Мертенил и Нейпоген

• гиперхолестеринемия и комбинированные (смешанные) дислипидемические состояния для снижения повышенной концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ в сыворотке крови в качестве дополнения к диетотерапии, когда диета и другие немедикаментозные методы (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диетотерапии и другим методам липидоснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна;
• гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;
• для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП;
• первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистой смерти, инсульта, инфаркта, нестабильной стенокардии и артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация Хс-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Взрослые и дети

• нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении;
• мобилизация аутологичных периферических стволовых клеток крови (аутологичные ПСКК), в т.ч. после миелосупрессивной терапии, а также мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров (аллогенные ПСКК);
• тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤0.5×10⁹/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также для уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений;
• стойкая нейтропения (АЧН ≤1.0×10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения;
• нейтропения у пациентов с острым миелолейкозом, получающих индукционную или консолидирующую химиотерапию, для сокращения ее продолжительности и клинических последствий.

Перед началом лечения пациенту следует соблюдать стандартную диету с применением продуктов с низким содержанием Хс, которая должна быть продолжена и во время всего периода лечения. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью проводимого лечения и терапевтическим ответом пациента на проводимую терапию, учитывая современные общепринятые рекомендации по целевым уровням липидов.

Препарат принимают внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетки не следует разжевывать и измельчать, их необходимо проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг или 10 мг 1 раз/сут как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведенных на прием данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Выбирая начальную дозу препарата, следует учитывать уровень Хс у каждого конкретного пациента, а также возможный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и потенциальный риск возникновения побочных эффектов. В случае необходимости через 4 недели можно провести коррекцию дозы.

В связи с увеличением риска побочных эффектов повышение дозы до 40 мг следует проводить только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией), у которых при приеме дозы в 20 мг не был достигнут целевой уровень холестерина и которые будут находиться под врачебным наблюдением. При назначении дозы 40 мг рекомендовано тщательное наблюдение врача. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) составляет 5 мг.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано. Назначение препарата Мертенил в любых дозах противопоказано пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено повышения системной концентрации розувастатина. Однако у пациентов с печеночной недостаточностью 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью было отмечено повышение системной концентрации препарата. У таких пациентов следует контролировать функцию печени на фоне терапии. Данные о применении розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствуют. Пациентам с заболеваниями печени в активной фазе Мертенил противопоказан.

Этнические группы: у пациентов монголоидной расы отмечено повышение системной концентрации розувастатина. При назначении в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов этой группы составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг у таких пациентов противопоказано.

Генетический полиморфизм: у носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Мертенил составляет 20 мг 1 раз/сут.

При назначении в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с предрасположенностью к миопатии составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг у таких пациентов противопоказано.

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Мертенил с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Мертенил . Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Мертенил и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Взрослые и дети

Ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе глюкозы до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Предпочтителен п/к путь введения.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

По 0.5 млн. ЕД (5 мкг)/кг 1 раз/сут ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе глюкозы. В большинстве случаев предпочтителен п/к путь введения. Имеются данные, что при в/в введении препарата происходит укорочение продолжительности эффекта. Однако остается неясной клиническая значимость этих данных. Выбор пути введения должен зависеть от индивидуальных особенностей пациента и клинической картины заболевания. Первую дозу препарата Нейпоген вводят не ранее чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Ежедневное введение препарата Нейпоген необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. После проведения курса химиотерапии (стандартные схемы) для лечения солидных опухолей, лимфом и лимфоидной лейкемии длительность терапии для достижения необходимого эффекта обычно составляет до 14 дней. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата Нейпоген может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Нейпоген . Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Нейпоген до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять Нейпоген преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум.

После миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга

Ежедневно п/к или в/в в виде инфузии в 20 мл 5%раствора глюкозы. Начальная доза - 1.0 млн. ЕД (10 мкг)/кг в сутки в/в капельно в течение 30 мин или 24 ч или же путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата Нейпоген следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней (эффективность и безопасность терапии длительностью более 28 дней не установлены).

После максимального снижения числа нейтрофилов (надир) суточную дозу корригируют в зависимости от динамики содержания нейтрофилов. Если количество нейтрофилов превышает 1.0×10⁹/л в течение трех дней подряд, дозу препарата Нейпоген уменьшают до 0.5 млн ЕД/кг в сутки; затем, если АЧН превышает 1.0×10⁹/л в течение 3 дней подряд, Нейпоген отменяют. Если в период лечения АЧН снижается менее 1.0×10⁹/л, дозу препарата Нейпоген нужно увеличить вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга

Для мобилизации ПСКК - по 1.0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут путем п/к инъекции 1 раз/сут или непрерывной 24-часовой п/к инфузии (в 20 мл 5% раствора глюкозы) в течение 5-7 дней подряд, при этом обычно достаточно 1-2 процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Нейпоген необходимо продолжить до последнего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии - по 0.5 млн. ЕД (5 мкг)/кг/сут путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда АЧН поднимается с менее 0.5×10⁹/л до более 5.0×10⁹/л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

По 1 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут п/к в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5 дня и при необходимости до 6 дня с целью получить CD34+ ≥ 4×10⁶клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Нейпоген для мобилизации ПСКК у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовалась.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Ежедневно, п/к, однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении: начальная доза - по 1.2 млн. ЕД (12 мкг)/кг/сут; при идиопатической или периодической нейтропении: по 0.5 млн. ЕД (5 мкг)/кг/сут до стабильного превышения числа нейтрофилов 1.5×10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения, в зависимости от реакции больного на терапию, начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1.5-10×10⁹/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг в сутки. Безопасность длительного введения препарата Нейпоген в дозах свыше 24 мкг/кг в сутки у пациентов с ТХН не установлена.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза - 0.1-0.4 млн. ЕД (1-4 мкг)/кг в сутки однократно п/к до достижения и для поддержания нормального числа нейтрофилов (более 2.0×10⁹/л). У более чем 90% больных, положительно отреагировавших на лечение, нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. Небольшому количеству пациентов (менее 10%) для достижения нормального числа нейтрофилов требовалось введение доз препарата до 1.0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут (максимальная суточная доза не более 10 мкг/кг). После достижения терапевтического эффекта необходимо введение минимальной эффективной дозы для поддержания нормального числа нейтрофилов. Рекомендуемая поддерживающая доза 300 мкг в сутки п/к в среднем 3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов >2.0×10⁹/л.

Применение у детей

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии: профили безопасности и эффективности препарата Нейпоген у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, не отличались от таковых у взрослых.

Пациенты после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК: оценка безопасности и эффективности препарата Нейпоген у здоровых доноров младше 16 лет не проводилась.

Пациенты с ТХН и онкологическими заболеваниями: эффективность и безопасность применения препарата Нейпоген у новорожденных, страдающих ТХН, не установлены.

Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (АЧН менее или равное 0.5×10⁹/л) является показанием к длительному применению препарата Нейпоген у детей с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также для уменьшения частоты и продолжительности осложнений, связанных с инфекцией.

В клинических исследованиях была доказана эффективность препарата Нейпоген у больных в возрасте до 18 лет с ТХН и онкологическими заболеваниями. Профиль безопасности препарата у детей при лечении ТХН не отличался от такового у взрослых.

Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Пожилой возраст

В исследованиях участвовало небольшое количество пожилых пациентов, специальных исследований данной группы больных не проводилось. Специальные рекомендации для больных старческого возраста отсутствуют.

Оценка безопасности и эффективности препарата Нейпоген у здоровых доноров старше 60 лет не проводилась.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.

Указания по разведению

Нейпоген разводят только 5%раствором глюкозы. При этом не допускается разведение 0.9% раствором натрия хлорида. Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 5 мкг в 1 мл.

Если Нейпоген разводится до концентрации менее 1.5 млн. ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека в количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарные дозы филграстима менее 30 млн. ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора альбумина.

Разведенный Нейпоген может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Однако Нейпоген при разведении 5% раствором глюкозы совместим со стеклом и рядом пластмасс, в т.ч. поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Готовый раствор препарата Нейпоген хранится при температуре от 2° до 8°С не более суток.

Для таблеток 5 мг, 10 мг и 20 мг

• повышенная чувствительность к розувастатину и любому из компонентов препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз, а также любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
• печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• у женщин детородного возраста, не применяющих надежные средства контрацепции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Для таблеток 40 мг

• повышенная чувствительность к розувастатину и любому из компонентов препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз, а также любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
• печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• миопатия;
• личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;
• миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений;
• одновременный прием циклоспорина;
• одновременный прием фибратов;
• чрезмерное употребление алкоголя;
• состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• пациенты монголоидной расы;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Для таблеток 5 мг, 10 мг и 20 мг

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременный прием фибратов.

Для таблеток 40 мг

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией.

В настоящее время Мертенил не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
• применение с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
• одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с приемом розувастатина, обычно слабо выражены и носят временный характер. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, были исключены из исследования по причине развития НЛР.

На основании данных клинических исследований и обширного опыта постмаркетингового применения в нижеприведенной таблице 1 представлен профиль НЛР на розувастатин, которые классифицированы по частоте их возникновения и по классам систем органов.

Частота нежелательных лекарственных реакций представлена следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.

Частота возникновения рабдомиолиза, выраженных побочных эффектов со стороны почек и печени увеличивается у пациентов при приеме розувастатина в дозе 40 мг.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: при приеме розувастатина наблюдалась протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия или наличия следовых количеств до уровня ++ и выше) были обнаружены менее чем у 1% пациентов, принимавших розувастатин в дозах 10 мг и 20 мг, и примерно у 3% пациентов, принимавших препарат в дозе 40 мг.

Минимальное изменение количества белка в моче, выраженное в изменении от нулевого уровня или наличия следов до уровня +, наблюдалось при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась и самостоятельно проходила в процессе лечения. При анализе данных клинических исследований не выявлена причинная связь между протеинурией и острыми или прогрессирующими заболеваниями почек. У ряда пациентов, проходивших курс лечения розувастатином, наблюдалась гематурия, но данные клинических исследований показали, что частота возникновения таких случаев очень низкая.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: действие на скелетные мышцы, вызывающее миалгию, миопатию (включая миозит) и в редких случаях - рабдомиолиз с развитием или без развития острой почечной недостаточности, наблюдалось у пациентов, принимавших любую дозу розувастатина, в особенности дозу более 20 мг. Повышение содержания КФК в зависимости от принимаемой дозы выявлено у пациентов, принимавших розувастатин, но в большинстве случаев эти проявления были незначительными, бессимптомными и временными. Если содержание КФК в 5 раз превышает ВГН, то лечение следует прекратить (см. раздел "Особые указания").

Со стороны печени и желчевыводящих путей: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, повышение активности печеночных трансаминаз в зависимости от принимаемой дозы было выявлено у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. При этом в большинстве случаев это повышение было умеренно выраженным, бессимптомным и преходящим.

Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ГГТП, ЩФ, нарушения показателей функции щитовидной железы.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных лекарственных реакциях:

• сексуальная дисфункция;
• в исключительно редких случаях - интерстициальное заболевание легких, особенно при длительном применении препаратов;
• заболевания сухожилий, в ряде случаев осложненные разрывом.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: при применении розувастатина также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ГГТ, ЩФ, нарушения функции щитовидной железы.

Данные клинических исследований

Определение частоты побочных реакций: очень часто (> 10%), часто (1-10%), нечасто (< 1%), редко (< 0.01%).

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Нейпоген не увеличивает частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления с одинаковой частотой отмечались у больных, получавших Нейпоген /химиотерапию и плацебо/химиотерапию.

Со стороны организма в целом: часто – утомляемость, общая слабость, воспаление слизистых оболочек (мукозит), анорексия; нечасто – неспецифические боли; редко – обострение ревматоидного артрита.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – боль в груди, боли в костях (особенно, в костях с активным кроветворением) и мышцах (слабые или умеренные (10%), иногда сильные (3%), которые в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота; часто – запор, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в единичных случаях – преходящая артериальная гипотензия, не требующая медикаментозной коррекции, сосудистые нарушения (веноокклюзионная болезнь, нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме, у пациентов, получавших высокие дозы химиотерапии с последующей аутологичной пересадкой костного мозга; связь с приемом препарата Нейпоген не установлена).

Со стороны дыхательной системы: часто – кашель, боль в горле; редко – инфильтраты в легких, интерстициальная пневмония, отек легких, в единичных случаях с неблагоприятным исходом в виде дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых (может иметь летальный исход).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто – алопеция, кожная сыпь; редко – синдром Свита (фебрильный острый дерматоз; кожный васкулит (механизм развития у пациентов, получающих Нейпоген , не известен).

Со стороны нервной системы: часто – головная боль.

Со стороны иммунной системы: редко – аллергические реакции. Около половины аллергических реакций связаны с введением первой дозы, чаще – после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – нарушение мочеиспускания (в основном дизурия легкой и умеренной степени).

Лабораторные показатели: очень часто – повышение активности ЛДГ, ЩФ, ГГТ, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обратимые дозозависимые изменения, обычно слабые или умеренные).

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боли в костях и мышцах (миалгия), в основном, слабые или умеренные (частота сходна с таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями).

Со стороны системы кроветворения: часто – спленомегалия (связь с приемом препарата менее 3% случаев; во всех случаях при физикальном обследовании наблюдалась небольшая или умеренная степень спленомегалии с благоприятным клиническим течением; не было отмечено случаев гиперспленизма, спленэктомия не проводилась ни в одном случае). Спленомегалия довольно часто встречается у пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией, а также в различной степени выраженности встречается у большинства пациентов со СПИД; в таких случаях связь с приемом препарата Нейпоген не установлена.

Здоровые доноры (мобилизация аллогенных ПСКК)

Со стороны организма в целом: редко – обострение ревматоидного артрита.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боли в костях и мышцах, в основном, слабые или умеренные.

Со стороны дыхательной системы: редко – кровохарканье, инфильтраты в легких.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль.

Со стороны иммунной системы: нечасто – тяжелые аллергические реакции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто – лейкоцитоз (более 50 x 10⁹/л) наблюдался у 41% здоровых доноров, преходящая тромбоцитопения (менее 100 x 10⁹/л) наблюдалась у 35% здоровых доноров; часто – спленомегалия (без клинических проявлений); нечасто – расстройства функции селезенки.

Со стороны лабораторных показателей: часто – преходящее незначительное повышение активности ЛДГ, ЩФ; нечасто – незначительное повышение активности АСТ (без клинических последствий), гиперурикемия.

Пациенты с ТХН

Частота нежелательных явлений при приеме препарата Нейпоген пациентами с ТХН со временем уменьшается.

Со сторон организма в целом: часто - реакции (в т.ч. боль) в месте инъекции (< 2%), артралгии (< 2%).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боли в костях и мышцах; часто – остеопороз (< 2%).

Со стороны пищеварительной системы: часто – диарея (обычно после начала терапии), гепатомегалия (< 2%).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто – алопеция (< 2%), сыпь (< 2%), кожный васкулит (2%).

Со стороны нервной системы: часто – головная боль (< 2%, обычно после начала терапии).

Со стороны системы кроветворения: очень часто – анемия, спленомегалия (в некоторых случаях может прогрессировать); часто – тромбоцитопения; нечасто – расстройства функции селезенки. Также выявлялись случаи носового кровотечения.

Мочеполовая система: нечасто – гематурия, протеинурия.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – преходящее повышение активности ЛДГ, ЩФ без клинических проявлений, преходящая умеренная гипогликемия после еды, гиперурикемия.

Пострегистрационное применение препарата

Со стороны иммунной системы: в редких случаях - аллергические реакции, включающие анафилаксию, кожную сыпь, крапивницу, которые могут развиваться в начале терапии или при последующем лечении филграстимом. В отдельных случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, что предполагает наличие взаимосвязи между препаратом и нежелательным явлением. При развитии серьезных аллергических реакций терапию филграстимом необходимо прекратить.

Со стороны системы кроветворения: на фоне приема филграстима описаны отдельные случаи серповидно-клеточных кризов, некоторые – с летальным исходом. На фоне приема Г-КСФ (филграстима) описаны отдельные случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов с онкологическими заболеваниями.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: в редких случаях (≥ 0.01% и < 0.1%) - синдром Свита (фебрильный острый дерматоз). У пациентов с онкологическими заболеваниями при применении филграстима описаны случаи кожного васкулита (расчетная частота сообщений 0.001%).

Со стороны обмена веществ: у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне приема филграстима описаны отдельные случаи развития псевдоподагры (хондрокальциноза).

Со стороны лабораторных показателей: у пациентов, получающих филграстим после цитотоксической химиотерапии, наблюдалось обратимое повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, активности ЩФ и ЛДГ без клинических проявлений (обычно слабые или умеренные).

Розувастатин представляет собой селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (Хс) и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП.

Он также тормозит синтез Хс-ЛПОНП в клетках печени, тем самым снижая общее содержание ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенное содержание Хс-ЛПНП, общего Хс и триглицеридов (ТГ), повышает содержание Хс-ЛПВП, а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП (содержание общего холестерина за вычетом содержания холестерина ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП) и увеличивает уровень аполипопротеина A-I (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение Хc-ЛПНП/ Хc-ЛПВП, общий Хc/Хc-ЛПВП, Хc-неЛПВП/Хc-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект может быть достигнут в течение одной недели после начала лечения, через 2 недели достигается 90% от максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 недели и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен при лечении взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, а также при лечении особой категории пациентов, больных сахарным диабетом или наследственной формой семейной гиперхолестеринемии. Розувастатин эффективен для лечения пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb по Фредриксону (средний исходный уровень Хc-ЛПНП около 4.8 ммоль/л). У 80% пациентов, получавших розувастатин в дозе 10 мг, были достигнуты целевые значения уровня Хc-ЛПНП, установленные Европейским обществом по исследованию атеросклероза (менее 3 ммоль/л).

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме форсированного титрования доз, все принимаемые дозы оказали существенное влияние на изменение параметров, характеризующих содержание липидов, и на достижение цели терапии. В результате титрования доз до 40 мг/сут (12 недель терапии) содержание Хс-ЛПНП снизилось на 53%. У 33% пациентов были достигнуты значения Хс-ЛПНП (менее 3 ммоль/л), соответствующие целевым нормам руководства Европейского общества по исследованию атеросклероза.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение содержания Хс-ЛПНП составило 22%.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз/сут в течение 6 недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой (более 1 г/сут) в отношении содержания Хс-ЛПВП.

Исследования по влиянию розувастатина на снижение количества осложнений, вызываемых липидными нарушениями, такими как ишемическая болезнь, пока не завершены.

У пациентов с низким уровнем риска заболевания ИБС (определенным, как риск по Фрамингему менее 10% за период более 10 лет), со средним значением содержания Хс-ЛПНП 4 ммоль/л (154.5 мг/дл) розувастатин в дозе 40 мг/сут значительно замедлял увеличение максимальной величины, характеризующей утолщение стенки сонной артерии в 12 сегментах, по сравнению с плацебо со скоростью -0.0145 мм/год (95% доверительный интервал (CI): от -0.0196 до -0.0093, при р <0.0001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высокой степенью риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Рекомбинантный человеческий Г-КСФ. Гемопоэтический фактор роста - филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом K12 Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) человека.

Человеческий Г-КСФ - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Нейпоген значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) Нейпоген может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов. У некоторых из этих пациентов еще до начала терапии может выявляться эозинофилия или базофилия.

Нейпоген дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью, что было выявлено с помощью определения хемотаксической и фагоцитирующей активности нейтрофилов. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней.

Нейпоген значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у больных, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Больные, получающие Нейпоген и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию.

Лечение препаратом Нейпоген значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.

Применение препарата Нейпоген как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Трансплантацию аутологичных периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК так же может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью препарата Нейпоген , ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы. У детей и взрослых с ТХН (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) Нейпоген стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений.

Назначение препарата Нейпоген пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антивирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата Нейпоген не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенные свойства филграстима не изучались. Филграстим не вызывал мутаций в геноме бактерий вне зависимости от наличия ферментной системы, необходимой для метаболизма препарата.

Было обнаружено, что некоторые злокачественные клетки имеют на своей поверхности рецепторы к Г-КСФ. Вероятность того, что филграстим может служить фактором роста для различного типа опухолей, не может быть исключена.

В исследованиях на крысах обоего пола не было обнаружено какого-либо влияния на фертильность и протекание беременности при применении филграстима в дозах до 500 мкг/кг.

В исследованиях на крысах и кроликах филграстим не обладал тератогенным эффектом. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

Всасывание

C_max розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь соответствующей дозы. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.

Распределение

V_d розувастатина составляет примерно 134 л. 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин метаболизируется преимущественно в печени, которая является основным местом синтеза Хс и клиренса метаболизма Хс-ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является достаточно непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основной метаболит - N-десметил, который на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Примерно 90% принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде из организма через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизмененном виде почками. T_1/2 составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны - транспортный протеин С органических анионов. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.

Этнические группы: сравнительные исследования фармакокинетики показали двукратное увеличение среднего значения AUC и T достижения C_max у пациентов азиатского происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индийцев было отмечено превышение примерно в 1.3 раза среднего значения AUC и С_max. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой популяции не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди представителей европеоидной, негроидной рас, латиноамериканцев.

Почечная недостаточность: у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени плазменная концентрация розувастатина или N-десметил метаболита существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил метаболита в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность: у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение T_1/2 розувастатина. Однако у 2 пациентов (8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) было отмечено удлинение T_1/2 примерно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. Мертенил , связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующих в захвате статинов гепатоцитами) и ВСRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и АВCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1.6 и 2.4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС4.

Всасывание

После п/к введения филграстим быстро всасывается и через 2-8 ч достигает своей C_max в сыворотке крови. T_1/2 после в/в или п/к введения обычно составляет от 2 до 4 ч. Клиренс и T_1/2 зависят от дозы препарата и числа нейтрофилов. Учитывая зависимость клиренса от числа нейтрофилов, его насыщение при увеличении концентрации филграстима и снижении при нейтропении, можно говорить о преобладании линейного характера клиренса и линейном характере фармакокинетики. Абсолютная биодоступность после п/к введения составляет 62% при дозе 375 мкг и 72% при дозе 750 мкг. После прекращения введения филграстима его концентрация снижается до значений эндогенных величин в течение 24 ч.

У здоровых добровольцев и пациентов с онкологическими заболеваниями перед проведением химиотерапии было показано уменьшение плазменной концентрации филграстима при его многократном введении. Увеличение клиренса филграстима в данном случае является дозозависимым, и степень этого увеличения возможно зависит от степени нейтрофилии у реципиентов, что согласуется с данными об увеличении нейтрофилзависимого клиренса при увеличении пула нейтрофилов. У пациентов, получающих филграстим после проведения химиотерапии, концентрация препарата в плазме оставалась на одном уровне вплоть до начала восстановления гемопоэза.

Распределение

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объем распределения составляет 150 мл/кг.

Выведение

Длительное назначение филграстима (до 28 дней) после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и изменению периода полувыведения.

Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. T_1/2 - 3.5 ч, клиренс равен 0.6 мл/мин/кг.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

У детей после проведения химиотерапии фармакокинетика филграстима сходна с таковой у взрослых пациентов, получающих с учетом массы тела те же дозы препарата, что позволяет сделать вывод о независимости фармакокинетики филграстима от возраста.

Фармакокинетические данные у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

В исследованиях по применению филграстима было показано, что фармакодинамика и фармакокинетика у пациентов с тяжелыми нарушениями почечной или печеночной функций аналогичны таковым у здоровых исследуемых. Поэтому в этих случаях необходимость в коррекции дозы отсутствует.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечалась тенденция к увеличению системной экспозиции филграстима по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин.

Мертенил противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные и адекватные средства контрацепции.

Поскольку Хс и продукты биосинтеза Хс имеют большое значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от его использования при беременности.

В случае возникновения беременности прием препарата следует немедленно прекратить.

Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Категория С.

Безопасность препарата Нейпоген при беременности не установлена. Возможно прохождение филграстима через плацентарный барьер у женщин. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. При назначении препарата Нейпоген беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.

В исследованиях на крысах обоего пола не было обнаружено какого-либо влияния на фертильность и течение беременности при применении филграстима в дозах до 500 мкг/кг.

В исследованиях на крысах и кроликах Нейпоген не обладал тератогенным эффектом. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

Неизвестно, выделяется ли флиграстим с грудным молоком. Не рекомендуется применять Нейпоген у кормящих матерей.

В настоящее время Мертенил не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) составляет 5 мг.

В исследованиях участвовало небольшое количество пожилых пациентов, специальных исследований данной группы больных не проводилось. Специальные рекомендации для больных старческого возраста отсутствуют.

Оценка безопасности и эффективности препарата Нейпоген у здоровых доноров старше 60 лет не проводилась.

Влияние на почки

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов при приеме препарата Мертенил в высоких дозах, особенно в дозе 40 мг, но в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Показано, что такая протеинурия не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Частота серьезных нарушений функции почек повышается при приеме розувастатина в дозе 40 мг. Рекомендуется контролировать показатели функции почек во время терапии препаратом Мертенил .

Со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении препарата Мертенил во всех дозах, особенно при приеме препарата в дозе более 20 мг, выявлялась миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз. Очень редко возникал рабдомиолиз при одновременном приеме эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае нельзя исключить фармакологическое взаимодействие препаратов, поэтому совместно Мертенил и эзетимиб следует применять с осторожностью.

Частота случаев рабдомиолиза при приеме розувастатина в дозе 40 мг увеличивается.

Определение КФК

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок, вызывающих увеличение КФК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. При повышении показателя КФК до начала терапии более чем в 5 раз выше ВГН через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Если повторное измерение подтверждает исходный показатель КФК (в 5 раз выше по сравнению с ВГН) терапию препаратом Мертенил начинать не следует.

До начала терапии

Препарат Мертенил , как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с особой осторожностью назначать пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• почечная недостаточность;
• гипотиреоз (для дозы 40 мг см. раздел "Противопоказания");
• личный или семейный анамнез мышечных заболеваний (для дозы 40 мг см. раздел "Противопоказания");
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов (для дозы 40 мг см. раздел "Противопоказания");
• злоупотребление алкоголем (для дозы 40 мг см. раздел "Противопоказания");
• возраст старше 65 лет;
• состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации препарата в плазме крови (для дозы 40 мг см. раздел "Противопоказания");
• одновременный прием фибратов (для дозы 40 мг см. раздел "Противопоказания").

У таких пациентов следует оценить соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса терапии.

Во время терапии

Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой.

У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Лечение следует прекратить, если уровень КФК более чем в 5 раз превысил ВГН или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт в течение всего дня (даже если активность КФК в 5 раз меньше ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Мертенил или назначении альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Регулярный контроль активности КФК у пациентов при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Однако увеличение числа случаев миозита и миопатии было выявлено у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах, противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому одновременный прием розувастатина и гемфиброзила не рекомендован. Должно быть тщательно оценено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г). Противопоказан одновременный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов.

Препарат Мертенил не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми заболеваниями, позволяющими предположить миопатию или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипертензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболический синдром, судороги, эндокринные нарушения, электролитные нарушения.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, препарат Мертенил следует с особой осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до и через 3 месяца после начала лечения. Если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН, следует прекратить прием препарата или уменьшить принимаемую дозу. Частота выраженных нарушений функции печени (связанных, в основном, с повышением активности печеночных трансаминаз), повышается при приеме 40 мг препарата.

Вторичная гиперхолестеринемия

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза, нефротического синдрома терапия основного заболевания должна проводиться до начала лечения препаратом Мертенил .

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований выявлено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов монголоидной расы по сравнению с данными, полученными среди пациентов - представителей европеоидной расы.

Ингибиторы протеаз

Одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеаз не рекомендован.

Лактоза

Препарат не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2 типа

Имеются доказательства того, что статины, как класс, вызывают повышение концентрации глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут спровоцировать такой уровень гипергликемии, при котором показано стандартное лечение сахарного диабета. Однако этот риск перевешивается снижением риска развития сосудистых осложнений, поэтому нет причин прекращать лечение статинами. У пациентов, находящихся в группе риска гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия), следует проводить мониторинг клинических и биохимических показателей, в соответствии с национальными рекомендациями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Мертенил на способность к управлению транспортным средством и использованию технических средств не проводились. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение).

Лечение препаратом Нейпоген должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Рост злокачественных клеток

Безопасность и эффективность применения препарата Нейпоген у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.

Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

Необходимо с осторожностью применять Нейпоген у пациентов с вторичным острым миелолейкозом, ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности в данном случае.

Безопасность и эффективность применения препарата Нейпоген у пациентов с острым миелолейкозом de novo младше 55 лет в случаях прогностически благоприятных цитогенетических факторов (транслокации t (8;21), t (15;17), inv (16)) не установлены.

Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию

Лейкоцитоз: менее чем у 5%больных, получавших Нейпоген в дозах более 0.3 млн ЕД (3 мкг/кг/сут), число лейкоцитов увеличивалось до 100×10⁹/л и более. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Однако учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом Нейпоген следует регулярно (например, 2-3 раза в неделю) определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума число лейкоцитов превысит 50 х 10⁹/л, Нейпоген следует немедленно отменить. Если Нейпоген применяется для мобилизации ПСКК, его дозу следует снизить или полностью отменить в том случае, когда число лейкоцитов превысит 70×10⁹/л.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией: особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем.

Монотерапия препаратом Нейпоген не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Было показано, что применение препарата Нейпоген для мобилизации ПСКК приводит к уменьшению степени и продолжительности тромбоцитопении, развившейся вследствие миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Больные с ТХН

Трансформация в лейкоз или предлейкоз (миелодиспластический синдром): особую осторожность следует проявлять при диагностике ТХН, и дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (3%) больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших Нейпоген , наблюдался миелодиспластический синдром и лейкоз. Миелодиспластический синдром и лейкоз - естественные осложнения этого заболевания. Их связь с лечением препаратом Нейпоген неясна. Примерно у 12% больных с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в т.ч. моносомия 7. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии препаратом Нейпоген . При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза Нейпоген следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение препаратом Нейпоген больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, миелодиспластического синдрома и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес.) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении препарата Нейпоген (>5 лет) у пациентов (9.1%) с ТХН. Связь данных явлений с применением препарата не выяснена.

Формула крови: нужно тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом Нейпоген . При ТХН в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и число тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента - 1 раз в месяц. Если у больного появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 х 10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Прочее: следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения препаратом Нейпоген . Во время клинических исследований у 31% больных с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; спленэктомия может потребоваться у 3% больных. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации.

У небольшого числа больных наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Больные, проходящие мобилизацию ПСКК

После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Мобилизация: сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте больных не проводилось. Непосредственное сравнение результатов различных исследований затруднено вследствие индивидуальных различий между пациентами, а также вследствие различий между значениями CD34+, полученными с помощью лабораторных анализов. Поэтому достаточно сложно рекомендовать какой-либо оптимальный метод мобилизации. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от общих целей лечения данного больного.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥ 2.0×10⁶ CD34+/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин на протяжении длительного периода до начала мобилизации может уменьшать степень ее выраженности. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с препаратом Нейпоген эффективно при активации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества ("урожая") периферических стволовых клеток крови: оценивая число ПСКК, мобилизованных у больных с помощью препарата Нейпоген , следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реинфузию CD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2.0×10⁶ CD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество менее указанного - более медленной нормализацией картины крови.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров

Процедура мобилизации ПСКК не несет непосредственной пользы для здоровых доноров и должна проводиться только в целях аллогенной трансплантации.

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в медицинском центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора, также особое внимание следует обратить на наличие инфекционных заболеваний.

Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50×10⁹/л) отмечается у 41% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее100×10⁹/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50×10⁹/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если число тромбоцитов меньше 100×10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если число тромбоцитов менее 75×10⁹/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.

Следует отменить Нейпоген или уменьшить его дозу, если количество лейкоцитов более 70×10⁹/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, ультразвуковое исследование).

Нельзя исключить риск появления клона злокачественных опухолевых клеток. В центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг отдаленной безопасности применения препарата у здоровых доноров.

Оценка безопасности и эффективности препарата Нейпоген у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не проводилась.

Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью препарата Нейпоген

Применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции "трансплантат против хозяина" по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Нейтропения у ВИЧ-пациентов

При очень быстром положительном ответе на терапию возможно значительное увеличение числа нейтрофилов после введения начальных доз препарата Нейпоген . При лечении препаратом Нейпоген необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (в т.ч. АЧН, число эритроцитов, тромбоцитов) ежедневно в течение первых 2-3 дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. При проведении поддерживающей терапии 300 мкг/сут по альтернирующей схеме возможны значительные колебания числа нейтрофилов. С учетом колебаний значения АЧН, для определения истинного максимального снижения АЧН (надир) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.

Монотерапия препаратом Нейпоген не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) или их большего количества в составе комбинированной терапии, больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит.

У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний. Эффективность препарата Нейпоген при лечении нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (остеомиелитом) или опухолевым поражением, не установлена.

Другие особые меры предосторожности

Описаны отдельные случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне приема Г-КСФ (филграстима) в некоторых случаях с летальным исходом. Учитывая эти данные, рекомендуется тщательное наблюдение за размерами селезенки с помощью клинического обследования (пальпация) и инструментальных методов (например, ультразвуковое исследование). Необходимо проводить прицельную диагностику при подозрении на разрыв селезенки или спленомегалию в случае жалоб пациентов или здоровых доноров на боль в верхнем левом квадранте живота или верхней плечевой области.

Согласно литературным данным, наличие серповидно-клеточной анемии и высокого числа лейкоцитов является неблагоприятным прогностическим фактором. У таких пациентов следует регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов. Описаны случаи серповидно-клеточных кризов на фоне приема филграстима, некоторые – с летальным исходом. Поэтому у пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Нейпоген (филграстима), тщательно оценив пользу и возможные риски.

Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом Нейпоген в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества.

Действие препарата Нейпоген у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Нейпоген увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

Действие препарата Нейпоген на реакцию "трансплантат против хозяина" не установлено.

Нейпоген содержит сорбитол в концентрации 50 мг/мл. Маловероятно, что вследствие монотерапии препаратом Нейпоген в организм поступит достаточное количество сорбитола для развития токсической реакции, однако пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы следует соблюдать осторожность.

При возникновении симптомов, таких как кашель, повышение температуры и диспноэ, в сочетании с рентгенологическими данными в виде наличия легочных инфильтратов и ухудшением легочной функции, можно предполагать развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых. В этом случае терапию препаратом следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Необходимо избегать энергичного встряхивания.

Перед введением раствор препарата Нейпоген следует осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц. Допускается введение раствора только без наличия посторонних видимых частиц.

Флаконы и шприц-тюбики с препаратом Нейпоген предназначены только для однократного использования.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Нейпоген с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено влияния препарата Нейпоген на способность к вождению автотранспорта или работе с механизмами.

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 2 и разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

При одновременном приеме розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина увеличилась в 7 раз по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев (см. раздел "Противопоказания"). Совместное применение приводит к повышению концентрации розувастатина в плазме крови в 11 раз. При одновременном приеме препаратов изменения концентрации циклоспорина в плазме крови не выявлено.

Одновременный прием розувастатина и гемфиброзила или других средств, снижающих уровень липидов, приводит к увеличению в 2 раза С_max и AUC розувастатина (см. раздел "Особые указания").

На основании данных исследования специфического взаимодействия не ожидается соответствующего фармакокинетического взаимодействия с фенофибратами, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (1 г или более в сутки) при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при приеме в монотерапии. Одновременный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказан. При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом и другими липидоснижающими средствами начальная доза препарата Мертенил не должна превышать 5 мг.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 2). Нельзя исключить увеличение риска развития побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеаз может привести к удлинению T_1/2 розувастатина. В фармакокинетическом исследовании при одновременном приеме розувастатина в дозе 20 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) здоровыми добровольцами выявлено повышение в 2 раза AUC_(0-24) и в 5 раз С_max розувастатина, соответственно. Поэтому одновременно назначать розувастатин и ингибиторы протеаз при терапии пациентов с ВИЧ не рекомендуется.

Одновременный прием розувастатина и антацидов в суспензии, содержащих алюминия или магния гидроксид, может привести к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Это действие выражено слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена.

Одновременный прием розувастатина и эритромицина может привести к уменьшению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и С_max розувастатина - на 30%. Эта взаимосвязь может быть вызвана усилением моторики кишечника, обусловленной приемом эритромицина.

Результаты проведенных исследований in vitro и in vivo показывали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является достаточно слабым субстратом для этих ферментов. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) либо кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение итраконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) и розувастатина увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически не значимо). Поэтому какое-либо взаимодействие лекарственных средств, связанное с метаболизмом при участии изоферментов цитохрома Р450, не ожидается.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина

Дозу препарата Мертенил следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Мертенил должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Мертенил так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Мертенил при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Таблица 2. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты) может привести к увеличению MHO. Отмена или снижение дозы розувастатина может вызвать уменьшение MHO. В таких случаях следует проводить мониторинг MHO.

Одновременный прием розувастатина и пероральных контрацептивов может привести к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменных концентраций следует учитывать при выборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и препаратов гормонозаместительной терапии отсутствуют, поэтому нельзя исключить аналогичное действие при использовании данного сочетания. Однако такая комбинация препаратов достаточно широко использовалась женщинами в ходе проведения клинических исследований и хорошо переносилась.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме розувастатина и дигоксина.

Безопасность и эффективность введения препарата Нейпоген в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Нейпоген в интервале за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. При одновременном назначении препарата Нейпоген и фторурацила тяжесть нейтропении может усилиться. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата Нейпоген при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Вследствие фармацевтической несовместимости нельзя смешивать с раствором натрия хлорида 0.9%.

Специфическое лечение при передозировке не существует.

В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающие мероприятия. Следует контролировать функцию печени и степень активности КФК. Гемодиализ в данном случае, вероятно, малоэффективен.

Случаи передозировки не отмечены. В исследованиях по трансплантации костного мозга пациентам Нейпоген вводили в дозах до 138 мкг/кг/сут без развития токсических эффектов. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.