Амфотерицин В и Атаканд Плюс

Прогрессирующие, жизнеугрожающие грибковые инфекции, вызванные чувствительными к амфотерицину В микроорганизмами:

• диссеминированный криптококкоз, криптококковый менингит;
• менингит, вызываемый другими грибами;
• инвазивный и диссеминированный аспергиллез;
• североамериканский бластомикоз;
• диссеминированные формы кандидоза;
• кокцидиоидоз;
• паракокцидиоидоз;
• гистоплазмоз;
• фикомикоз (зигомикоз);
• хромомикоз;
• плесневый микоз;
• диссеминированный споротрихоз;
• гиалогифомикоз;
• хроническая мицетома;
• инфекции брюшной полости (в т.ч. перитонит);
• эндокардит;
• эндофтальмит;
• грибковый сепсис;
• грибковые инфекции мочевыводящих путей;
• висцеральный лейшманиоз (в том числе у пациентов с иммунодефицитом), американский кожно-висцеральный лейшманиоз (не является препаратом выбора).

• лечение артериальной гипертензии у пациентов, которым показана комбинированная терапия.

Внутривенно капельно в течение 2-4 ч, рекомендуемая концентрация - 0.1 мг/мл. Пробная доза - 1 мг (основание) разводят в 20 мл 5% раствора декстрозы и вводят внутривенно в течение не менее 20-30 мин под контролем артериального давления, пульса, температуры тела через каждые 30 мин в течение 2-4 ч.

При хорошей переносимости рекомендуемая суточная доза - 0.25-0.3 мг/кг в зависимости от степени тяжести заболевания.

При повышенной чувствительности к препарату, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, недостаточности функции почек лечение начинают с низких доз - 5-10 мг и, постепенно увеличивая на 5-10 мг/сут, доводят до рекомендуемой суточной дозы - 0.5-0.7 мг/кг.

Подбор терапевтических доз осуществляется индивидуально в зависимости от вида и тяжести инфекции. При использовании препарата через день доза не должна превышать 1.5 мг/кг (во избежание развития сердечно-легочной недостаточности). Максимальная суточная доза - 1.5 мг/кг.

Споротрихоз: курсовая доза 2.5 г, продолжительность терапии - 9 мес.

Аспергиллез: курсовая доза - 3.6 г, продолжительность лечения - 11 мес.

Риноцеребральный фикомикоз: курсовая доза - 3-4 г.

В случае прерывания терапии более чем на 7 дней возобновлять ее следует с самой низкой дозы (0,25 мг/кг), постепенно увеличивая до желаемого уровня.

Детям: внутривенно, вначале 0.25 мг/кг (основание) в сутки в 5% растворе декстрозы в течение 6 ч; с учетом переносимости дозу постепенно увеличивают (обычно на 0.125 - 0.25 мг/кг каждый день или через день) до максимальной дозы 1 мг/кг или 30 мг на 1 м². Детям вводится в минимальных эффективных дозах.

Для приготовления раствора для внутривенного введения используют раствор с исходной концентрацией 5 мг/мл. Для этого стерильным шприцем (игла не менее № 20) вносят 10 мл стерильной воды для инъекций без бактериостатических добавок непосредственно во флакон с препаратом. Содержимое флакона встряхивают до образования прозрачного коллоидного раствора. Для получения раствора с концентрацией 0.1 мг/мл его разводят 5% раствором декстрозы с рН не ниже 4.2 в соотношении 1:50. Перед разведением необходимо проверить кислотность имеющегося раствора декстрозы. рН раствора декстрозы, как правило, превышает 4.2, в противном случае перед разведением в него следует добавить 1 -2 мл буферного раствора.

Рекомендуется следующий буферный раствор: натрия гидрофосфат (безводный) -1.59 г, натрия дигидрофосфат (безводный) - 0.96 г, воды для инъекций - до 100 мл.

Перед добавлением к раствору декстрозы буферный раствор стерилизуют фильтрованием через бактериальный керамический или мембранный фильтр или путем автоклавирования в течение 30 мин при давлении 1 атм и 121 °С.

Атаканд Плюс следует принимать 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи.

Рекомендуемая доза - 1 таб. 1 раз/сут.

Рекомендуется титрование дозы кандесартана перед переводом пациента на терапию Атакандом Плюс. При необходимости пациентов переводят с монотерапии Атакандом на терапию препаратом Атаканд Плюс. Основной гипотензивный эффект достигается, как правило, в первые 4 недели после начала лечения.

У пациентов с нарушением функции почек предпочтительнее применение петлевых диуретиков по сравнению с тиазидными. До начала терапии препаратом Атаканд Плюс у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (КК > 30 мл/мин/1.73 м²), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендуется титрование дозы кандесартана (посредством монотерапии препаратом Атаканд ), начиная с 4 мг.

Препарат Атаканд Плюс противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин/1.73 м²).

Для пациентов с риском артериальной гипотензии (например, со сниженным ОЦК), рекомендуется титрование дозы кандесартана (посредством монотерапии препаратом Атаканд ), начиная с 4 мг.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

• гиперчувствительность;
• хроническая почечная недостаточность;
• период лактации.

С осторожностью: заболевания почек (в т.ч. гломерулонефрит), амилоидоз, гепатит, цирроз печени, анемия, агранулоцитоз, сахарный диабет, беременность.

• нарушения функции печени и/или холестаз;
• нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин/1.73 м²);
• анурия;
• рефрактерная гипокалиемия и гиперкальциемия;
• подагра;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к активным или вспомогательным компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к производным сульфонамидов.

С осторожностью применяют препарат при тяжелой хронической сердечной недостаточности, двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, гемодинамически значимом стенозе аортального и митрального клапана, у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, ИБС, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, со сниженным ОЦК, циррозом печени, с непереносимостью лактозы, нарушением всасывания лактозы и галактозы, гипонатриемией, первичным гиперальдостеронизмом, хирургическим вмешательством, после трансплантации почки, почечной недостаточностью и сахарным диабетом.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, диспепсия, тошнота, рвота, диарея, гастралгия, гепатотоксичность (повышение активности "печеночных" ферментов, гипербилирубинемия); нечасто - острая печеночная недостаточность, гепатит, желтуха, геморрагический гастроэнтерит, мелена.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нечасто - судороги, преходящее вертиго, периферическая нейропатия, энцефалопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - нарушение зрения, диплопия; потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны органов кроветворения: часто - нормохромная нормоцитарная анемия; нечасто - агранулоцитоз, нарушение свертывания крови, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение артериального давления; нечасто - аритмии, включая фибрилляцию желудочков, изменения на ЭКГ, повышение артериального давления, шок, остановка сердца, сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: часто - тахипноэ; нечасто - одышка, аллергический пневмонит, отек легких.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, в том числе азотемия, гипокалиемия, гипостенурия, почечный тубулярный ацидоз, нефрокаль-циноз; нечасто - острая почечная недостаточность, олигурия, анурия, нефрогенный несахарный диабет. Предварительное введение 0.9% раствора нятрия хлорида снижает риск нефротоксичкости, введение натрия гидрокарбоната - риск почечного тубулярного некроза.

Аллергические реакции: часто - анафилактоидные реакции, бронхоспазм, чихание; нечасто - сыпь, особенно макулопапулезная, зуд, эксфолиативиый дерматит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Местные реакции: тромбофлебит в месте инъекции, химический ожог.

Прочие: часто - лихорадка, снижение массы тела, миалгия, артралгия, общая слабость.

Лабораторные показатели: гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипокаль-циемия, гиперкреатининемия.

Побочные действия, выявленные в ходе клинических исследований, носили умеренный и преходящий характер и были сопоставимы по частоте с группой плацебо. Частота случаев прекращения терапии в связи с побочными эффектами была сходной при использовании комбинации кандесартан/гидрохлоротиазид (3.3%) и плацебо (2.7%).

В объединенном анализе результатов клинических исследований были отмечены следующие побочные эффекты, вызванные назначением комбинации кандесартана и гидрохлоротиазида.

Описанные побочные эффекты наблюдались с частотой хотя бы на 1% больше, чем в группе плацебо.

Со стороны ЦНС: головокружение, слабость.

Кандесартана цилексетил

О следующих побочных эффектах в ходе постмаркетингового применения препарата докладывалось очень редко (<1/10.000).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность у предрасположенных пациентов).

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный зуд.

Гидрохлоротиазид

При монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг или более были отмечены следующие побочные эффекты с частотой: часто (>1/100), иногда (>1/1000 и <1/100), редко (<1/1000).

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, депрессия костного мозга, анемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - легкое головокружение, головная боль; редко - нарушение сна, депрессия, беспокойство, парестезии.

Со стороны органов чувств: редко - преходящая нечеткость изображения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ортостатическая артериальная гипотензия; редко - аритмия, некротический васкулит, кожный васкулит.

Со стороны дыхательной системы: редко - затрудненное дыхание (пневмония и отек легких).

Со стороны пищеварительной системы: иногда - потеря аппетита, диарея, запор; редко - панкреатит, внутрипеченочная холестатическая желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - глюкозурия; редко - нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гиперурикемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; редко - повышение уровня креатинина.

Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь, крапивница, фотосенсибилизация; редко - анафилактические реакции, некроз эпидермиса, рецидив кожного эритематоза, реакции, сходные с кожным эритематозом.

Прочие: часто - слабость; редко - чувство жара.

Повышение содержания мочевой кислоты и АЛТ в плазме крови и уровня глюкозы в крови, были отмечены как побочные эффекты, встречающиеся при использовании кандесартана цилексетила (примерная частота жалоб 1.1 %, 0.9% и 1% соответственно) незначительно чаще, чем при использовании плацебо (0.4%, 0% и 0.2% соответственно).

У отдельных пациентов, принимавших комбинацию кандесартан/гидрохлоротиазид, наблюдалось незначительное снижение концентрации гемоглобина и увеличение ACT в плазме крови. Также наблюдалось повышение содержания креатинина, мочевины, гиперкалиемия и гипонатриемия.

Полиеновый макроциклический антибиотик с противогрибковой активностью. Продуцируется Streptomyces nodosus. Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и от чувствительности возбудителя. Связывается со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране чувствительного к препарату гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны и происходит выход внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство и лизис гриба.

Активен в отношении большинства штаммов Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, Candida spp., Blastomyces dermatidis, Rhodotorula spp., Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenekii, Mucor mucedo, Rhizopus spp., Absidia spp., Basodiobolus ranarum, Aspergillus fumigatus.

Умеренно активен в отношении некоторых простейших: Leishmania braziliensis, Leishmania mexicana, Naegleria fowleri.

К амфотерицину В, как правило устойчивы: Pseudallescheria boydii, Fusarium spp.

Неэффективен в отношении бактерий, риккетсий, вирусов.

Комбинированный антигипертензивный препарат.

Ангиотензин II - основной гормон РААС, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Основными физиологическими эффектами ангиотензина II являются вазоконстрикция, стимуляция продукции альдостерона, регуляция водно-электролитного состояния и стимуляция клеточного роста. Эффекты опосредованы взаимодействием ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами типа 1 (AT₁-рецепторы).

Кандесартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II, не ингибирует АПФ (осуществляющий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, разрушающий брадикинин), не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение уровня ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля встречалось реже у пациентов, получавших кандесартана цилексетил. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Клиническое действие кандесартана цилексетила на уровень заболеваемости и смертности при применении в дозе 8-16 мг (средняя доза 12 мг) 1 раз/сут исследовалось в ходе рандомизированного клинического исследования с участием 4937 пациентов в возрасте от 70 до 89 лет (21% пациентов в возрасте 80 лет и старше) с артериальной гипертензией мягкой и умеренной степени тяжести, получающих терапию кандесартаном цилексетилом, в среднем, в течение 3.7 лет (исследование SCOPE - исследование когнитивных функций и прогноза у пожилых пациентов). Пациенты получали кандесартан или плацебо, при необходимости, в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

В группе пациентов, получавших кандесартан, отмечено снижение АД с 166/90 до 145/80 мм рт.ст. и в контрольной группе с 167/90 до 149/82 мм рт.ст. Статистически значимых различий частоты сердечно-сосудистых осложнений (летальность в результате сердечно-сосудистых заболеваний, частота инфаркта миокарда и инсульта, не приведших к летальному исходу) между двумя группами пациентов отмечено не было.

Гидрохлоротиазид - тиазидоподобный диуретик, угнетает активную реабсорбцию натрия, в основном, в дистальных отделах почечных канальцев и усиливает выделение ионов натрия, хлора и воды. Выделение калия и магния почками усиливается в зависимости от дозы, в то время как кальций начинает реабсорбироваться в больших количествах, чем раньше.

Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови и внеклеточной жидкости, уменьшает интенсивность транспорта крови сердцем, снижает АД. Во время долговременного лечения, гипотензивный эффект развивается за счет расширения артериол. При длительном применении гидрохлоротиазида уменьшается риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертность.

Кандесартан и гидрохлоротиазид оказывают суммированное гипотензивное действие. У пациентов с артериальной гипертензией Атаканд Плюс вызывает эффективное и продолжительное снижение АД без увеличения ЧСС. Ортостатической артериальной гипотензии при первом приеме препарата не наблюдается, после окончания лечения артериальная гипертензия не усиливается.

После однократного приема препарата Атаканд Плюс основной гипотензивный эффект развивается в течение 2 ч. Применение препарата 1 раз/сут эффективно и мягко снижает АД в течение 24 ч с незначительной разницей между максимальным и средним эффектом действия. При продолжительном лечении стабильное снижение АД наступает в течение 4 недель после начала приема препарата и может поддерживаться при длительном курсе лечения.

В клинических исследованиях частота развития побочных эффектов, особенно кашля, была реже при применении Атаканд Плюс, чем при приеме комбинации ингибиторов АПФ с гипотиазидом.

В настоящее время отсутствуют данные о применении комбинации кандесартан/гидрохлоротиазид у пациентов с почечной недостаточностью, нефропатией, сниженной функцией левого желудочка, острой сердечной недостаточностью и перенесших инфаркт миокарда.

Эффективность комбинации кандесартан/гидрохлоротиазид не зависит от пола и возраста.

После однократного внутривенного введения в крови создается эффективная концентрация (дозозависимая), сохраняющаяся в течение 24 ч. После внутривенного введения 1-5 мг/сут максимальная концентрация (C_max) в плазме - 0.5-2 мкг/мл. Связь с белками плазмы - более 90%.

Распределяется в легких, печени, селезенке, почках, надпочечниках, мышцах и других тканях. Концентрации в плевральном выпоте, перитонеалькой, синовиальной жидкостях, водянистой влаге достигают примерно 2/3 от концентрации в плазме; в спинномозговой жидкости обычно не определяется. Кажущийся объем распределения у взрослых - 4 л/кг, у детей - 0.4-8.3 л/кг, у новорожденных - 1.5-9.4 л/кг.

Метаболизируется (пути неизвестны). В желчи и моче около 98% присутствует в виде метаболитов. Выводится медленно почками, период полувыведения начальный у взрослых -24 ч, детей - 5.5-40.3 ч, у новорожденных - 18.8-62.5 ч; период полувыведения конечный -15 дней. Несмотря на замедленное выведение, кумулирует слабо. Практически не выводится в ходе гемодиализа. После отмены обнаруживается в организме еще в течение нескольких недель.

Всасывание и распределение

Кандесартана цилексетил

Кандесартана цилексетил является пролекарством для приема внутрь. При всасывании из ЖКТ кандесартана цилексетил посредством эфирного гидролиза быстро превращается в активное вещество - кандесартан, прочно связывается с AT₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь раствора кандесартана цилексетила составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированного препарата по сравнению с раствором для приема внутрь составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 14%. Прием пищи не оказывает значимого влияние на площадь под кривой "концентрация-время" (AUC), т.е. пища существенно не влияет на биодоступность препарата.

C_max в сыворотке крови достигается через 3-4 ч после приема таблетированной формы препарата. При увеличении дозы препарата в рекомендуемых пределах концентрация кандесартана повышается линейно. Связывание кандесартана с белками плазмы крови - более 99%. Плазменный V_d кандесартана составляет 0.1 л/кг.

Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет примерно 70%. Сопутствующий прием пищи увеличивает всасывание приблизительно на 15%. Биодоступность может быть снижена у пациентов с сердечной недостаточностью и выраженными отеками.

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 60%. Видимый V_d составляет примерно 0.8 л/кг.

Метаболизм и выведение

Кандесартана цилексетил

Кандесартан, в основном, выводится из организма с мочой и желчью в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени.

T_1/2 кандесартана составляет приблизительно 9 ч. Кумуляции препарата в организме не наблюдается.

Общий клиренс кандесартана составляет около 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При приеме внутрь радиоактивно-меченого кандесартана цилексетила около 26% от введенного количества выводится с мочой в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% от введенного количества в виде кандесартана и 10 % в виде неактивного метаболита.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не метаболизируется и выделяется практически полностью в виде активной формы препарата путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальном отделе нефрона. T_1/2 составляет около 8 ч и не меняется при совместном приеме с кандесартаном. Примерно 70% дозы, принятой внутрь, выводится с мочой в течение 48 ч. При использовании комбинации препаратов не выявлено дополнительного накопления гидрохлоротиазида в сравнении с монотерапией.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Кандесартана цилексетил

Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента.

У пациентов старше 65 лет C_max и AUC кандесартана увеличиваются на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако, гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов при применении Атаканда Плюс не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 70% соответственно, тогда как T_1/2 препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и/или находящихся на гемодиализе C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 110% соответственно, а T_1/2 препарата увеличивался в 2 раза.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение AUC кандесартана на 23%.

Гидрохлоротиазид

T_1/2 более продолжителен у пациентов с почечной недостаточностью.

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. Амфотерицин В проникает через плацентарный барьер.

Неизвестно, выделяется ли амфотерицин В с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Опыт применения препарата Атаканд Плюс у беременных ограничен. Этих данных недостаточно, чтобы судить о возможной опасности для плода в I триместре беременности.

У человеческого эмбриона система кровоснабжения почки, которая зависит от развития РААС, начинает формироваться во II триместре беременности: риск для плода увеличивается при назначении Атаканда Плюс в последние 6 месяцев беременности.

Средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, могут вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное действие на новорожденного (артериальная гипотензия, нарушение функции почек, олигурия и/или анурия, олигогидрамнион, гипоплазия костей черепа, задержка внутриутробного развития), вплоть до летального исхода, при применении препарата в последние шесть месяцев беременности. Были также описаны случаи гипоплазии легких, лицевые аномалии и контрактуры конечностей.

В исследованиях на животных выявлено повреждение почек в эмбриональном и неонатальном периодах при применении кандесартана. Предполагается, что механизм повреждения обусловлен фармакологическим воздействием препарата на РААС.

Гидрохлоротиазид способен уменьшить объем плазмы крови, маточно-плацентарный кровоток и стать причиной тромбоцитопении у новорожденного.

Основываясь на полученной информации, не следует применять Атаканд Плюс во время беременности. Если беременность наступила в период лечения Атакандом Плюс, терапия должна быть прекращена.

В настоящее время неизвестно, проникает ли кандесартан в грудное молоко. Однако кандесартан выделяется из молока лактирующих крыс. Гидрохлоротиазид проникает в молоко матери. В связи с возможным нежелательным действием на грудных детей Атаканд Плюс не должен применяться в период грудного вскармливания.

У пациентов пожилого возраста следует применять с учетом состояния функции почек.

Амфотерицин В должен применяться преимущественно для лечения прогрессирующих и жизнеугрожающих грибковых инфекций. Его не следует использовать для лечения неинвазивных (поверхностных) микозов, таких как кандидоз полости рта, влагалища или пищевода у больных с нормальным содержанием нейтрофилов в крови.

При длительном лечении вероятность возникновения токсических эффектов возрастает.

В период лечения проводят контрольное взвешивание больных, общий анализ крови, мочи, контроль концентрации калия в крови, определяют функциональное состояние почек, печени, ЭКГ. Пациентам, принимающим препараты калия, необходимо регулярно контролировать концентрацию калия и магния в плазме.

Введение препарата пациентам, находящимся на гемодиализе, возможно только после завершения процедуры диализа.

Все процедуры с раствором следует проводить со строгим соблюдением правил асептики, поскольку сам препарат и все растворы, предназначенные для его разведения, не содержат консервантов или бактериостатических средств.

При использовании систем для внутривенного введения, установленных ранее для других целей, необходимо систему промыть 5% раствором декстрозы для инъекций.

При появлении анемии введение препарата следует прекратить.

Нарушение функции почек

В данной ситуации применение "петлевых" диуретиков предпочтительнее тиазидоподобных. Для пациентов с почечной недостаточностью при терапии Атакандом Плюс рекомендуется постоянно контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты.

Пересадка почки

Данные о применении Атаканда Плюс у пациентов, недавно перенесших пересадку почки, отсутствуют.

Стеноз почечной артерии

Другие препараты, влияющие на РААС (например, ингибиторы АПФ), могут привести к повышению содержания мочевины в крови и уровня креатинина в сыворотке пациентов с двухсторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Аналогичного эффекта следует ожидать и от антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Снижение ОЦК

У пациентов с дефицитом интраваскулярного объема и/или натрия возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии: не рекомендуется применять Атаканд Плюс до исчезновения данных симптомов.

Общая анестезия и хирургическое вмешательство

У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады ренин-ангиотензиновой системы. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения жидкости и/или сосудосуживающих средств.

Печеночная недостаточность

Пациентам с нарушениям функции печени или прогрессирующей болезнью печени следует применять тиазидоподобные диуретики с осторожностью: незначительные колебания объема жидкости и электролитного состава могут вызвать печеночную кому. Данные о применении Атаканд Плюс пациентами с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Стеноз аортального и митрального клапана (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия)

При назначении Атаканда Плюс пациентам с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапана следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии антигипертензивными средствами, влияющими на РААС. В связи с этим не рекомендуется назначать таким пациентам Атаканд Плюс.

Нарушение водно-солевого баланса

Как и во всех случаях приема препаратов, обладающих мочегонным действием, следует контролировать электролиты в плазме крови.

Препараты на основе тиазидов, обладающие мочегонным действием, способны уменьшить выделение ионов кальция с мочой и могут вызвать скачкообразные изменения и незначительное увеличение концентрации ионов кальция в плазме крови.

Тиазиды, в т.ч. и гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-солевого баланса (гиперкальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия и гипохлоремический алкалоз).

Выявленная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гипертиреоза. Применение тиазидоподобных диуретиков следует прекратить до получения результатов анализов исследования паращитовидной железы.

Гидрохлоротиазид дозозависимо увеличивает выделение калия, что может стать причиной гипокалиемии. Подобное действие гидрохлоротиазида проявляется меньше, если применять его в сочетании с кандесартан цилексетилом. Риск гипокалиемии оказывается повышенным у пациентов с циррозом печени, повышенным диурезом, принимающих жидкость с пониженным содержанием солей, проходящих параллельно курс лечения ГКС или АКТГ.

На основании опыта применения препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, параллельное применение Атаканд Плюс и увеличивающих выделение калия мочегонных средств можно компенсировать применением пищевых добавок, содержащих калий или других препаратов, способных повысить содержание калия в плазме крови.

Применение Атаканд Плюс может вызвать гипокалиемию, особенно у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью (подобные случаи документально не зарегистрированы).

Тиазидоподобные диуретики увеличивают выделение магния, что может вызвать гипомагниемию.

Влияние на метаболизм и эндокринную систему

Применение тиазидоподобных диуретиков способно изменить уровень глюкозы в крови вплоть до проявления латентно протекающего сахарного диабета. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в т. ч. инсулина.

С применением тиазидоподобных диуретиков связывают увеличение уровня холестерина и триглицерида в плазме крови. Однако при использовании Атаканд Плюс в дозе 12.5 мг наблюдалось минимальное количество либо отсутствие подобных эффектов.

Тиазидоподобные диуретики увеличивают концентрацию мочевой кислоты в плазме крови и могут способствовать возникновению подагры у предрасположенных пациентов.

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Назначение подобных препаратов сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже — острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не исключена и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиопатией, цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза при использовании любых антигипертензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Проявление реакций повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду наиболее вероятно у пациентов с бронхиальной астмой, аллергическими реакциями в анамнезе; что не исключает появления аллергической симптоматики у прочих пациентов.

При использовании тиазидоподобных диуретиков отмечены случаи обострения или появления симптомов застойной себореи.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, проявляющимися в отсутствии толерантности к лактозе, дефиците лактозы или нарушении всасывания глюкозы и лактозы.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Атаканда Плюс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой не изучалось, но фармакодинамические свойства препарата указывают на то, что подобное влияние отсутствует. Пациентам следует быть острожными при управлении автотранспортом или работе с техникой, поскольку во время лечения может возникать головокружение и наблюдаться повышенная усталость.

Фармацевтически несовместим с гепарином, 0.9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими электролиты.

Присутствие бактериостатических добавок (в том числе бензилового спирта) может привести к преципитации препарата.

Синергизм - с нитрофуранами.

Повышает эффект и токсичность антикоагулянтов, теофиллина и препаратов сульфонилмочевины, флуцитозина (удлиняет период полувыведения); снижает эффект этинилэстрадиола - риск развития кровотечений "прорыва".

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. циметидин, ненаркотические анальгетики, антидепрессанты) замедляют скорость метаболизма, повышают концентрацию в сыворотке крови (повышение токсичности).

Индукторы микросомальных ферментов печени (в том числе фенитоин, рифампицин, барбитураты, карбамазепин) ускоряют метаболизм в печени (снижение эффекта).

Усиливает токсический эффект сердечных гликозидов (особенно на фоне исходного дефицита калия в организме) и курареподобных миорелаксантов.

Глюкокортикостероиды, ингибиторы карбоангидразы, адренокортикотропные гормоны увеличивают риск развития гипокалиемии.

Нельзя назначать одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами (аминогликозиды, циклоспорин, пентамидин и другие) - возрастает риск развития нарушений функции почек.

Противоопухолевые лекарственные средства, лучевая терапия и лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение, повышают риск возникновения анемии и других гематологических нарушений.

Противоопухолевые лекарственные средства усиливают нефротоксичность, бронхоспазм и снижение артериального давления.

Глюкокортикостероиды и кортикотропин усиливают гипокалиемию, что может привести к развитию аритмий. При необходимости одновременного назначения данных лекарственных средств следует проводить мониторинг электролитного состава крови и ЭКГ.

Амфотерицин В может усиливать токсичность сердечных гликозидов (за счет гипокалиемии).

Одновременное назначение с имидазолами (в том числе флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом, миконазолом, клотримазолом) может приводить к развитию устойчивости к амфотерицину В. Комбинированное лечение имидазолами с амфотерицином В следует назначать с осторожностью.

Нельзя назначать одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами (аминогликозиды, циклоспорин, пентамидин и другие) - возрастает риск развития нарушений функции почек.

Удлиняет миорелаксирующее действие деполяризующих миорелаксантов.

Лейкоцитарную массу следует вводить со значительным интервалом после введения амфотерицина В (риск развития осложнений со стороны дыхательной системы).

В фармакокинетических исследованиях было изучено сочетанное применение Атаканда Плюс с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом. Клинически значимых лекарственных взаимодействий выявлено не было.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени (CYP2C9). Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния препарата на CYP2C9 и CYP3A4, действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.

Совместное применение Атаканда Плюс с другими антигипертензивными средствами потенцирует гипотензивный эффект. Действие гидрохлоротиазида, приводящее к потере калия, может усиливаться другими средствами, приводящими к потере калия и гипокалиемии (например, диуретики, слабительные, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натрий, производные салициловой кислоты).

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, и другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин) может приводить к развитию гиперкалиемии.

Индуцированные диуретическими средствами гипокалиемия и гипомагниемия предрасполагают к возможному кардиотоксическому действию гликозида наперстянки и антиаритмических средств. При приеме Атаканд Плюс параллельно с такими препаратами требуется контроль уровня калия в крови.

При сочетанном назначении препаратов лития с ингибиторами АПФ возникает обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и развитие токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать уровень лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.

Мочегонное, натрийуретическое и гипотензивное действия гидрохлоротиазида ослабляются НПВС.

Всасывание гидрохлоротиазида ослабляется при применении колестипола, колестирамина.

Действие недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина) может быть усилено гидрохлоротиазидом.

Тиазидоподобные диуретики могут вызывать повышение уровня кальция в крови в связи с уменьшением его экскреции. При необходимости применения кальцийсодержащих пищевых добавок или витамина D, следует контролировать уровень кальция в плазме крови и при необходимости корректировать дозу.

Тиазидоподобные диуретики усиливают гипергликемическое действие бета-адреноблокаторов и диазоксида.

Антихолинергические средства (например, атропин, биперидин) могут увеличивать биодоступность тиазидоподобных мочегонных средств вследствие снижения моторики ЖКТ.

Тиазидоподобные диуретики могут увеличить риск неблагоприятного действия амантадина.

Тиазидоподобные диуретики способны замедлить выведение цитостатических средств (таких как циклофосфамид, метотрексат) из организма и усилить их миелоподавляющее действие.

Риск гипокалиемии может увеличиться при сопутствующем приеме ГКС или АКТГ.

На фоне применения препарата Атаканд Плюс может увеличиваться частота развития ортостатической артериальной гипотензии при приеме алкоголя, барбитуратов или общих анестетиков.

При лечении тиазидоподобными диуретиками возможно снижение толерантность к глюкозе, в связи с чем может потребоваться подбор дозы гипогликемических препаратов (в т. ч. инсулина).

Гидрохлоротиазид может уменьшить влияние сосудосуживающих аминов (например, эпинефрина).

Гидрохлоротиазид может увеличить риск развития острой почечной недостаточности, особенно в совокупности с большими дозами йодированного наполнителя.

Значительного взаимодействия гидрохлоротиазида с пищей не обнаружено.

Симптомы: остановка сердца и дыхания.

Лечение: симптоматическое. Необходимо проводить мониторинг сердечной и дыхательной деятельности, функции печени и почек, картины периферической крови и содержания электролитов и назначать поддерживающую терапию. Не удаляется при гемодиализе.

Перед возобновлением лечения состояние пациента должно быть стабилизировано.

Симптомы

Анализ фармакологических свойств препарата позволяет предположить, что основныем проявлением передозировки может быть клинически выраженное снижение АД, головокружение. Были описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий. Основным проявлением передозировки гидрохлоротиазида является острая потеря жидкости и электролитов. Также наблюдались такие симптомы, как головокружение, снижение АД, сухость во рту, тахикардия, желудочковая аритмия, потеря сознания и мышечные судороги.

Лечение

При развитии клинически выраженного снижения АД необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Уложить пациента на спину и приподнять ноги. При необходимости следует увеличить ОЦК, например, путем в/в введения изотонического раствора хлорида натрия. В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические средства. Выведение кандесартана и гидрохлоротиазида с помощью гемодиализа маловероятно.