Амфотерицин В и Мегейс

Прогрессирующие, жизнеугрожающие грибковые инфекции, вызванные чувствительными к амфотерицину В микроорганизмами:

• диссеминированный криптококкоз, криптококковый менингит;
• менингит, вызываемый другими грибами;
• инвазивный и диссеминированный аспергиллез;
• североамериканский бластомикоз;
• диссеминированные формы кандидоза;
• кокцидиоидоз;
• паракокцидиоидоз;
• гистоплазмоз;
• фикомикоз (зигомикоз);
• хромомикоз;
• плесневый микоз;
• диссеминированный споротрихоз;
• гиалогифомикоз;
• хроническая мицетома;
• инфекции брюшной полости (в т.ч. перитонит);
• эндокардит;
• эндофтальмит;
• грибковый сепсис;
• грибковые инфекции мочевыводящих путей;
• висцеральный лейшманиоз (в том числе у пациентов с иммунодефицитом), американский кожно-висцеральный лейшманиоз (не является препаратом выбора).

• паллиативное лечение распространенного рака молочной железы или рака эндометрия;
• лечение анорексии или уменьшения массы тела при злокачественных новообразованиях или синдроме приобретенного иммунодефицита.

Внутривенно капельно в течение 2-4 ч, рекомендуемая концентрация - 0.1 мг/мл. Пробная доза - 1 мг (основание) разводят в 20 мл 5% раствора декстрозы и вводят внутривенно в течение не менее 20-30 мин под контролем артериального давления, пульса, температуры тела через каждые 30 мин в течение 2-4 ч.

При хорошей переносимости рекомендуемая суточная доза - 0.25-0.3 мг/кг в зависимости от степени тяжести заболевания.

При повышенной чувствительности к препарату, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, недостаточности функции почек лечение начинают с низких доз - 5-10 мг и, постепенно увеличивая на 5-10 мг/сут, доводят до рекомендуемой суточной дозы - 0.5-0.7 мг/кг.

Подбор терапевтических доз осуществляется индивидуально в зависимости от вида и тяжести инфекции. При использовании препарата через день доза не должна превышать 1.5 мг/кг (во избежание развития сердечно-легочной недостаточности). Максимальная суточная доза - 1.5 мг/кг.

Споротрихоз: курсовая доза 2.5 г, продолжительность терапии - 9 мес.

Аспергиллез: курсовая доза - 3.6 г, продолжительность лечения - 11 мес.

Риноцеребральный фикомикоз: курсовая доза - 3-4 г.

В случае прерывания терапии более чем на 7 дней возобновлять ее следует с самой низкой дозы (0,25 мг/кг), постепенно увеличивая до желаемого уровня.

Детям: внутривенно, вначале 0.25 мг/кг (основание) в сутки в 5% растворе декстрозы в течение 6 ч; с учетом переносимости дозу постепенно увеличивают (обычно на 0.125 - 0.25 мг/кг каждый день или через день) до максимальной дозы 1 мг/кг или 30 мг на 1 м². Детям вводится в минимальных эффективных дозах.

Для приготовления раствора для внутривенного введения используют раствор с исходной концентрацией 5 мг/мл. Для этого стерильным шприцем (игла не менее № 20) вносят 10 мл стерильной воды для инъекций без бактериостатических добавок непосредственно во флакон с препаратом. Содержимое флакона встряхивают до образования прозрачного коллоидного раствора. Для получения раствора с концентрацией 0.1 мг/мл его разводят 5% раствором декстрозы с рН не ниже 4.2 в соотношении 1:50. Перед разведением необходимо проверить кислотность имеющегося раствора декстрозы. рН раствора декстрозы, как правило, превышает 4.2, в противном случае перед разведением в него следует добавить 1 -2 мл буферного раствора.

Рекомендуется следующий буферный раствор: натрия гидрофосфат (безводный) -1.59 г, натрия дигидрофосфат (безводный) - 0.96 г, воды для инъекций - до 100 мл.

Перед добавлением к раствору декстрозы буферный раствор стерилизуют фильтрованием через бактериальный керамический или мембранный фильтр или путем автоклавирования в течение 30 мин при давлении 1 атм и 121 °С.

Внутрь. Для определения эффективности применения препарата необходимо, по крайней мере, 2 месяца непрерывного лечения.

Рак молочной железы: 160 мг/сут (однократно или в несколько приемов).

Рак эндометрия: 80-320 мг/сут (однократно или в несколько приемов).

Анорексия или уменьшения массы тела: однократная ежедневная доза составляет 400-300 мг.

Пожилые больные: корректировки дозы не требуется.

• гиперчувствительность;
• хроническая почечная недостаточность;
• период лактации.

С осторожностью: заболевания почек (в т.ч. гломерулонефрит), амилоидоз, гепатит, цирроз печени, анемия, агранулоцитоз, сахарный диабет, беременность.

• в качестве диагностического теста на беременность;
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к мегестролу или любому другому веществу, входящему в состав препарата.

С осторожностью Мегейс следует применять у больных с тромбофлебитом в анамнезе.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, диспепсия, тошнота, рвота, диарея, гастралгия, гепатотоксичность (повышение активности "печеночных" ферментов, гипербилирубинемия); нечасто - острая печеночная недостаточность, гепатит, желтуха, геморрагический гастроэнтерит, мелена.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нечасто - судороги, преходящее вертиго, периферическая нейропатия, энцефалопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - нарушение зрения, диплопия; потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны органов кроветворения: часто - нормохромная нормоцитарная анемия; нечасто - агранулоцитоз, нарушение свертывания крови, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение артериального давления; нечасто - аритмии, включая фибрилляцию желудочков, изменения на ЭКГ, повышение артериального давления, шок, остановка сердца, сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: часто - тахипноэ; нечасто - одышка, аллергический пневмонит, отек легких.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, в том числе азотемия, гипокалиемия, гипостенурия, почечный тубулярный ацидоз, нефрокаль-циноз; нечасто - острая почечная недостаточность, олигурия, анурия, нефрогенный несахарный диабет. Предварительное введение 0.9% раствора нятрия хлорида снижает риск нефротоксичкости, введение натрия гидрокарбоната - риск почечного тубулярного некроза.

Аллергические реакции: часто - анафилактоидные реакции, бронхоспазм, чихание; нечасто - сыпь, особенно макулопапулезная, зуд, эксфолиативиый дерматит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Местные реакции: тромбофлебит в месте инъекции, химический ожог.

Прочие: часто - лихорадка, снижение массы тела, миалгия, артралгия, общая слабость.

Лабораторные показатели: гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипокаль-циемия, гиперкреатининемия.

Увеличение массы тела является частым эффектом при применении препарата Мегейс у больных раком молочной железы или эндометрия и является следствием повышенного аппетита.

Тромбоэмболия: сообщалось о случаях тромбоэмболии, включая тромбофлебит и эмболию легкого.

Прочие побочные эффекты: тошнота, рвота, отеки и кровяные выделения из полости матки, не связанные с менструациями, отмечаются приблизительно у 1-2% больных; сообщалось о наличии у больных одышки, болей, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, приливов, изменений настроения, кушингоидных признаков на лице, временной активизации развития опухоли (в отсутствие или при наличии гиперкальциемии), гипергликемии, алопеции, синдрома запястного канала, диареи, летаргии, кожных высыпаний.

Сообщалось о развитии патологических состояний, связанных с нарушением функционирования гипофизарно - надпочечниковой системы: непереносимость глюкозы , возникновение сахарного диабета и обострение имеющегося сахарного диабета со снижением толерантности к глюкозе и синдромом Кушинга. В редких случаях у больных вскоре после прекращения лечения препаратом Мегейс наблюдались клинические признаки надпочечниковой недостаточности. Следует иметь в виду возможность подавления функции надпочечников у всех больных, принимающих препарат в течение длительного времени, а также после отмены препарата. В таких случаях могут быть показаны ударные дозы ГКС в качестве заместительной терапии.

Полиеновый макроциклический антибиотик с противогрибковой активностью. Продуцируется Streptomyces nodosus. Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и от чувствительности возбудителя. Связывается со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране чувствительного к препарату гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны и происходит выход внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство и лизис гриба.

Активен в отношении большинства штаммов Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, Candida spp., Blastomyces dermatidis, Rhodotorula spp., Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenekii, Mucor mucedo, Rhizopus spp., Absidia spp., Basodiobolus ranarum, Aspergillus fumigatus.

Умеренно активен в отношении некоторых простейших: Leishmania braziliensis, Leishmania mexicana, Naegleria fowleri.

К амфотерицину В, как правило устойчивы: Pseudallescheria boydii, Fusarium spp.

Неэффективен в отношении бактерий, риккетсий, вирусов.

Мегейс (мегестрол) является синтетическим прогестагеном. Точный механизм противоопухолевого эффекта препарата Мегейс при карциноме эндометрия остается неизвестным. Считается, что действие связано с наличием антилютеинизирующего эффекта, реализующегося через гипофиз. Существует указание о местном эффекте мегестрола, полученном при непосредственном введении прогестагенов в полость матки.

Противоопухолевый эффект препарата при раке молочной железы и механизм с помощью которого препарат эффективен при анорексии и кахексии также неизвестны. Увеличение массы тела при приеме мегестрола ацетата связано с увеличением аппетита и увеличением массы жировой ткани и всего организма в целом.

После однократного внутривенного введения в крови создается эффективная концентрация (дозозависимая), сохраняющаяся в течение 24 ч. После внутривенного введения 1-5 мг/сут максимальная концентрация (C_max) в плазме - 0.5-2 мкг/мл. Связь с белками плазмы - более 90%.

Распределяется в легких, печени, селезенке, почках, надпочечниках, мышцах и других тканях. Концентрации в плевральном выпоте, перитонеалькой, синовиальной жидкостях, водянистой влаге достигают примерно 2/3 от концентрации в плазме; в спинномозговой жидкости обычно не определяется. Кажущийся объем распределения у взрослых - 4 л/кг, у детей - 0.4-8.3 л/кг, у новорожденных - 1.5-9.4 л/кг.

Метаболизируется (пути неизвестны). В желчи и моче около 98% присутствует в виде метаболитов. Выводится медленно почками, период полувыведения начальный у взрослых -24 ч, детей - 5.5-40.3 ч, у новорожденных - 18.8-62.5 ч; период полувыведения конечный -15 дней. Несмотря на замедленное выведение, кумулирует слабо. Практически не выводится в ходе гемодиализа. После отмены обнаруживается в организме еще в течение нескольких недель.

Концентрации в плазме зависят от степени инактивации препарата в ЖКТ и в печени, на что может влиять подвижность кишечного тракта, микрофлора кишечника, одновременное применение антибиотиков, масса тела, диета и функциональное состояние печени.

Лишь около 5-8% введенной в организм дозы мегестрола ацетата приходится на метаболиты.

Основными путями выделения препарата из организма человека является выделение почками (в среднем приблизительно 66%) и кишечником (в среднем приблизительно 20% от введенной дозы). Та часть введенной дозы, которая не обнаруживается в моче и кале, может выделяться через дыхательную систему и накапливаться в жировой ткани.

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. Амфотерицин В проникает через плацентарный барьер.

Неизвестно, выделяется ли амфотерицин В с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

У пациентов пожилого возраста следует применять с учетом состояния функции почек.

Амфотерицин В должен применяться преимущественно для лечения прогрессирующих и жизнеугрожающих грибковых инфекций. Его не следует использовать для лечения неинвазивных (поверхностных) микозов, таких как кандидоз полости рта, влагалища или пищевода у больных с нормальным содержанием нейтрофилов в крови.

При длительном лечении вероятность возникновения токсических эффектов возрастает.

В период лечения проводят контрольное взвешивание больных, общий анализ крови, мочи, контроль концентрации калия в крови, определяют функциональное состояние почек, печени, ЭКГ. Пациентам, принимающим препараты калия, необходимо регулярно контролировать концентрацию калия и магния в плазме.

Введение препарата пациентам, находящимся на гемодиализе, возможно только после завершения процедуры диализа.

Все процедуры с раствором следует проводить со строгим соблюдением правил асептики, поскольку сам препарат и все растворы, предназначенные для его разведения, не содержат консервантов или бактериостатических средств.

При использовании систем для внутривенного введения, установленных ранее для других целей, необходимо систему промыть 5% раствором декстрозы для инъекций.

При появлении анемии введение препарата следует прекратить.

Мегестрол не является заменой хирургического лечения, химио- или лучевой терапии.

Лечение мегестролом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения химиотерапевтического лечения.

На фоне терапии мегестролом и как минимум в течение 3 месяцев после окончания терапии необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Фармацевтически несовместим с гепарином, 0.9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими электролиты.

Присутствие бактериостатических добавок (в том числе бензилового спирта) может привести к преципитации препарата.

Синергизм - с нитрофуранами.

Повышает эффект и токсичность антикоагулянтов, теофиллина и препаратов сульфонилмочевины, флуцитозина (удлиняет период полувыведения); снижает эффект этинилэстрадиола - риск развития кровотечений "прорыва".

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. циметидин, ненаркотические анальгетики, антидепрессанты) замедляют скорость метаболизма, повышают концентрацию в сыворотке крови (повышение токсичности).

Индукторы микросомальных ферментов печени (в том числе фенитоин, рифампицин, барбитураты, карбамазепин) ускоряют метаболизм в печени (снижение эффекта).

Усиливает токсический эффект сердечных гликозидов (особенно на фоне исходного дефицита калия в организме) и курареподобных миорелаксантов.

Глюкокортикостероиды, ингибиторы карбоангидразы, адренокортикотропные гормоны увеличивают риск развития гипокалиемии.

Нельзя назначать одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами (аминогликозиды, циклоспорин, пентамидин и другие) - возрастает риск развития нарушений функции почек.

Противоопухолевые лекарственные средства, лучевая терапия и лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение, повышают риск возникновения анемии и других гематологических нарушений.

Противоопухолевые лекарственные средства усиливают нефротоксичность, бронхоспазм и снижение артериального давления.

Глюкокортикостероиды и кортикотропин усиливают гипокалиемию, что может привести к развитию аритмий. При необходимости одновременного назначения данных лекарственных средств следует проводить мониторинг электролитного состава крови и ЭКГ.

Амфотерицин В может усиливать токсичность сердечных гликозидов (за счет гипокалиемии).

Одновременное назначение с имидазолами (в том числе флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом, миконазолом, клотримазолом) может приводить к развитию устойчивости к амфотерицину В. Комбинированное лечение имидазолами с амфотерицином В следует назначать с осторожностью.

Нельзя назначать одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами (аминогликозиды, циклоспорин, пентамидин и другие) - возрастает риск развития нарушений функции почек.

Удлиняет миорелаксирующее действие деполяризующих миорелаксантов.

Лейкоцитарную массу следует вводить со значительным интервалом после введения амфотерицина В (риск развития осложнений со стороны дыхательной системы).

При одновременном применении с аминоглутетимидом возможно уменьшение концентрации мегестрола в плазме крови, по-видимому, вследствие индукции микросомальных ферментов печени.

Карбамазепин, гризеофульвин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин могут повышать клиренс прогестагенов.

Под влиянием прогестагенов возможно изменение эффективности гипогликемических препаратов.

Прогестагены могут ингибировать метаболизм циклоспорина, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови и повышению риска токсичности.

Симптомы: остановка сердца и дыхания.

Лечение: симптоматическое. Необходимо проводить мониторинг сердечной и дыхательной деятельности, функции печени и почек, картины периферической крови и содержания электролитов и назначать поддерживающую терапию. Не удаляется при гемодиализе.

Перед возобновлением лечения состояние пациента должно быть стабилизировано.

В клинических исследованиях препарат применялся в дозах до 1600 мг/сут в течение 6 месяцев и более. Каких-либо острых токсических эффектов выявлено не было.

В случае передозировки лечение должно носить симптоматический характер.