T_1/2 - 1 ч, у детей до 2 лет - 1.5-2.3 ч. В диапазоне доз 10-40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров. Не кумулирует.

Выводится почками - 70% в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг. У больных с почечной недостаточностью клиренс коррелирует с клиренсом креатинина. У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением клиренсом креатинина, связанным с возрастом. T_1/2 - 1.5 ч. Выводится при гемодиализе.

При однократном п/к введении в дозе 50 мкг/кг C_max - 17.4±5.4 нг/мл, T_max - 3.2±2.4 ч. Абсолютная биодоступность - более 80%. T_1/2 - 6.9+1.7 ч. Кумуляции и снижения клиренса при многократном введении не отмечено. Величины C_max и T_max у детей сопоставимы с показателями у взрослых. AUC у детей (8 мес - 17 лет), получавших 50 мкг/кг или 100 мкг/кг - 137±56 нг/ч/мл и 237±20 нг/ч/мл соответственно; у взрослых при введении 50 мкг/кг - 189±41 нг/ч/мл.

Клиренс активного вещества снижается с увеличением возраста (у детей в возрасте от 8 мес до 11 лет приблизительно в 1.2-1.6 раза выше, чем у взрослых и подростков старше 12 лет). Быстро выводится из сыворотки и распределяется в органах с интенсивным кровоснабжением. Выводится в основном почками (в неизмененном виде выводится лишь небольшая часть).

При почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) C_max и AUC - 30.8±8.6 и 373±106 нг/ч/мл соответственно; почечный клиренс - 40% от такового при нормальной функции почек. T_1/2 не изменяется.

При беременности и в период лактации (грудного вскармливания) применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода или ребенка.

В экспериментальных исследованиях показано, что меропенем выделяется с грудным молоком.

Противопоказан в период лактации. C осторожностью применяют при беременности.

Противопоказан в детском возрасте до 3 месяцев (отсутствуют данные об эффективности и переносимости).

Опыт применения у детей с нарушениями функции почек отсутствует.

Опыта применения препарата у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

C осторожностью применяют у детей в возрасте до 12 лет (безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 12 лет не установлена).

Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гаперчувствительность к меропенему.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под контролем активности "печеночных" трансаминаз и концентрации билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов. У лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенно колитами, необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может служить развитие диареи на фоне лечения.

При монотерапии установленной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжелого течения, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя. Опыта применения меропенема у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение не показано после курса миелоаблативной химиотерапии.

Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 12 лет не установлена.

Безопасное применение установлено при соблюдении рекомендуемой схемы лечения в виде 6 курсов терапии. Безопасность и эффективность более длительного применения не оценивались. Безопасность и эффективность при его введении непосредственно перед началом или на фоне введения цитостатических лекарственных средств или в момент максимального снижения числа тромбоцитов, не установлена. Эффективность применения не оценивалась у больных, получавших химиотерапию на протяжении более чем 5 дней, или при использовании режимов, приводящих к длительной миелосупрессии (препараты нитрозомочевины, митомицин С).

Перед началом химиотерапии и регулярно на фоне применения необходимо проводить полный клинический анализ крови. Число тромбоцитов контролируют в период ожидаемого снижения тромбоцитов и до момента восстановления (число тромбоцитов более 50 тыс./мкл).

У пациентов, получающих одновременно лечение диуретиками, необходимо проводить тщательный контроль баланса жидкости и электролитов.

На фоне лечения отмечались случаи внезапной смерти при развитии тяжелой гипокалиемии на фоне постоянной терапии диуретиками и введения ифосфамида. Необходимо контролировать возникшие ранее скопления жидкости, включая жидкость в перикарде и асцит. При наличии медицинских показаний следует рассмотреть вопрос об установке дренажа.

На фоне лечения отмечалось умеренное снижение гемоглобина, гематокрита и числа эритроцитов (примерно 10-15%) без уменьшения общей массы эритроцитов. Эти изменения в основном обусловлены увеличением объема плазмы (анемия разведения), что в свою очередь обусловлено задержкой выведения Na+ и воды. Снижение гемоглобина обычно отмечается в течение 3-5 дней после начала терапии и исчезает приблизительно в течение 1 нед. после окончания терапии.

Предсердные аритмии (фибрилляция или трепетание предсердий) отмечались у 15% больных после введения в дозе 50 мкг/кг. Продолжительность аритмий обычно невелика; возврат к синусовому ритму, как правило, происходил спонтанно или на фоне применения антиаритмической терапии. Приблизительно у 1/2 пациентов при возобновлении терапии отмечался возврат предсердной аритмии. У пациентов, у которых на фоне терапии препаратом отмечалась предсердная аритмия (фибрилляция или трепетание предсердий), описаны осложнения, в частности, инсульт. Не обладает непосредственным аритмогенным действием. Появление предсердной аритмии может быть обусловлено увеличением объема плазмы, связанным с задержкой жидкости. Пожилой возраст, наличие фибрилляции/трепетания предсердий в анамнезе, алкоголизм, одновременный прием лекарственных средств с потенциальным проаритмогенным действием повышают риск развития наджелудочковых нарушений ритма. Связи риска развития желудочковых аритмий с применением опрельвекина не обнаружено.

У больных, получавших опрельвекин отмечался отек диска зрительного нерва (у детей отмечался чаще, чем у взрослых).

С осторожностью применять у пациентов с опухолями ЦНС, поскольку возможно, что отек диска зрительного нерва может нарастать или развиться на фоне лечения.

У 1% пациентов отмечалась выработка антител к опрельвекину (клиническая значимость неизвестна).

Совместим со следующими растворами:

• 0.9% раствор натрия хлорида;
• 5-10% раствор декстрозы (глюкозы);
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.02% раствором натрия гидрокарбоната;
• 5 %раствор декстрозы (глюкозы) с 0.225% раствором натрия хлорида;
• 5 % раствор декстрозы (глюкозы) с 0.15% раствором калия хлорида;
• 2.5 и 10% раствор маннитола.

Меропенем не должен смешиваться или добавляться к другим лекарственным препаратам.

Снижает плазменную концентрацию вальпроевой кислоты, что может привести к снижению противосудорожного эффекта.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и повышают концентрацию в плазме.

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у больных с нарушением функции почек.

Лечение: симптоматическое. У больных с нарушением функции почек меропенем и его метаболиты выводятся при гемодиализе.