Амфотерицин В и Эффералган

Прогрессирующие, жизнеугрожающие грибковые инфекции, вызванные чувствительными к амфотерицину В микроорганизмами:

• диссеминированный криптококкоз, криптококковый менингит;
• менингит, вызываемый другими грибами;
• инвазивный и диссеминированный аспергиллез;
• североамериканский бластомикоз;
• диссеминированные формы кандидоза;
• кокцидиоидоз;
• паракокцидиоидоз;
• гистоплазмоз;
• фикомикоз (зигомикоз);
• хромомикоз;
• плесневый микоз;
• диссеминированный споротрихоз;
• гиалогифомикоз;
• хроническая мицетома;
• инфекции брюшной полости (в т.ч. перитонит);
• эндокардит;
• эндофтальмит;
• грибковый сепсис;
• грибковые инфекции мочевыводящих путей;
• висцеральный лейшманиоз (в том числе у пациентов с иммунодефицитом), американский кожно-висцеральный лейшманиоз (не является препаратом выбора).

• у детей в качестве жаропонижающего средства при острых респираторных заболеваниях, гриппе, детских инфекциях, постпрививочных реакциях и других инфекционно-воспалительных заболеваниях, сопровождающихся повышением температуры тела;
• в качестве обезболивающего средства при болевом синдроме слабой или умеренной интенсивности, в т.ч. головной и зубной боли, боли в мышцах, невралгии, боли при травмах и ожогах.

Суппозитории по 80 мг применяются у детей с массой тела от 6 до 8 кг (в возрасте от 3 до 5 месяцев), суппозитории по 150 мг применяются у детей с массой тела от 10 до 14 кг (в возрасте от 6 месяцев до 3 лет), суппозитории по 300 мг применяются у детей с массой тела от 20 до 30 кг (в возрасте от 5 до 10 лет).

Внутривенно капельно в течение 2-4 ч, рекомендуемая концентрация - 0.1 мг/мл. Пробная доза - 1 мг (основание) разводят в 20 мл 5% раствора декстрозы и вводят внутривенно в течение не менее 20-30 мин под контролем артериального давления, пульса, температуры тела через каждые 30 мин в течение 2-4 ч.

При хорошей переносимости рекомендуемая суточная доза - 0.25-0.3 мг/кг в зависимости от степени тяжести заболевания.

При повышенной чувствительности к препарату, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, недостаточности функции почек лечение начинают с низких доз - 5-10 мг и, постепенно увеличивая на 5-10 мг/сут, доводят до рекомендуемой суточной дозы - 0.5-0.7 мг/кг.

Подбор терапевтических доз осуществляется индивидуально в зависимости от вида и тяжести инфекции. При использовании препарата через день доза не должна превышать 1.5 мг/кг (во избежание развития сердечно-легочной недостаточности). Максимальная суточная доза - 1.5 мг/кг.

Споротрихоз: курсовая доза 2.5 г, продолжительность терапии - 9 мес.

Аспергиллез: курсовая доза - 3.6 г, продолжительность лечения - 11 мес.

Риноцеребральный фикомикоз: курсовая доза - 3-4 г.

В случае прерывания терапии более чем на 7 дней возобновлять ее следует с самой низкой дозы (0,25 мг/кг), постепенно увеличивая до желаемого уровня.

Детям: внутривенно, вначале 0.25 мг/кг (основание) в сутки в 5% растворе декстрозы в течение 6 ч; с учетом переносимости дозу постепенно увеличивают (обычно на 0.125 - 0.25 мг/кг каждый день или через день) до максимальной дозы 1 мг/кг или 30 мг на 1 м². Детям вводится в минимальных эффективных дозах.

Для приготовления раствора для внутривенного введения используют раствор с исходной концентрацией 5 мг/мл. Для этого стерильным шприцем (игла не менее № 20) вносят 10 мл стерильной воды для инъекций без бактериостатических добавок непосредственно во флакон с препаратом. Содержимое флакона встряхивают до образования прозрачного коллоидного раствора. Для получения раствора с концентрацией 0.1 мг/мл его разводят 5% раствором декстрозы с рН не ниже 4.2 в соотношении 1:50. Перед разведением необходимо проверить кислотность имеющегося раствора декстрозы. рН раствора декстрозы, как правило, превышает 4.2, в противном случае перед разведением в него следует добавить 1 -2 мл буферного раствора.

Рекомендуется следующий буферный раствор: натрия гидрофосфат (безводный) -1.59 г, натрия дигидрофосфат (безводный) - 0.96 г, воды для инъекций - до 100 мл.

Перед добавлением к раствору декстрозы буферный раствор стерилизуют фильтрованием через бактериальный керамический или мембранный фильтр или путем автоклавирования в течение 30 мин при давлении 1 атм и 121 °С.

Средняя разовая доза препарата зависит от массы тела ребенка и составляет 10-15 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза не должна превышать 60 мг/кг массы тела. Минимальный интервал между приемами препарата должен составлять 4 ч. Следует придерживаться регулярных временных интервалов между приемом препарата.

Для удобства и точности дозирования следует использовать мерную ложку. На мерной ложке нанесены деления, обозначающие массу тела ребенка: 4, 6, 8, 10, 12, 14 или 16 кг. Необозначенные деления соответствуют промежуточной массе тела: 5, 7, 9, 11, 13 или 15 кг.

Дети с массой тела от 4 до 16 кг

Наполнить мерную ложку до метки, соответствующей массе тела ребенка, или до метки, наиболее близкой по значению к массе тела ребенка. Например, если масса тела ребенка от 4 до 5 кг, наполнить мерную ложку до метки, соответствующей 4 кг. При необходимости препарат следует принимать каждые 4-6 ч.

Дети с массой тела от 16 до 32 кг

Наполнить мерную ложку до метки, соответствующей 10 кг, затем повторно наполните мерную ложку до метки таким образом, чтобы суммарно получить массу тела ребенка. Например, если масса тела ребенка от 18 до 19 кг, наполнить мерную ложку до метки, соответствующей 10 кг, затем повторно наполнить мерную ложку до метки 8 кг. При необходимости препарат следует принимать каждые 4-6 ч.

Препарат можно давать ребенку как без разбавления, так и после разбавления (водой, молоком или соком).

Продолжительность лечения - 3 дня в качестве жаропонижающего и до 5 дней в качестве болеутоляющего средства. При необходимости продолжения приема препарата требуется консультация врача.

Детям в возрасте от 1 до 3 месяцев препарат можно давать только по предписанию врача.

При тяжелых нарушениях функции почек временной интервал между приемами препарата должен составлять не менее 8 ч при КК менее 10 мл/мин, не менее 6 ч - при КК 10-50 мл/мин.

У пациентов с хроническими или компенсированными активными заболеваниями печени, особенно сопровождающимися печеночной недостаточностью, у пациентов с хроническим алкоголизмом, хронической недостаточностью питания (недостаточным запасом глутатиона в печени), синдромом Жильбера, обезвоживанием или массой тела менее 50 кг доза препарата должна быть уменьшена или увеличен интервал между приемами. Суточная доза не должна превышать 2 г.

• гиперчувствительность;
• хроническая почечная недостаточность;
• период лактации.

С осторожностью: заболевания почек (в т.ч. гломерулонефрит), амилоидоз, гепатит, цирроз печени, анемия, агранулоцитоз, сахарный диабет, беременность.

• повышенная чувствительность к парацетамолу, пропацетамолу гидрохлориду (пролекарство парацетамола) или другим компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции печени или декомпенсированное заболевание печени в активной стадии;
• тяжелые нарушения функции почек;
• заболевания крови;
• дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• ранний грудной возраст (до 3 месяцев);
• недавнее воспаление или кровотечение в прямой кишке (противопоказание, связанное с путем введения).

С осторожностью: препарат следует применять с осторожностью при нарушении функции почек, печени, синдроме Жильбера, дегидратации, гиповолемии, а также анорексии, булимии, кахексии или хроническом дефиците питания (недостаточный запас глутатиона в печени).

Перед приемом препарата необходимо проконсультироваться с врачом.

При нарушении функции почек временной интервал между приемами препарата должен составлять не менее 8 ч при КК менее 10 мл/мин, не менее 6 ч - при КК более или равном 10 мл/мин.

Не следует применять препарат, если у ребенка диарея.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, диспепсия, тошнота, рвота, диарея, гастралгия, гепатотоксичность (повышение активности "печеночных" ферментов, гипербилирубинемия); нечасто - острая печеночная недостаточность, гепатит, желтуха, геморрагический гастроэнтерит, мелена.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нечасто - судороги, преходящее вертиго, периферическая нейропатия, энцефалопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - нарушение зрения, диплопия; потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны органов кроветворения: часто - нормохромная нормоцитарная анемия; нечасто - агранулоцитоз, нарушение свертывания крови, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение артериального давления; нечасто - аритмии, включая фибрилляцию желудочков, изменения на ЭКГ, повышение артериального давления, шок, остановка сердца, сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: часто - тахипноэ; нечасто - одышка, аллергический пневмонит, отек легких.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, в том числе азотемия, гипокалиемия, гипостенурия, почечный тубулярный ацидоз, нефрокаль-циноз; нечасто - острая почечная недостаточность, олигурия, анурия, нефрогенный несахарный диабет. Предварительное введение 0.9% раствора нятрия хлорида снижает риск нефротоксичкости, введение натрия гидрокарбоната - риск почечного тубулярного некроза.

Аллергические реакции: часто - анафилактоидные реакции, бронхоспазм, чихание; нечасто - сыпь, особенно макулопапулезная, зуд, эксфолиативиый дерматит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Местные реакции: тромбофлебит в месте инъекции, химический ожог.

Прочие: часто - лихорадка, снижение массы тела, миалгия, артралгия, общая слабость.

Лабораторные показатели: гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипокаль-циемия, гиперкреатининемия.

При применении препарата отмечались указанные ниже побочные эффекты (частота не установлена).

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, кожный зуд, сыпь на коже и слизистых (эритема или крапивница), отек Квинке, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактический шок, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм.

Со стороны центральной и периферической нервной системы (при приеме высоких доз): головокружение, психомоторное возбуждение и нарушение ориентации в пространстве и времени.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в эпигастрии, повышение активности печеночных ферментов, как правило, без развития желтухи, гепатонекроз (дозозависимый эффект), гепатит, тенезмы, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение креатинина.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, вплоть до гипогликемической комы.

Со стороны системы кроветворения: анемия (цианоз), сульфогемоглобинемия, метгемоглобинемия (одышка, боли в сердце), гемолитическая анемия (особенно у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Прочие: снижение АД (как симптом анафилаксии), изменение протромбинового времени и МНО.

Полиеновый макроциклический антибиотик с противогрибковой активностью. Продуцируется Streptomyces nodosus. Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и от чувствительности возбудителя. Связывается со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране чувствительного к препарату гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны и происходит выход внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство и лизис гриба.

Активен в отношении большинства штаммов Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, Candida spp., Blastomyces dermatidis, Rhodotorula spp., Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenekii, Mucor mucedo, Rhizopus spp., Absidia spp., Basodiobolus ranarum, Aspergillus fumigatus.

Умеренно активен в отношении некоторых простейших: Leishmania braziliensis, Leishmania mexicana, Naegleria fowleri.

К амфотерицину В, как правило устойчивы: Pseudallescheria boydii, Fusarium spp.

Неэффективен в отношении бактерий, риккетсий, вирусов.

Парацетамол обладает обезболивающим, жаропонижающим и слабым противовоспалительным действием. Точный механизм обезболивающего и жаропонижающего действия парацетамола не установлен. По-видимому, он включает в себя центральный и периферический компоненты. Парацетамол блокирует циклооксигеназу (ЦОГ)-1 и ЦОГ-2 преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез простагландинов в периферических тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на водно-солевой обмен (задержка натрия и воды) и слизистую оболочку ЖКТ.

После однократного внутривенного введения в крови создается эффективная концентрация (дозозависимая), сохраняющаяся в течение 24 ч. После внутривенного введения 1-5 мг/сут максимальная концентрация (C_max) в плазме - 0.5-2 мкг/мл. Связь с белками плазмы - более 90%.

Распределяется в легких, печени, селезенке, почках, надпочечниках, мышцах и других тканях. Концентрации в плевральном выпоте, перитонеалькой, синовиальной жидкостях, водянистой влаге достигают примерно 2/3 от концентрации в плазме; в спинномозговой жидкости обычно не определяется. Кажущийся объем распределения у взрослых - 4 л/кг, у детей - 0.4-8.3 л/кг, у новорожденных - 1.5-9.4 л/кг.

Метаболизируется (пути неизвестны). В желчи и моче около 98% присутствует в виде метаболитов. Выводится медленно почками, период полувыведения начальный у взрослых -24 ч, детей - 5.5-40.3 ч, у новорожденных - 18.8-62.5 ч; период полувыведения конечный -15 дней. Несмотря на замедленное выведение, кумулирует слабо. Практически не выводится в ходе гемодиализа. После отмены обнаруживается в организме еще в течение нескольких недель.

Всасывание и распределение

Абсорбция парацетамола после приема внутрь полная и быстрая. C_max в плазме достигается через 30-60 мин после приема. Распределение парацетамола в тканях происходит быстро. Объем распределения (V_d) у детей составляет 0.7-1.01 л/кг. Достигаются сравнимые концентрации препарата в крови, слюне и плазме. Связывание с белками плазмы низкое (10-25%). Проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Парацетамол метаболизируется в основном в печени с образованием глюкуронидов и сульфатов. Небольшая часть (4%) парацетамола метаболизируется цитохромом Р450 с образованием активного промежуточного метаболита (N-ацетилбензохинонимина), который в нормальных условиях быстро обезвреживается восстановленным глутатионом и выводится с мочой после связывания с цистеином и меркаптуровой кислотой. Однако при массивной интоксикации количество этого токсичного метаболита возрастает.

Выведение

Т_1/2 у взрослых составляет 2.7 ч, у детей - 1.5-2 ч, у новорожденных - 3.5 ч, общий клиренс - 18 л/ч. Парацетамол выводится, главным образом, с мочой; 90% принятой дозы выводится почками в течение 24 ч, в основном в виде глюкуронида (60-80%) и сульфата (20-30%). Менее 5% выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) ниже 10-30 мл/мин) выведение парацетамола несколько замедляется. Скорость выведения глюкуронида и сульфата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью меньше, чем у здоровых пациентов.

У детей до 10 лет парацетамол в большей степени выводится в виде сульфата, а не глюкуронида, что характерно для взрослых пациентов. При этом общая экскреция парацетамола и его метаболитов у пациентов всех возрастных групп одинакова.

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. Амфотерицин В проникает через плацентарный барьер.

Неизвестно, выделяется ли амфотерицин В с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат следует применять во время беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода, строго соблюдая режим дозирования и сроки лечения.

Клинический опыт применения парацетамола во время беременности и в период грудного вскармливания ограничен. Однако согласно эпидемиологическим данным о применении парацетамола в терапевтических дозах нежелательное влияние на течение беременности или здоровье плода и новорожденного не выявлено.

Исследования репродуктивной токсичности у животных не выявили тератогенный, эмбриотоксический или фетотоксический потенциал.

После приема внутрь парацетамол в небольших количествах проникает в грудное молоко. В некоторых случаях у детей, чьи матери применяли парацетамол в период грудного вскармливания, было отмечено появление сыпи. Парацетамол допускается применять в период грудного вскармливания в терапевтических дозах.

У пациентов пожилого возраста следует применять с учетом состояния функции почек.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста.

Амфотерицин В должен применяться преимущественно для лечения прогрессирующих и жизнеугрожающих грибковых инфекций. Его не следует использовать для лечения неинвазивных (поверхностных) микозов, таких как кандидоз полости рта, влагалища или пищевода у больных с нормальным содержанием нейтрофилов в крови.

При длительном лечении вероятность возникновения токсических эффектов возрастает.

В период лечения проводят контрольное взвешивание больных, общий анализ крови, мочи, контроль концентрации калия в крови, определяют функциональное состояние почек, печени, ЭКГ. Пациентам, принимающим препараты калия, необходимо регулярно контролировать концентрацию калия и магния в плазме.

Введение препарата пациентам, находящимся на гемодиализе, возможно только после завершения процедуры диализа.

Все процедуры с раствором следует проводить со строгим соблюдением правил асептики, поскольку сам препарат и все растворы, предназначенные для его разведения, не содержат консервантов или бактериостатических средств.

При использовании систем для внутривенного введения, установленных ранее для других целей, необходимо систему промыть 5% раствором декстрозы для инъекций.

При появлении анемии введение препарата следует прекратить.

Во избежание передозировки следует учитывать содержание парацетамола в других препаратах, которые принимает пациент одновременно с препаратом Эффералган . Прием парацетамола в дозах, превышающих рекомендованные, может вызывать тяжелые поражения печени.

При продолжающемся лихорадочном синдроме на фоне применения парацетамола более 3 дней, и болевом синдроме - более 5 дней, требуется консультация врача.

Прием препарата Эффералган может искажать показатели лабораторных исследований при количественном определении содержания глюкозы и мочевой кислоты в плазме.

Во избежание токсического поражения печени парацетамол не следует сочетать с приемом алкогольных напитков, а также принимать лицам, склонным к хроническому потреблению алкоголя.

Риск развития поражений печени возрастает у больных с алкогольным гепатозом. У пациентов с дефицитом питания (низкий запас глутатиона печени) парацетамол следует применять с осторожностью, уменьшая суточную дозу и/или увеличивая интервал между приемами.

При продолжительном применении препарата необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

Парацетамол может вызывать серьезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, которые могут быть летальными. При первом проявлении сыпи или других реакций гиперчувствительности, применение препарата должно быть прекращено.

Применение парацетамола следует прекратить в случае обнаружения у пациента острого вирусного гепатита.

Препарат Эффералган содержит 412.4 мг натрия на 1 таблетку, что должны учитывать пациенты, соблюдающие строгую низкосолевую диету.

Поскольку препарат содержит сорбитол, его не следует применять при дефиците сахаразы/изомальтазы, непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении парацетамола в рекомендуемом диапазоне доз влияние на концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций не установлено. Если пациент испытывает головокружение, психомоторное возбуждение и нарушение ориентации в пространстве и во времени, ему не рекомендуется управлять автомобилем и другими механизмами во время лечения препаратом.

Фармацевтически несовместим с гепарином, 0.9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими электролиты.

Присутствие бактериостатических добавок (в том числе бензилового спирта) может привести к преципитации препарата.

Синергизм - с нитрофуранами.

Повышает эффект и токсичность антикоагулянтов, теофиллина и препаратов сульфонилмочевины, флуцитозина (удлиняет период полувыведения); снижает эффект этинилэстрадиола - риск развития кровотечений "прорыва".

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. циметидин, ненаркотические анальгетики, антидепрессанты) замедляют скорость метаболизма, повышают концентрацию в сыворотке крови (повышение токсичности).

Индукторы микросомальных ферментов печени (в том числе фенитоин, рифампицин, барбитураты, карбамазепин) ускоряют метаболизм в печени (снижение эффекта).

Усиливает токсический эффект сердечных гликозидов (особенно на фоне исходного дефицита калия в организме) и курареподобных миорелаксантов.

Глюкокортикостероиды, ингибиторы карбоангидразы, адренокортикотропные гормоны увеличивают риск развития гипокалиемии.

Нельзя назначать одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами (аминогликозиды, циклоспорин, пентамидин и другие) - возрастает риск развития нарушений функции почек.

Противоопухолевые лекарственные средства, лучевая терапия и лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение, повышают риск возникновения анемии и других гематологических нарушений.

Противоопухолевые лекарственные средства усиливают нефротоксичность, бронхоспазм и снижение артериального давления.

Глюкокортикостероиды и кортикотропин усиливают гипокалиемию, что может привести к развитию аритмий. При необходимости одновременного назначения данных лекарственных средств следует проводить мониторинг электролитного состава крови и ЭКГ.

Амфотерицин В может усиливать токсичность сердечных гликозидов (за счет гипокалиемии).

Одновременное назначение с имидазолами (в том числе флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом, миконазолом, клотримазолом) может приводить к развитию устойчивости к амфотерицину В. Комбинированное лечение имидазолами с амфотерицином В следует назначать с осторожностью.

Нельзя назначать одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами (аминогликозиды, циклоспорин, пентамидин и другие) - возрастает риск развития нарушений функции почек.

Удлиняет миорелаксирующее действие деполяризующих миорелаксантов.

Лейкоцитарную массу следует вводить со значительным интервалом после введения амфотерицина В (риск развития осложнений со стороны дыхательной системы).

Индукторы микросомальных ферментов печени или потенциально гепатотоксичные вещества (например, этанол, рифампицин, изониазид, снотворные и противоэпилептические средства, включая фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин) повышают токсичность парацетамола, могут привести к поражению печени даже при нетоксических дозах парацетамола, поэтому следует контролировать функцию печени.

Фенитоин снижает эффективность парацетамола и увеличивает риск развития гепатотоксичности, следовательно, пациентам, принимающим фенитоин, следует избегать частого применения парацетамола, особенно в высоких дозах.

Парацетамол снижает эффективность урикозурических лекарственных средств.

Парацетамол может увеличивать риск повышения концентрации хлорамфеникола и как следствие, может увеличиваться риск развития нейтропении, в связи с чем следует контролировать гематологические показатели. Одновременное применение этих двух препаратов возможно лишь после консультации врача.

Пробенецид уменьшает почти в 2 раза клиренс парацетамола, что требует снижения дозы парацетамола.

Многократный прием парацетамола в течение более 4 дней увеличивает антикоагулянтный эффект. Следует проводить мониторинг МНО во время и после окончания одновременного применения парацетамола (особенно в высоких дозах и/или в течение продолжительного времени) и производных кумарина. При необходимости проводят коррекцию дозы антикоагулянтов. Нерегулярный прием парацетамола не оказывает значимого влияния на действие антикоагулянтов.

Пропантелин и другие препараты, замедляющие эвакуацию из желудка, снижают скорость всасывания парацетамола, что может отсрочить или уменьшить наступление эффекта.

Метоклопрамид и домперидон увеличивают скорость всасывания парацетамола и, соответственно начало обезболивающего и жаропонижающего действия.

Длительное применение барбитуратов снижает эффективность парацетамола.

Этанол способствует развитию острого панкреатита.

Длительное совместное использование парацетамола и других НПВП повышает риск развития анальгетической нефропатии и почечной недостаточности.

Одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря.

Дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50% - риск развития гепатотоксичности.

Миелотоксичные препараты усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Салициламид может увеличивать Т_1/2 парацетамола.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении парацетамола и флуклоксациллина, что связано с повышением риска развития метаболического ацидоза с высокой анионной разницей, особенно у пациентов с фактором риска развития дефицита глутатиона (в т.ч. пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, сепсисом, нарушением питания и хроническим алкоголизмом). Рекомендован тщательный мониторинг с целью выявления признаков нарушения кислотно-щелочного баланса, а именно метаболического ацидоза с выской анионной разницей, включая определение 5-оксопролина в моче.

Симптомы: остановка сердца и дыхания.

Лечение: симптоматическое. Необходимо проводить мониторинг сердечной и дыхательной деятельности, функции печени и почек, картины периферической крови и содержания электролитов и назначать поддерживающую терапию. Не удаляется при гемодиализе.

Перед возобновлением лечения состояние пациента должно быть стабилизировано.

При передозировке возможна интоксикация, особенно у детей, пациентов с заболеваниями печени (вызванных хроническим алкоголизмом), у пациентов с нарушениями питания, а также у пациентов, принимающих индукторы ферментов, при которой могут развиться молниеносный гепатит, печеночная недостаточность, холестатический гепатит, цитолитический гепатит, в указанных выше случаях - иногда с летальным исходом. Клиническая картина острой передозировки развивается в течение 24 ч после приема парацетамола.

Симптомы: желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, снижение аппетита, ощущение дискомфорта в брюшной полости и/или абдоминальная боль), бледность кожных покровов, потливость, недомогание. При одномоментном введении взрослым 7.5 г и более или детям более 140 мг/кг происходит цитолиз гепатоцитов с полным и необратимым некрозом печени, развитием печеночной недостаточности, метаболического ацидоза и энцефалопатии, которые могут привести к коме и летальному исходу. Через 12-48 ч после введения парацетамола отмечается повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ, концентрации билирубина и снижение концентрации протромбина. Клинические симптомы повреждения печени проявляются через 1-2 сут после передозировки препарата и достигают максимума на 3-4 день.

Лечение: немедленная госпитализация; определение количественного содержания парацетамола в плазме крови перед началом лечения в как можно более ранние сроки после передозировки; промывание желудка; введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона - метионина и ацетилцистеина - в течение 8 ч после передозировки. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его введения; симптоматическое лечение; печеночные тесты следует проводить в начале лечения и затем - каждые 24 ч. В большинстве случаев активность печеночных трансаминаз нормализуется в течение 1-2 недель. В очень тяжелых случаях может потребоваться пересадка печени.