Мертенил и Сигдуо Лонг

• гиперхолестеринемия и комбинированные (смешанные) дислипидемические состояния для снижения повышенной концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ в сыворотке крови в качестве дополнения к диетотерапии, когда диета и другие немедикаментозные методы (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диетотерапии и другим методам липидоснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна;
• гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;
• для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП;
• первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистой смерти, инсульта, инфаркта, нестабильной стенокардии и артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация Хс-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

• сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов, для которых целесообразна комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином.

Перед началом лечения пациенту следует соблюдать стандартную диету с применением продуктов с низким содержанием Хс, которая должна быть продолжена и во время всего периода лечения. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью проводимого лечения и терапевтическим ответом пациента на проводимую терапию, учитывая современные общепринятые рекомендации по целевым уровням липидов.

Препарат принимают внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетки не следует разжевывать и измельчать, их необходимо проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг или 10 мг 1 раз/сут как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведенных на прием данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Выбирая начальную дозу препарата, следует учитывать уровень Хс у каждого конкретного пациента, а также возможный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и потенциальный риск возникновения побочных эффектов. В случае необходимости через 4 недели можно провести коррекцию дозы.

В связи с увеличением риска побочных эффектов повышение дозы до 40 мг следует проводить только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией), у которых при приеме дозы в 20 мг не был достигнут целевой уровень холестерина и которые будут находиться под врачебным наблюдением. При назначении дозы 40 мг рекомендовано тщательное наблюдение врача. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) составляет 5 мг.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано. Назначение препарата Мертенил в любых дозах противопоказано пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено повышения системной концентрации розувастатина. Однако у пациентов с печеночной недостаточностью 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью было отмечено повышение системной концентрации препарата. У таких пациентов следует контролировать функцию печени на фоне терапии. Данные о применении розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствуют. Пациентам с заболеваниями печени в активной фазе Мертенил противопоказан.

Этнические группы: у пациентов монголоидной расы отмечено повышение системной концентрации розувастатина. При назначении в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов этой группы составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг у таких пациентов противопоказано.

Генетический полиморфизм: у носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Мертенил составляет 20 мг 1 раз/сут.

При назначении в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с предрасположенностью к миопатии составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг у таких пациентов противопоказано.

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Мертенил с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Мертенил . Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Мертенил и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Внутрь, 1 раз/сут во время завтрака. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не разламывая.

Дозу следует подбирать индивидуально, учитывая эффективность и переносимость проводимой терапии. При необходимости дозу повышают постепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов метформина со стороны ЖКТ.

Максимальная суточная доза дапаглифлозина составляет 10 мг, метформина пролонгированного действия - 2 г.

Если препарат Сигдуо Лонг был назначен пациенту, принимающему метформин пролонгированного действия в вечернее время, следует пропустить прием последней вечерней дозы метформина пролонгированного действия накануне приема первой дозы препарата Сигдуо Лонг .

Пациентам со сниженным ОЦК необходима коррекция этого состояния до начала терапии препаратом Сигдуо Лонг .

Неактивные ингредиенты препарата Сигдуо Лонг могут выводиться через кишечник в виде мягкой, влажной массы, которая может сохранять форму принятой таблетки.

Применение у особых групп пациентов

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени применение метформина может приводить к лактоацидозу. Поэтому препарат Сигдуо Лонг противопоказан пациентам с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек. До начала терапии препаратом Сигдуо Лонг и периодически на фоне терапии следует оценивать функцию почек. Препарат Сигдуо Лонг противопоказан пациентам с нарушением функции почек от средней до тяжелой степени (рСКФ<60 мл/мин/1.73 м²), с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентам, получающим гемодиализ (см. разделы "Противопоказания", "Побочное действие" и "Особые указания").

При нарушении функции почек легкой степени (рСКФ≥60 мл/мин/1.73 м²) нет необходимости корректировать дозу препарата.

Дети. Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучались (см. раздел "Противопоказания").

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата. Однако при выборе дозы следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятны нарушение функции почек и риск снижения ОЦК. Рекомендуется более частый контроль состояния функции почек у пациентов пожилого возраста. Поскольку клинический опыт применения дапаглифлозина у пациентов 75 лет и старше ограничен, противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в данной возрастной группе.

Для таблеток 5 мг, 10 мг и 20 мг

• повышенная чувствительность к розувастатину и любому из компонентов препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз, а также любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
• печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• у женщин детородного возраста, не применяющих надежные средства контрацепции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Для таблеток 40 мг

• повышенная чувствительность к розувастатину и любому из компонентов препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз, а также любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
• печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• миопатия;
• личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;
• миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений;
• одновременный прием циклоспорина;
• одновременный прием фибратов;
• чрезмерное употребление алкоголя;
• состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• пациенты монголоидной расы;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Для таблеток 5 мг, 10 мг и 20 мг

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременный прием фибратов.

Для таблеток 40 мг

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией.

В настоящее время Мертенил не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

• повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• нарушение функции почек от средней до тяжелой степени тяжести (рСКФ<60 мл/мин/1.73 м²), терминальная стадия почечной недостаточности или пациенты, получающие гемодиализ;
• нарушение функции печени;
• острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания);
• острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы (в случае диабетического кетоацидоза следует применять препараты инсулина);
• клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии);
• хронический алкоголизм и острое отравление этанолом;
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены);
• пациенты, принимающие "петлевые" диуретики (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), или со сниженным ОЦК, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания);
• пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше (для начала терапии дапаглифлозином);
• соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут);
• наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и глюкозо-галактозная непереносимость;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью: инфекции мочевыводящих путей; риск снижения ОЦК; пожилые пациенты; повышенное значение гематокрита; пациенты в возрасте старше 60 лет, выполняющие тяжелую физическую работу.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с приемом розувастатина, обычно слабо выражены и носят временный характер. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, были исключены из исследования по причине развития НЛР.

На основании данных клинических исследований и обширного опыта постмаркетингового применения в нижеприведенной таблице 1 представлен профиль НЛР на розувастатин, которые классифицированы по частоте их возникновения и по классам систем органов.

Частота нежелательных лекарственных реакций представлена следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.

Частота возникновения рабдомиолиза, выраженных побочных эффектов со стороны почек и печени увеличивается у пациентов при приеме розувастатина в дозе 40 мг.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: при приеме розувастатина наблюдалась протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия или наличия следовых количеств до уровня ++ и выше) были обнаружены менее чем у 1% пациентов, принимавших розувастатин в дозах 10 мг и 20 мг, и примерно у 3% пациентов, принимавших препарат в дозе 40 мг.

Минимальное изменение количества белка в моче, выраженное в изменении от нулевого уровня или наличия следов до уровня +, наблюдалось при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась и самостоятельно проходила в процессе лечения. При анализе данных клинических исследований не выявлена причинная связь между протеинурией и острыми или прогрессирующими заболеваниями почек. У ряда пациентов, проходивших курс лечения розувастатином, наблюдалась гематурия, но данные клинических исследований показали, что частота возникновения таких случаев очень низкая.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: действие на скелетные мышцы, вызывающее миалгию, миопатию (включая миозит) и в редких случаях - рабдомиолиз с развитием или без развития острой почечной недостаточности, наблюдалось у пациентов, принимавших любую дозу розувастатина, в особенности дозу более 20 мг. Повышение содержания КФК в зависимости от принимаемой дозы выявлено у пациентов, принимавших розувастатин, но в большинстве случаев эти проявления были незначительными, бессимптомными и временными. Если содержание КФК в 5 раз превышает ВГН, то лечение следует прекратить (см. раздел "Особые указания").

Со стороны печени и желчевыводящих путей: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, повышение активности печеночных трансаминаз в зависимости от принимаемой дозы было выявлено у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. При этом в большинстве случаев это повышение было умеренно выраженным, бессимптомным и преходящим.

Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ГГТП, ЩФ, нарушения показателей функции щитовидной железы.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных лекарственных реакциях:

• сексуальная дисфункция;
• в исключительно редких случаях - интерстициальное заболевание легких, особенно при длительном применении препаратов;
• заболевания сухожилий, в ряде случаев осложненные разрывом.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: при применении розувастатина также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ГГТ, ЩФ, нарушения функции щитовидной железы.

Дапаглифлозин и метформин

Оценка безопасности проводилась на основании объединенных данных 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, в которых дапаглифлозин применялся в комбинации с метформином (в данной комбинации и в дополнение к другой гипогликемической терапии). В этих исследованиях 983 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз/сут и метформин, и 1185 пациентов получали плацебо и метформин.

Общая частота нежелательных явлений в группе дапаглифлозина в дозе 10 мг и метформина составила 60.3% по сравнению с 58.2% в группе плацебо и метформина. У 4% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина терапия была отменена из-за нежелательных реакций по сравнению с 3.3% в группе плацебо и метформина. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене терапии и отмеченными, как минимум, у 3 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и метформина, были нарушение функции почек (0.7%), повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (0.2%), уменьшение КК (0.2%) и инфекции мочевыводящих путей (0.2%).

В таблице 1 приведены нежелательные реакции по данным 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи, которые были отмечены, как минимум, у 2% пациентов, принимавших дапаглифлозин и метформин, и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо.

Таблица 1. Нежелательные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях¹ (вне зависимости от оценки исследователем причинно-следственной связи), отмеченные с частотой ≥2% у пациентов, получавших дапаглифлозии и метформин, и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими метформин и плацебо (за исключением гипогликемии)²

¹ 8 плацебо-контролируемых исследований включали 2 исследования стартовой комбинированной терапии с метформином, 2 исследования добавления к терапии метформином, 1 исследование добавления к терапии инсулином, 1 исследование добавления к терапии ситаглиптином и 2 исследования добавления к комбинированной гипогликемической терапии. Приведенные данные относятся к краткосрочной терапии (до 24 недель) независимо от назначения дополнительных гипогликемических средств.

² См. подраздел "Гипогликемия".

³ Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): вульвовагинальная грибковая инфекция, баланит, вагинальная инфекция, генитальная грибковая инфекция, генитальная инфекция, вульвовагинальный кандидоз, кандидозный баланит, вульвовагинит, генитальный кандидоз, вульвит, баланопостит, генитальная инфекция у мужчин, инфекция мочеполового тракта, абсцесс пениса, инфекция пениса, постит, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит.

⁴ Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

⁵ Включает следующие предпочтительные термины (перечислены в порядке убывания частоты): поллакиурия, полиурия и увеличение объема выделяемой мочи.

Метформин

В плацебо-контролируемых исследованиях метформина пролонгированного действия в качестве монотерапии диарея и тошнота/рвота отмечались более чем у 5% пациентов и чаще, чем в группе плацебо (диарея у 9.6% и 2.6% пациентов, тошнота/рвота у 6.5% и 1.5% пациентов соответственно). У 0.6% пациентов, получавших метформин пролонгированного действия, диарея привела к прекращению терапии.

Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 мг и 10 мг

Дапаглифлозин. В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии, а в 8 исследованиях - в качестве дополнения к базовой гипогликемической терапии или в комбинации с метформином. В этих исследованиях 2338 пациентов получали дапаглифлозин, в среднем, в течение 21 недели. 1393 пациента получали плацебо, 1145 пациентов - дапаглифлозин 5 мг, 1193 пациента - дапаглифлозин 10 мг 1 раз/сут.

Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг

Оценка безопасности и переносимости дапаглифлозина 10 мг проводилась на основании объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований: в 3 исследованиях дапаглифлозин изучался в режиме монотерапии, в 9 исследованиях - в качестве дополнительной терапии к проводимой гипогликемической терапии, и в 1 исследовании в стартовой комбинации с метформином. В этих исследованиях 2360 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг в среднем в течение 22 недель.

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение ОЦК

Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может приводить к снижению ОЦК. Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии и артериальной гипотензии), приведены в таблице 2 (объединенные данные 12 и 13 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина) (см. раздел "Особые указания").

Таблица 2. Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК¹, в клинических исследованиях дапаглифлозина

¹ Снижение ОЦК включало следующие нежелательные реакции: дегидратация, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и артериальная гипотензия.

Нарушение функции почек

На фоне применения дапаглифлозина отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение рСКФ. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени при включении в исследование концентрация креатинина и рСКФ возвращались к исходному значению на 24 неделе.

Нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, включая почечную недостаточность и повышение концентрации креатинина в сыворотке, чаще отмечались у пациентов, принимавших дапаглифлозин (см. таблицу 3). Эти нежелательные реакции чаще отмечались у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек (см. таблицу 3). Стойкое снижение рСКФ наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (60>СКФ≥30 мл/мин/1.73 м²).

Таблица 3. Доля пациентов, как минимум, с одной нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек

¹ Пациенты из 12 плацебо-контролируемых исследований с продленным периодом.

² Пациенты из 13 плацебо-контролируемых исследований с продленным периодом.

В исследовании с участием пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (60>рСКФ≥30 мл/мин/1.73 м²) продолжительностью до 104 недель у 13 пациентов были отмечены переломы костей (5 случаев в группе дапаглифлозина 5 мг; 8 случаев в группе дапаглифлозина 10 мг; в группе плацебо переломов не зарегистрировано). В 11 из 13 случаев переломы произошли в первые 52 недели лечения, в 8 из 13 случаев - у пациентов с исходным значением рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1.73 м². Закономерности в отношении локализации переломов отмечено не было.

Гипогликемия

В плацебо-контролируемых исследованиях добавления дапаглифлозина к терапии метформином продолжительностью 24 недели тяжелых эпизодов гипогликемии отмечено не было; легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1.5% пациентов в группе дапаглифлозина 5 мг, 0.7% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг, в группе плацебо эпизодов гипогликемии не было.

В исследовании добавления дапаглифлозина к терапии метформином по сравнению с глипизидом продолжительностью 52 недели в группе дапаглифлозина не было отмечено тяжелых эпизодов гипогликемии, в группе глипизида такие эпизоды были отмечены у 0.7% пациентов: легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1.7% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и у 36% пациентов в группе глипизида.

Грибковые генитальные инфекции

Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались в группе дапаглифлозина. Грибковые генитальные инфекции были отмечены у 0.9%, 5.7% и 4.8% пациентов, принимавших плацебо, дапаглифлозин 5 мг и дапаглифлозин 10 мг соответственно (объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 мг и 10 мг). У 0.2% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг из-за генитальной инфекции препарат был отменен (в группе плацебо случаев отмены терапии из-за аналогичной нежелательной реакции не было). Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались у женщин, а также у пациентов, у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (10.0%, 23.1% и 25.0% по сравнению с 0.8%, 5.9% и 5.0% в группах плацебо, дапаглифлозина 5 мг, дапаглифлозина 10 мг соответственно). Наиболее частыми у женщин были вульвовагинальные грибковые инфекции, а у мужчин - баланит.

Реакции гиперчувствительности

На фоне приема дапаглифлозина сообщалось о реакциях гиперчувствительности (таких как ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность). В рамках программы клинических исследований серьезные анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции и ангионевротический отек отмечены у 0.3% пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 0.2% пациентов в группе сравнения. При возникновении реакций гиперчувствительности следует отменить дапаглифлозин, проводить лечение в соответствии с принятой практикой и наблюдение за пациентом до полного разрешения симптомов.

Результаты лабораторных исследований

• Увеличение гематокрита.
  Дапаглифлозин. Увеличение гематокрита у пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечалось с 1 по 16 недели лечения (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Максимальное увеличение гематокрита, по сравнению с исходными значениями, наблюдалось на 16 неделе. На 24 неделе среднее изменение гематокрита по сравнению с исходным значением составило -0.33% в группе плацебо и 2.3% в группе дапаглифлозина 10 мг. К 24 неделе повышенное значение гематокрита >55% было зарегистрировано у 0.4% пациентов в группе плацебо и 1.3% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг.
• Повышение концентрации неорганического фосфора в сыворотке крови.
  Дапаглифлозин. Повышение концентрации неорганического фосфора в сыворотке крови по сравнению с исходной отмечалось на 24 неделе у пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с группой плацебо (среднее повышение составило 0.13 мг/дл и -0.04 мг/дл, соответственно) (объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Гиперфосфатемия (концентрация неорганического фосфора в сыворотке ≥5.6 мг/дл для пациентов 17-65 лет и ≥5.1 мг/дл для пациентов в возрасте ≥66 лет) также чаще отмечалась в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо на 24 неделе (1.7% и 0.9% пациентов соответственно).
• Повышение концентрации холестерина ЛПНП.
  Дапаглифлозин. Изменение концентрации липидов в сыворотке крови отмечено у пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с группой плацебо (объединенные данные 13 плацебо- контролируемых исследований дапаглифлозина 10 мг). Среднее процентное увеличение концентрации общего холестерина в сыворотке крови на 24 неделе составило 2.5% и 0.0% в группе дапаглифозина 10 мг и плацебо, соответственно, а холестерина ЛПНП 2.9% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с -1.0% в группе плацебо.
• Концентрация витамина В₁₂.
  Метформин. На фоне приема метформина может снизиться концентрация витамина В₁₂ в сыворотке. Пациентам, получающим препарат Сигдуо Лонг , следует ежегодно оценивать гематологические параметры, и при выявлении изменений проводить соответствующее обследование и лечение (см. раздел "Особые указания").
  

Опыт пострегистрационного применения

Дапаглифлозин

При пострегистрационном применении были отмечены следующие нежелательные реакции: неуточненной частоты - сыпь.

Достоверно оценить причинно-следственную связь и частоту нежелательных реакций не представляется возможным, поскольку сведения были получены в виде спонтанных сообщений, а размер популяции пациентов точно не был определен.

Розувастатин представляет собой селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (Хс) и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП.

Он также тормозит синтез Хс-ЛПОНП в клетках печени, тем самым снижая общее содержание ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенное содержание Хс-ЛПНП, общего Хс и триглицеридов (ТГ), повышает содержание Хс-ЛПВП, а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП (содержание общего холестерина за вычетом содержания холестерина ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП) и увеличивает уровень аполипопротеина A-I (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение Хc-ЛПНП/ Хc-ЛПВП, общий Хc/Хc-ЛПВП, Хc-неЛПВП/Хc-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект может быть достигнут в течение одной недели после начала лечения, через 2 недели достигается 90% от максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 недели и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен при лечении взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, а также при лечении особой категории пациентов, больных сахарным диабетом или наследственной формой семейной гиперхолестеринемии. Розувастатин эффективен для лечения пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb по Фредриксону (средний исходный уровень Хc-ЛПНП около 4.8 ммоль/л). У 80% пациентов, получавших розувастатин в дозе 10 мг, были достигнуты целевые значения уровня Хc-ЛПНП, установленные Европейским обществом по исследованию атеросклероза (менее 3 ммоль/л).

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме форсированного титрования доз, все принимаемые дозы оказали существенное влияние на изменение параметров, характеризующих содержание липидов, и на достижение цели терапии. В результате титрования доз до 40 мг/сут (12 недель терапии) содержание Хс-ЛПНП снизилось на 53%. У 33% пациентов были достигнуты значения Хс-ЛПНП (менее 3 ммоль/л), соответствующие целевым нормам руководства Европейского общества по исследованию атеросклероза.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение содержания Хс-ЛПНП составило 22%.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз/сут в течение 6 недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой (более 1 г/сут) в отношении содержания Хс-ЛПВП.

Исследования по влиянию розувастатина на снижение количества осложнений, вызываемых липидными нарушениями, такими как ишемическая болезнь, пока не завершены.

У пациентов с низким уровнем риска заболевания ИБС (определенным, как риск по Фрамингему менее 10% за период более 10 лет), со средним значением содержания Хс-ЛПНП 4 ммоль/л (154.5 мг/дл) розувастатин в дозе 40 мг/сут значительно замедлял увеличение максимальной величины, характеризующей утолщение стенки сонной артерии в 12 сегментах, по сравнению с плацебо со скоростью -0.0145 мм/год (95% доверительный интервал (CI): от -0.0196 до -0.0093, при р <0.0001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высокой степенью риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Механизм действия

Препарат Сигдуо Лонг объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2): дапаглифлозин, селективный обратимый ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2), и метформин, представитель класса бигуанидов.

Дапаглифлозин

SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, что приводит к повышению ее выведения почками.

Метформин

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД 2, снижая концентрацию глюкозы плазмы натощак и постпрандиальную концентрацию глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД 2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см. раздел "Особые указания"), и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина не меняется, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут снижаться.

Фармакодинамика

Дапаглифлозин

После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 5 мг/сут или 10 мг/сут в течение 12 недель пациентами с СД 2 в сутки почками выводилось примерно 70 г глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 20 мг/сут выведение глюкозы практически достигало максимума. Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи (см. раздел "Побочное действие").

Клиническая эффективность

Стартовая комбинированная терапия с метформином пролонгированного действия

Безопасность и эффективность стартовой комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия изучались в 2 контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии, ранее не получавших гипогликемической терапии.

Применение дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия (суточная доза 2 г) обеспечивало значимое снижение концентрации гликозилированного гемоглобина (Hb_A1c) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) по сравнению с монотерапией метформином или дапаглифлозином. Также комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином пролонгированного действия обеспечила значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией метформином пролонгированного действия.

Добавление дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения

Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии. Добавление дапаглифлозина в дозе 10 мг к терапии метформином приводило к значимому снижению концентрации Hb_A1c и концентрации ГПН, а также к уменьшению массы тела по сравнению с плацебо на 24 неделе лечения. Также отмечено статистически значимое (р<0.05) по сравнению с группой монотерапии метформином среднее снижение систолического АД (САД) на 4.5 мм рт. ст. и 5.3 мм рт. ст. у пациентов, получавших дапаглифлозин 5 мг и 10 мг соответственно.

Добавление дапаглифлозина или глипизида к терапии метформином обычного высвобождения

Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапии метформином обычного высвобождения по сравнению с глипизидом изучались в контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии.

Дапаглифлозин не менее эффективно, чем глипизид, снижал среднее значение концентрации Hb_A1c к 52 неделе лечения. В группе дапаглифлозина было отмечено значимое снижение среднего значения массы тела к 52 неделе лечения, в то время как в группе глипизида наблюдалось увеличение этого показателя. В группе дапаглифлозина по сравнению с группой глипизида было достигнуто статистически значимое (р<0.0001) снижение САД на 5.0 мм рт. ст.

Всасывание

C_max розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь соответствующей дозы. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.

Распределение

V_d розувастатина составляет примерно 134 л. 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин метаболизируется преимущественно в печени, которая является основным местом синтеза Хс и клиренса метаболизма Хс-ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является достаточно непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основной метаболит - N-десметил, который на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Примерно 90% принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде из организма через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизмененном виде почками. T_1/2 составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны - транспортный протеин С органических анионов. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.

Этнические группы: сравнительные исследования фармакокинетики показали двукратное увеличение среднего значения AUC и T достижения C_max у пациентов азиатского происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индийцев было отмечено превышение примерно в 1.3 раза среднего значения AUC и С_max. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой популяции не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди представителей европеоидной, негроидной рас, латиноамериканцев.

Почечная недостаточность: у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени плазменная концентрация розувастатина или N-десметил метаболита существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил метаболита в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность: у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение T_1/2 розувастатина. Однако у 2 пациентов (8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) было отмечено удлинение T_1/2 примерно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. Мертенил , связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующих в захвате статинов гепатоцитами) и ВСRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и АВCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1.6 и 2.4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС4.

Препарат Сигдуо Лонг биоэквивалентен дапаглифлозину (препарат Форсига ) и метформину пролонгированного действия (препарат Глюкофаж Лонг) при их совместном применении в соответствующих дозах.

Показатели экспозиции дапаглифлозина и метформина пролонгированного действия после приема препарата Сигдуо Лонг здоровыми добровольцами были сопоставимы после стандартного приема пищи и натощак. В случае приема препарата Сигдуо Лонг после стандартного приема пищи было отмечено снижение C_max дапаглифлозина на 35% и увеличение времени ее достижения (Т_max) на 1-2 ч по сравнению с приемом препарата натощак. Это различие не является клинически значимым. Прием пищи не оказывал значимого влияния на фармакокинетические параметры метформина.

Всасывание

Дапаглифлозин. После приема дапаглифлозина внутрь натощак С_max обычно достигается в течение 2 ч. Значения С_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал С_max дапаглифлозина на 50%, удлинял Т_max примерно на 1 ч, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому дапаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.

Метформин. После приема внутрь метформина пролонгированного действия С_max достигается через 4-8 ч (медиана 7 ч). Степень абсорбции метформина из таблеток пролонгированного действия увеличивается примерно на 50% (оценивалось по изменению AUC) при приеме во время еды. Прием пищи не влиял на Т_max и С_max.

Распределение

Дапаглифлозин. Связывание дапаглифлозина с белками составляет примерно 91%. У пациентов с нарушениями функции почек или печени этот показатель не изменялся.

Метформин. Не проводились исследования распределения метформина пролонгированного действия, однако кажущийся V_d метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина обычного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654±358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Метформин проникает в эритроциты.

Метаболизм

Дапаглифлозин. Метаболизм дапаглифлозина, главным образом, происходит под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А9 (UGT1A9); изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. После приема внутрь 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид.

Метформин. Исследования с однократным в/в введением препарата здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у человека не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник. Исследования по изучению метаболизма метформина в таблетках пролонгированного действия не проводились.

Выведение

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности - 75% в моче и 21% - в кале. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в кале, приходилось на неизмененный дапаглифлозин. T_1/2 из плазмы после однократного приема дапаглифлозина в дозе 10 мг составляет примерно 12.9 ч.

Метформин. Почечный клиренс примерно в 3.5 раза выше КК, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 ч, при этом T_1/2 из плазмы равен примерно 6.2 ч. В крови T_1/2 составляет примерно 17.6 ч, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин. В равновесном состоянии (прием дапаглифлозина 1 раз/сут в дозе 20 мг в течение 7 дней) у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по расчетной СКФ (рСКФ)) геометрическая средняя системной экспозиции была на 45%, в 2.04 и 3.03 раза выше, чем у пациентов с СД 2 и нормальной функцией почек соответственно. Повышение системной экспозиции дапаглифлозина у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек не сопровождалось соответствующим увеличением количества глюкозы, выводимой почками в течение суток.

Суточная экскреция глюкозы почками в равновесном состоянии у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени была, соответственно, на 42%, 80% и 90% ниже, по сравнению с пациентами с СД 2 и нормальной функцией почек. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Метформин. У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) T_1/2 метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается.

Нарушение функции печени

Дапаглифлозин. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) средние значения С_max и AUC дапаглифлозина после однократного приема в дозе 10 мг были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев. Данные различия не являются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения С_max и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Метформин. Фармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Пожилой возраст

Дапаглифлозин. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина. поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется.

Метформин. Ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых добровольцев пожилого возраста позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, T_1/2 увеличивается, а С_max повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых добровольцев молодого возраста. По этим данным, изменение параметров фармакокинетики метформина с увеличением возраста, в основном, обусловлено изменением функции почек.

Дети

Не проводились исследования фармакокинетики препарата Сигдуо Лонг у детей (см. раздел "Противопоказания").

Пол

Дапаглифлозин. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от пола пациента не рекомендуется.

Метформин. Фармакокинетические параметры метформина у здоровых добровольцев и пациентов с СД 2 существенно не различались в зависимости от пола. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.

Расовая и этническая принадлежность

Дапаглифлозин. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено; коррекция дозы с учетом расовой принадлежности не требуется.

Метформин. Не проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расовой принадлежности пациента. В клинических исследованиях у пациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у представителей европеоидной, негроидной рас и пациентов испанского происхождения был сопоставим.

Масса тела

Дапаглифлозин. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.

Мертенил противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные и адекватные средства контрацепции.

Поскольку Хс и продукты биосинтеза Хс имеют большое значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от его использования при беременности.

В случае возникновения беременности прием препарата следует немедленно прекратить.

Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Применение препарата Сигдуо Лонг , а также его действующих веществ, дапаглифлозина и метформина, в период беременности не изучено, поэтому препарат противопоказан во время беременности. В случае диагностирования беременности терапия препаратом Сигдуо Лонг должна быть прекращена.

Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин, метформин и/или их метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Препарат Сигдуо Лонг противопоказан в период грудного вскармливания.

В настоящее время Мертенил не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) составляет 5 мг.

Влияние на почки

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов при приеме препарата Мертенил в высоких дозах, особенно в дозе 40 мг, но в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Показано, что такая протеинурия не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Частота серьезных нарушений функции почек повышается при приеме розувастатина в дозе 40 мг. Рекомендуется контролировать показатели функции почек во время терапии препаратом Мертенил .

Со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении препарата Мертенил во всех дозах, особенно при приеме препарата в дозе более 20 мг, выявлялась миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз. Очень редко возникал рабдомиолиз при одновременном приеме эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае нельзя исключить фармакологическое взаимодействие препаратов, поэтому совместно Мертенил и эзетимиб следует применять с осторожностью.

Частота случаев рабдомиолиза при приеме розувастатина в дозе 40 мг увеличивается.

Определение КФК

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок, вызывающих увеличение КФК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. При повышении показателя КФК до начала терапии более чем в 5 раз выше ВГН через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Если повторное измерение подтверждает исходный показатель КФК (в 5 раз выше по сравнению с ВГН) терапию препаратом Мертенил начинать не следует.

До начала терапии

Препарат Мертенил , как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с особой осторожностью назначать пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• почечная недостаточность;
• гипотиреоз (для дозы 40 мг см. раздел "Противопоказания");
• личный или семейный анамнез мышечных заболеваний (для дозы 40 мг см. раздел "Противопоказания");
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов (для дозы 40 мг см. раздел "Противопоказания");
• злоупотребление алкоголем (для дозы 40 мг см. раздел "Противопоказания");
• возраст старше 65 лет;
• состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации препарата в плазме крови (для дозы 40 мг см. раздел "Противопоказания");
• одновременный прием фибратов (для дозы 40 мг см. раздел "Противопоказания").

У таких пациентов следует оценить соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса терапии.

Во время терапии

Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой.

У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Лечение следует прекратить, если уровень КФК более чем в 5 раз превысил ВГН или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт в течение всего дня (даже если активность КФК в 5 раз меньше ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Мертенил или назначении альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Регулярный контроль активности КФК у пациентов при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Однако увеличение числа случаев миозита и миопатии было выявлено у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах, противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому одновременный прием розувастатина и гемфиброзила не рекомендован. Должно быть тщательно оценено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г). Противопоказан одновременный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов.

Препарат Мертенил не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми заболеваниями, позволяющими предположить миопатию или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипертензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболический синдром, судороги, эндокринные нарушения, электролитные нарушения.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, препарат Мертенил следует с особой осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до и через 3 месяца после начала лечения. Если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН, следует прекратить прием препарата или уменьшить принимаемую дозу. Частота выраженных нарушений функции печени (связанных, в основном, с повышением активности печеночных трансаминаз), повышается при приеме 40 мг препарата.

Вторичная гиперхолестеринемия

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза, нефротического синдрома терапия основного заболевания должна проводиться до начала лечения препаратом Мертенил .

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований выявлено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов монголоидной расы по сравнению с данными, полученными среди пациентов - представителей европеоидной расы.

Ингибиторы протеаз

Одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеаз не рекомендован.

Лактоза

Препарат не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2 типа

Имеются доказательства того, что статины, как класс, вызывают повышение концентрации глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут спровоцировать такой уровень гипергликемии, при котором показано стандартное лечение сахарного диабета. Однако этот риск перевешивается снижением риска развития сосудистых осложнений, поэтому нет причин прекращать лечение статинами. У пациентов, находящихся в группе риска гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия), следует проводить мониторинг клинических и биохимических показателей, в соответствии с национальными рекомендациями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Мертенил на способность к управлению транспортным средством и использованию технических средств не проводились. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение).

Лактоацидоз

При пострегистрационном применении метформина были отмечены случаи лактоацидоза, в т.ч. с летальным исходом. В этих случаях лактоацидоз имел скрытое начало и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, дыхательная недостаточность и повышенная сонливость. При тяжелом ацидозе отмечались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентные брадиаритмии. При лактоацидозе, связанном с приемом метформина, были отмечены повышенная концентрация лактата в крови (более 5 ммоль/л), ацидоз с анионным интервалом (без наличия кетонурии и кетонемии) и увеличение соотношения лактат/пируват; концентрация метформина в плазме крови обычно превышала 5 мкг/мл. Метформин уменьшает утилизацию лактата в печени, концентрация лактата в крови при этом увеличивается, что способствует развитию лактоацидоза, особенно у пациентов с факторами риска.

При подозрении на лактоацидоз у пациента, принимающего метформин, следует безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий в условиях стационара и немедленно прекратить прием препарата Сигдуо Лонг .

При вероятном или подтвержденном лактоацидозе на фоне приема препарата Сигдуо Лонг рекомендуется немедленно начать гемодиализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина (метформин выводится при гемодиализе, клиренс составляет до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики). Гемодиализ часто приводил к разрешению симптоматики и выздоровлению.

Следует информировать пациентов и членов их семей о симптомах лактоацидоза, а также о необходимости прекратить терапию препаратом Сигдуо Лонг и обратиться к врачу при появлении этих симптомов.

Далее по тексту приведены рекомендации по снижению риска и коррекции лактоацидоза в случае наличия известных факторов риска.

Нарушение функции почек. Лактоацидоз, связанный с приемом метформина при пострегистрационном применении, чаще всего возникал у пациентов со значительным нарушением функции почек. Метформин, в основном, выводится почками, поэтому с увеличением степени тяжести нарушения функции почек повышается риск кумуляции метформина и развития лактоацидоза. Рекомендации по оценке функции почек (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования"):

• до начала терапии препаратом Сигдуо Лонг следует определить рСКФ;
• препарат Сигдуо Лонг противопоказан пациентам с рСКФ<60мл/мин/1.73 м² (см. раздел "Противопоказания");
• у всех пациентов, принимающих препарат Сигдуо Лонг , следует оценивать рСКФ, как минимум, ежегодно. У пациентов из группы риска нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) функцию почек необходимо контролировать чаще.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Совместное применение препарата Сигдуо Лонг с препаратами, которые могут влиять на функцию почек, может привести к значительным гемодинамическим изменениям, вызвать изменения кислотно-щелочного баланса или способствовать кумуляции метформина (например, катионные препараты) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Поэтому следует более часто контролировать состояние таких пациентов.

Пациенты в возрасте 65 лет и старше. Риск лактоацидоза, связанного с приемом метформина, увеличивается с возрастом, поскольку риск нарушения функции печени, почек или сердечной недостаточности у пациентов пожилого возраста выше по сравнению с пациентами более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста функцию почек необходимо контролировать чаще (см. раздел "Режим дозирования").

Радиологические исследования с введением контрастных веществ. При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ были выявлены случаи острого нарушения функции почек и развития лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Необходимо за 48 ч до выполнения такой процедуры приостановить терапию препаратом Сигдуо Лонг , определить рСКФ через 48 ч после процедуры и возобновить прием препарата только после подтверждения стабильной функции почек.

Хирургические вмешательства и другие процедуры. Ограничение приема пищи и жидкости во время хирургических или других процедур может повысить риск снижения ОЦК, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Следует приостановить прием препарата Сигдуо Лонг при ограничении приема пищи и жидкости.

Гипоксия. Несколько случаев лактоацидоза, связанного с пострегистрационным применением метформина, развилось на фоне острой сердечной недостаточности (особенно в сочетании с гипоперфузией и гипоксемией). Сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, связаны с лактоацидозом и могут также вызывать преренальную азотемию. При возникновении таких состояний следует прекратить прием препарата Сигдуо Лонг .

Чрезмерное употребление алкоголя. Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата и может способствовать развитию лактоацидоза. Пациентов следует информировать о недопустимости приема больших доз алкоголя на фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг .

Нарушение функции печени. Применение метформина пациентами с нарушением функции печени в некоторых случаях приводило к лактоацидозу, вероятно, из-за нарушения утилизации лактата в печени и повышению его концентрации в крови. Поэтому препарат Сигдуо Лонг противопоказан пациентам с нарушением функции печени.

Артериальная гипотензия

Дапаглифлозин способствует снижению ОЦК. После начала терапии дапаглифлозином может возникать артериальная гипотензия с клиническими проявлениями, особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ<60 мл/мин/1.73 м²), пациентов пожилого возраста и пациентов, принимающих "петлевые" диуретики. Перед назначением препарата Сигдуо Лонг таким пациентам следует провести оценку и коррекцию ОЦК, а после начала терапии - проводить наблюдение для выявления симптомов артериальной гипотензии.

Кетоацидоз

При появлении у пациента, получающего препарат Сигдуо Лонг , признаков и симптомов тяжелого метаболического ацидоза, необходимо исключить кетоацидоз, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку при кетоацидозе на фоне приема препарата Сигдуо Лонг концентрация глюкозы в крови может быть менее 13.9 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует прекратить прием препарата Сигдуо Лонг , провести необходимое обследование и назначить соответствующее лечение. При лечении кетоацидоза применяются препараты инсулина, в/в введение растворов, в т.ч. глюкозы.

Во многих случаях при пострегистрационном применении, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, кетоацидоз не был своевременно диагностирован, и лечение было начато с опозданием, поскольку концентрация глюкозы в крови была ниже типичной для кетоацидоза (часто ниже 13.9 ммоль/л). Первые признаки и симптомы кетоацидоза соответствовали дегидратации и тяжелому метаболическому ацидозу - тошнота, рвота, боль в животе, общее плохое самочувствие и одышка. Во многих, но не во всех случаях, были выявлены предрасполагающие факторы - снижение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, снижение калорийности рациона из-за заболевания или хирургического вмешательства, недостаточная секреция инсулина из-за заболевания поджелудочной железы (сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или хирургическое вмешательство на поджелудочной железе) или злоупотребление алкоголем.

Перед началом применения препарата Сигдуо Лонг необходимо оценить факторы риска кетоацидоза, в т.ч. недостаточную выработку инсулина поджелудочной железой, вызванную различными причинами, снижение калорийности рациона и злоупотребление алкоголем. При наблюдении за пациентами, принимающими препарат Сигдуо Лонг , следует помнить о возможности развития кетоацидоза и необходимости временного прекращения терапии при клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (таких как длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).

Нарушение функции почек и острая почечная недостаточность

Дапаглифлозин способствует уменьшению ОЦК и может вызвать нарушение функции почек (см. раздел "Побочное действие"). При пострегистрационном применении дапаглифлозина были отмечены случаи острой почечной недостаточности (в т.ч. у пациентов в возрасте до 65 лет), в некоторых случаях потребовавшие госпитализации и диализа.

До назначения препарата Сигдуо Лонг следует оценить возможные факторы риска острой почечной недостаточности, такие как гиповолемия, хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность и прием сопутствующих препаратов (диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП). При ограничении приема пищи и жидкости (например, при остром заболевании или голодании), потере жидкости (например, при заболевании ЖКТ или воздействии высоких температур) следует предусмотреть временное прекращение терапии препаратом Сигдуо Лонг и наблюдение за пациентом для выявления возможных симптомов острой почечной недостаточности. При развитии острой почечной недостаточности следует немедленно отменить препарат Сигдуо Лонг и начать соответствующее лечение.

На фоне приема дапаглифлозина были отмечены случаи повышения концентрации креатинина в сыворотке крови и снижения рСКФ. особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек. После начала терапии препаратом Сигдуо Лонг могут возникнуть нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек (см. раздел "Побочное действие"). Функцию почек следует оценить до начала приема препарата Сигдуо Лонг и периодически - на фоне терапии. Препарат Сигдуо Лонг противопоказан пациентам с рСКФ<60 мл/мин/1.73 м² (см. разделы "Противопоказания" и "Режим дозирования").

Уросепсис и пиелонефрит

При пострегистрационном применении ингибиторов SGLT2, в т.ч. дапаглифлозина, были отмечены случаи тяжелых инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит и уросепсис, которые потребовали госпитализации. Терапия ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных симптомов инфекции мочевыводящих путей и, при необходимости, незамедлительно начинать лечение (см. раздел "Побочное действие").

Концентрация витамина В₁₂

В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 недель примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина В₁₂ до субнормальных значений без клинических проявлений. Однако такое снижение очень редко сопровождается развитием анемии, и концентрация быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина В₁₂. Пациентам, получающим препарат Сигдуо Лонг , следует ежегодно оценивать гематологические параметры, и при выявлении изменений проводить соответствующее обследование и лечение (см. раздел "Побочное действие").

У некоторых пациентов (например, в случае недостаточного поступления с пищей или нарушения всасывания витамина В₁₂ и кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина В₁₂ до субнормальных значений. У таких пациентов может быть целесообразным определение концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови каждые 2-3 года терапии.

Грибковые генитальные инфекции

У пациентов, получающих дапаглифлозин, может повышаться риск грибковых генитальных инфекций. Риск генитальных инфекций выше у пациентов, у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичной инфекции (см. раздел "Побочное действие"). Следует контролировать состояние пациентов для выявления возможных симптомов и проводить соответствующее лечение в случае такой инфекции.

Повышение концентрации холестерина ЛПНП

У пациентов, получающих дапаглифлозин, может повышаться концентрация ХС ЛПНП в сыворотке. На фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг следует контролировать концентрацию ХС ЛПНП и, при необходимости, назначать лечение в соответствии с принятой практикой.

Рак мочевого пузыря

В 22 клинических исследованиях рак мочевого пузыря был диагностирован у 10 из 6045 пациентов (0.17%) из группы дапаглифлозина и у 1 из 3512 пациентов (0.03%) из группы плацебо/препарата сравнения. После исключения из анализа пациентов, принимавших препарат менее 1 года на момент диагностики рака мочевого пузыря, в группе дапаглифлозина было 4 случая рака мочевого пузыря, а в группе плацебо/препарата сравнения случаев рака не было. На момент начала исследования группы были сбалансированы в отношении факторов риска рака мочевого пузыря и гематурии (потенциальный индикатор недиагностированной опухоли). Малое количество случаев не позволяет сделать вывод о причинно-следственной связи с приемом дапаглифлозина.

Тем не менее, препарат Сигдуо Лонг не следует назначать пациентам с раком мочевого пузыря. Нет данных, позволяющих оценить возможное влияние дапаглифлозина на уже имеющуюся опухоль мочевого пузыря. У пациентов с раком мочевого пузыря в анамнезе перед назначением препарата Сигдуо Лонг следует оценить пользу от контроля гликемии и возможный неуточненный риск рецидива рака мочевого пузыря.

Макроваскулярные осложнения

Исследования, убедительно показывающие снижение риска макроваскулярных осложнений при применении препарата Сигдуо Лонг , не проводились.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата Сигдуо Лонг на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 2 и разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

При одновременном приеме розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина увеличилась в 7 раз по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев (см. раздел "Противопоказания"). Совместное применение приводит к повышению концентрации розувастатина в плазме крови в 11 раз. При одновременном приеме препаратов изменения концентрации циклоспорина в плазме крови не выявлено.

Одновременный прием розувастатина и гемфиброзила или других средств, снижающих уровень липидов, приводит к увеличению в 2 раза С_max и AUC розувастатина (см. раздел "Особые указания").

На основании данных исследования специфического взаимодействия не ожидается соответствующего фармакокинетического взаимодействия с фенофибратами, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (1 г или более в сутки) при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при приеме в монотерапии. Одновременный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказан. При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом и другими липидоснижающими средствами начальная доза препарата Мертенил не должна превышать 5 мг.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 2). Нельзя исключить увеличение риска развития побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеаз может привести к удлинению T_1/2 розувастатина. В фармакокинетическом исследовании при одновременном приеме розувастатина в дозе 20 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) здоровыми добровольцами выявлено повышение в 2 раза AUC_(0-24) и в 5 раз С_max розувастатина, соответственно. Поэтому одновременно назначать розувастатин и ингибиторы протеаз при терапии пациентов с ВИЧ не рекомендуется.

Одновременный прием розувастатина и антацидов в суспензии, содержащих алюминия или магния гидроксид, может привести к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Это действие выражено слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена.

Одновременный прием розувастатина и эритромицина может привести к уменьшению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и С_max розувастатина - на 30%. Эта взаимосвязь может быть вызвана усилением моторики кишечника, обусловленной приемом эритромицина.

Результаты проведенных исследований in vitro и in vivo показывали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является достаточно слабым субстратом для этих ферментов. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) либо кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение итраконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) и розувастатина увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически не значимо). Поэтому какое-либо взаимодействие лекарственных средств, связанное с метаболизмом при участии изоферментов цитохрома Р450, не ожидается.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина

Дозу препарата Мертенил следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Мертенил должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Мертенил так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Мертенил при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Таблица 2. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты) может привести к увеличению MHO. Отмена или снижение дозы розувастатина может вызвать уменьшение MHO. В таких случаях следует проводить мониторинг MHO.

Одновременный прием розувастатина и пероральных контрацептивов может привести к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменных концентраций следует учитывать при выборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и препаратов гормонозаместительной терапии отсутствуют, поэтому нельзя исключить аналогичное действие при использовании данного сочетания. Однако такая комбинация препаратов достаточно широко использовалась женщинами в ходе проведения клинических исследований и хорошо переносилась.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме розувастатина и дигоксина.

Фармакокинетические исследования взаимодействия препарата Сигдуо Лонг не проводились, однако такие исследования были проведены для дапаглифлозина и метформина, входящих в состав препарата Сигдуо Лонг .

Дапаглифлозин

В ходе исследований in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид не ингибировали изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом гликопротеина Р (P-gp), а дапаглифлозин-3-О-глюкуронид - субстратом активного транспортера ОАТ3. Дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид значимо не ингибируют активные транспортеры P-gp, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3. В целом, не ожидается влияния дапаглифлозина на фармакокинетику препаратов, которые являются субстратами P-gp, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3, при их одновременном применении.

Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин

Исследования взаимодействия, в основном, с приемом однократной дозы препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина.

После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22% без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 51% системной экспозиции дапаглифлозина без клинически значимого влияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты

В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев, в основном, однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетические параметры метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, симвастатина, дигоксина или варфарина. Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина приводило к повышению на 19% AUC симвастатина. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Метформин

Влияние других лекарственных препаратов на метформин

Исследования взаимодействия с приемом однократной дозы препаратов показали, что глибенкламид, фуросемид, нифедипин, пропранолол, ибупрофен не оказывают влияния на фармакокинетику метформина.

Ингибиторы карбоангидразы: топирамат и другие ингибиторы карбоангидразы (такие как зонисамид, ацетазоламид или диклофенамид) часто вызывают снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови и неанионный интервал, гиперхлоремический метаболический ацидоз. Совместное применение этих препаратов с препаратом Сигдуо Лонг может повышать риск лактоацидоза. Такие пациенты нуждаются в более частом контроле.

Препараты, замедляющие выведение метформина: сопутствующее применение препаратов, которые влияют на транспортные системы почечных канальцев, участвующие в выведении метформина почками (ингибиторы ОСТ2 и МАТЕ, такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличивать системную экспозицию метформина и риск лактоацидоза. Необходимо оценить ожидаемую пользу и возможный риск совместного применения этих препаратов.

Влияние метформина на другие лекарственные препараты

Исследования взаимодействия с приемом однократной дозы препаратов показали, что метформин не оказывает влияния на фармакокинетику глибенкламида, фуросемида, нифедипина, пропранолола, ибупрофена и циметидина.

Лекарственные препараты, способные вызвать гипергликемию

Прием некоторых лекарственных препаратов, таких как диуретики (в т.ч. тиазидные), кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид, может предрасполагать к развитию гипергликемии и ухудшению гликемического контроля. При совместном применении данных препаратов с препаратом Сигдуо Лонг необходим тщательный контроль гликемии, а при их отмене - наблюдение за пациентом из-за возможности развития гипогликемии.

В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев при однократном приеме препаратов не отмечалось взаимодействия метформина и пропранолола, метформина и ибупрофена.

Применение препаратов, которые могут вызвать гипогликемию

Метформин. Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при гипокалорийной диете, или если активная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью рациона, или при совместном применении с другими гипогликемическими препаратами (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и пациенты с недостаточностью функции надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

Оценка теста на 1,5-ангидроглюцитол

Дапаглифлозин. У пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, не рекомендуется использовать тест определения 1,5-ангидроглюцитола для контроля гликемии. Следует использовать альтернативные методы контроля.

Оценки результатов анализа мочи

Дапаглифлозин. Ингибиторы SGLT2 увеличивают выведение глюкозы почками. Поэтому результаты определения глюкозы в моче у пациентов, принимающих препарат Сигдуо Лонг , будут положительными. Следует использовать альтернативные методы контроля.

Алкоголь

Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует информировать о недопустимости приема больших доз алкоголя на фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг .

Специфическое лечение при передозировке не существует.

В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающие мероприятия. Следует контролировать функцию печени и степень активности КФК. Гемодиализ в данном случае, вероятно, малоэффективен.

Дапаглифлозин

В рамках программы клинических исследований дапаглифлозина случаев передозировки отмечено не было. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Метформин

Зарегистрированы случаи передозировки метформина, в т.ч. при приеме более 50 г. Примерно в 10% случаев развивалась гипогликемия, но ее причинная связь с приемом метформина не установлена. Примерно в 32% случаев передозировки метформина у пациентов наблюдался лактоацидоз. Метформин выводится при диализе, при этом клиренс достигает 170 мл/мин. Поэтому при предполагаемой передозировке препарата, содержащего метформин, целесообразен гемодиализ.