Метализе и Розарт

• тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда.

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по Фредриксону, включая гетерозиготную наследственную гиперхолестеринемию) или смешанная (комбинированная) гиперлипидемия (типа IIb по Фредриксону), в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным мероприятиям (физическая нагрузка и снижение массы тела);
• гомозиготная форма наследственной гиперхолестеринемии при недостаточной эффективности диетотерапии и других видов лечения, направленных на снижение концентрации липидов (например, ЛПНП-аферез) или, если такие виды лечения не подходят пациенту;
• гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;
• для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего холестерина и холестерина-ЛПНП;
• первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация холестерина-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Препарат предназначен для тромболитической терапии острого инфаркта миокарда. Терапия должна быть начата как можно ранее после выявления симптомов.

Доза Метализе рассчитывается в зависимости от массы тела, максимальная доза не должна превышать 10 000 ЕД (50 мг тенектеплазы). Объем раствора для введения необходимой дозы рассчитывается по таблице:

Необходимая доза препарата вводится путем быстрой однократной в/в инъекции в течение 5-10 сек.

Установленный ранее катетер для в/в введения только 0.9% раствора натрия хлорида может быть использован для введения Метализе .

После введения Метализе катетер необходимо промыть перед дальнейшим его использованием для введения других лекарственных средств.

Препарат Метализе нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином) ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для в/в введения.

Вспомогательная терапия:

Вспомогательная антитромботическая терапия показана у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим российским и международным рекомендациям.

Метализе не совместим с раствором декстрозы.

Приготовление раствора для в/в введения

Для растворения Метализе необходимо добавить полный объем воды для инъекций, содержащийся в прилагаемом шприце, во флакон с порошком.

1. Убедитесь, что флакон имеет объем, достаточный для приготовления раствора препарата в соответствии с массой тела пациента.
2. Проверьте целостность крышки флакона.
3. Откройте защитную крышку флакона.
4. Удалите защитный колпачок со шприца. Затем сразу же навинтите прилагаемый шприц на адаптер для флакона и проткните острием адаптера пробку флакона в центре.
5. Медленно нажимая на поршень шприца, добавьте во флакон воду для инъекций, избегайте появления пены.
6. Растворите порошок, осторожно вращая флакон.
7. Приготовленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным или бледно-желтого цвета. Для введения может быть использован только прозрачный раствор, не содержащий видимых частиц.
8. Непосредственно перед применением переверните флакон с присоединенным к нему шприцем таким образом, чтобы шприц находился внизу.
9. Наберите в шприц необходимый объем приготовленного раствора, рассчитанный в зависимости от массы тела пациента.
10. Отсоедините шприц от адаптера флакона.
11. Метализе следует вводить в/в в течение 5-10 сек. Для введения Метализе не следует использовать катетер, через который проводилось введение декстрозы.
12. Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.
13. Разведение препарата можно также осуществлять с помощью прилагаемой иглы.

Препарат принимают внутрь, не разжевывая и не измельчая, проглатывая целиком, запивая водой, независимо от времени суток и приема пищи.

До начала терапии препаратом Розарт пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов. Рекомендуемая начальная доза препарата Розарт для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 или 10 мг 1 раз/сут. При выборе начальной дозы следует руководствоваться концентрацией холестерина у пациента и принимать во внимание риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных реакций. В случае необходимости через 4 недели доза препарата может быть увеличена.

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата, окончательное титрование до максимальной дозы 40 мг следует проводить только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией), у которых при приеме дозы в 20 мг не была достигнута целевая концентрация холестерина, и которые будут находиться под врачебным наблюдением.

Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. После 2-4 недель терапии и/или повышения дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена.

У пожилых пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза препарата Розарт составляет 5 мг, иной коррекции дозы не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью по шкале Чайлд-Пью ниже 7 баллов коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов со значениями 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью должна быть проведена предварительная оценка функции почек. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Розувастатин противопоказан у пациентов с заболеванием печени в активной фазе.

При почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Рекомендуется начальная доза препарата 5 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК менее 30-60 мл/мин) назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано. Прием препарата Розарт противопоказан в любых дозах пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин).

У пациентов монголоидной расы возможно повышение системной концентрации розувастатина. Начальная рекомендуемая доза препарата для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано.

Известны разновидности генетического полиморфизма, который может привести к увеличению системной концентрации розувастатина. У пациентов с выявленным специфическим полиморфизмом рекомендуются более низкие суточные дозы розувастатина.

Начальная рекомендуемая доза для пациентов, предрасположенных к развитию миопатии, составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг у таких пациентов противопоказано.

Комбинированная терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном приеме розувастатина с лекарственными препаратами, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет их взаимодействия с транспортными белками. К данной группе веществ относятся циклоспорин, ингибиторы ВИЧ-протеаз, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавир и/или типранавир. В случае, когда это возможно, следует принять решение о назначении альтернативной терапии и, в случае необходимости, временно прекратить прием розувастатина. В случае, когда одновременного приема избежать нельзя, следует тщательно оценить возможный риск взаимодействия и потенциальную пользу от совместного лечения.

• заболевания, сопровождающиеся значительными кровотечениями в течение последних 6 мес, геморрагический диатез;
• одновременный прием пероральных антикоагулянтов (МНО > 1.3);
• заболевания ЦНС в анамнезе (новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном и спинном мозге);
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
• крупные оперативные вмешательства, биопсия паренхиматозного органа или значительная травма в течение последних 2 мес (в т.ч. травма в сочетании с острым инфарктом миокарда в настоящее время), недавно перенесенные черепно-мозговые травмы;
• длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (>2 мин) в течение последних 2 недель;
• тяжелое нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в т.ч. с варикозным расширением вен пищевода) и активный гепатит;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• аневризма артерии или наличие артериального/венозного порока развития сосудов;
• новообразование с повышенным риском развития кровотечения;
• острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит;
• острый панкреатит;
• повышенная чувствительность к тенектеплазе, гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому вспомогательному веществу;
• геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение последних 6 месяцев.

С осторожностью

В следующих случаях при назначении Метализе следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения:

• систолическое АД>160 мм рт. ст.;
• недавно перенесенное кровотечение из ЖКТ или мочеполовых путей (в течение последних 10 дней);
• недавно выполненная в/м инъекция (в течение последних 2 дней);
• пожилой возраст (старше 75 лет);
• низкая масса тела (< 60 кг);
• цереброваскулярные заболевания.

Для препарата Розарт в суточной дозе 5, 10 и 20 мг:

• повышенная чувствительность к розувастатину или другим компонентам препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат).

Для препарата Розарт в суточной дозе 40 мг:

• повышенная чувствительность к розувастатину или другим компонентам препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат);
• миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• гипотиреоз;
• почечная недостаточность тяжелой или средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);
• чрезмерное употребление алкоголя;
• состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
• одновременный прием фибратов;
• применение у пациентов монголоидной расы;
• семейный или личный анамнез наследственных мышечных заболеваний.

С осторожностью

Для препарата Розарт в суточной дозе 5, 10 и 20 мг: наличие факторов риска развития миопатии и/или рабдомиолиза — почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин), гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез миотоксичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса), одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.

Для препарата Розарт в суточной дозе 40 мг: наличие факторов риска развития миопатии и/или рабдомиолиза — почечная недостаточность (КК более 60 мл/мин), возраст старше 70 лет, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.

Наиболее часто встречающимся побочным эффектом, связанным с применением Метализе , является кровотечение. Кровотечение в любом месте/полости тела может привести к жизнеугрожающей ситуации, инвалидности или смерти.

Типы кровотечений, связанных с тромболитической терапией, могут быть разделены на две большие группы:

• наружное кровотечение (как правило, из мест пункций кровеносных сосудов);
• внутренние кровотечения: в любой части или полости тела.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции, включающие сыпь, крапивницу, бронхоспазм, отек гортани.

Со стороны нервной системы: внутричерепное кровоизлияние (кровоизлияние в мозг, мозговая гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение). С внутричерепными кровоизлияниями могут быть связаны следующие неврологические синдромы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Со стороны органа зрения: внутриглазное кровоизлияние.

Со стороны сердца: реперфузионные аритмии (асистолия, идиовентрикулярная тахиаритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, AV-блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии; перикардиальное кровотечение.

Сосудистые нарушения: кровотечение, эмболии.

Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение, легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечное кровотечение (желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости), тошнота, рвота, кровотечение в забрюшинное пространство (забрюшинная гематома).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: экхимозы.

Со стороны мочеполовой системы: урогенитальные кровотечения (гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей).

Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата: наружные кровотечения, обычно из мест пункций или из поврежденных кровеносных сосудов.

Реакции, выявленные при специальных исследованиях: снижение АД, повышение температуры тела.

Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата: жировая эмболия, которая может привести к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов.

Хирургические и терапевтические процедуры: необходимость в переливании крови.

Согласно данным клинических исследований розувастатина, а также данным его постмаркетингового применения, у пациентов наблюдались перечисленные ниже побочные реакции.

Частота побочных реакций распределяется следующим образом: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (от <1/10 000); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, астенический синдром; очень редко - полинейропатия, снижение памяти; частота неизвестна - депрессия, периферическая нейропатия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, боль в животе; редко - панкреатит; очень редко - гепатит, желтуха; частота неизвестна - диарея.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель, одышка, интерстициальное заболевание легких.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет¹.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозиты), рабдомиолиз; очень редко - артралгия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия; поражения сухожилий, иногда с разрывами.

Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница; редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Лабораторные показатели: редко - транзиторное повышение активности АСТ и АЛТ.

Прочие: частота неизвестна — периферические отеки.

¹Частота зависит от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5.6ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных реакций носит дозозависимый характер, побочные эффекты обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших розувастатин, в ходе анализа мочи тест-полосками была выявлена протеинурия, преимущественно канальцевая. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдались у менее 1% пациентов, получающих 10-20 мг розувастатина, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до +) отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

У пациентов, получающих розувастатин, наблюдалась гематурия, имеющиеся данные показали низкую частоту появления данной нежелательной реакции.

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении всех доз розувастатина и, в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о развитии миалгии, миопатии, включая миозит, в редких случаях о рабдомиолизе с развитием острой почечной недостаточности или без нее.

При приеме розувастатина наблюдалось дозозависимое повышение активности КФК. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапия должна быть приостановлена.

Влияние на функцию печени

У незначительного числа пациентов при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз. В большинстве случаев оно невелико, бессимптомно и временно.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы наблюдались сексуальная дисфункция, были зафиксированы единичные случаи интерстициального заболевания легких.

Частота сообщений о развитии рабдомиолиза, серьезных нарушений функции почек и печени (выражающееся преимущественно в повышении активности печеночных трансаминаз) выше при приеме дозы розувастатина 40 мг.

Фибринолитический препарат, рекомбинатный активатор плазминогена, генетически модифицированный.

Тенектеплаза - рекомбинантный фибрин-специфический активатор плазминогена, является производным естественного тканевого активатора плазминогена, модифицированного в трех участках.

Тенектеплаза связывается с фибриновым компонентом тромба и избирательно катализирует превращение связанного с тромбом плазминогена в плазмин, который разрушает фибриновую основу тромба. В сравнении с естественным тканевым активатором плазминогена тенектеплаза обладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плазминогена I.

После введения тенектеплазы наблюдается дозозависимое потребление α₂-антиплазмина (ингибитор плазмина в жидкой фазе) с последующим повышением концентрации системного плазмина, что соответствует предполагаемому эффекту активации плазминогена. В сравнительных исследованиях у пациентов, получавших максимальные дозы тенектеплазы (10 000 ЕД, эквивалентно 50 мг), отмечено снижение концентрации фибриногена менее чем на 15%, а концентрации плазминогена - менее чем на 25%, а применение альтеплазы приводило к снижению концентрации фибриногена и плазминогена приблизительно на 50%. Через 30 дней после начала применения Метализе антитела к тенектеплазе не были выявлены.

Ангиографические данные показывают, что однократное в/в введение тенектеплазы способствует реканализации артерии, вследствие тромбоза которой развился острый инфаркт миокарда. Этот эффект является дозозависимым.

Применение тенектеплазы снижает уровень смертности от инфаркта миокарда (на 6.2% через 30 дней). При применении тенектеплазы частота кровотечений (исключая внутричерепные) составляет 26.4% (ниже, чем при использовании альтеплазы - 28.9%, p=0.0003). Снижение риска кровотечений, вероятно, связано с более высокой специфичностью тенектеплазы в отношении фибрина, а также с подбором режима терапии в зависимости от массы тела пациентов. Поэтому потребность в трансфузионной терапии при использовании тенектеплазы существенно ниже (4.3% в группе тенектеплазы и 5.5% в группе альтеплазы). Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0.93% в группе тенектеплазы и 0.94% в группе альтеплазы. В случаях, когда лечение было начато позже чем через 6 ч после появления симптомов инфаркта миокарда, применение тенектеплазы (по сравнению с альтеплазой) имело преимущества по показателям 30-дневной смертности (4.3% в группе тенектеплазы и 9.6% в группе альтеплазы), частоты инсульта (0.4% и 3.3% соответственно) и частоты внутричерепных кровоизлияний (0% и 1.7% соответственно).

Гиполипидемический препарат из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы - фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина.

Увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Снижает повышенную концентрацию холестерина-ЛПНП, холестерина не-ЛПВП, холестерина-ЛПОНП, общего холестерина, триглицеридов (ТГ), ТГ-ЛПОНП, аполипопротеина В (АпоВ), снижает соотношения холестерин-ЛПНП/холестерин-ЛПВП, общий холестерин/холестерин-ЛПВП, холестерин-не-ЛПВП/холестерин-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина A-I (АпоА-I), повышает концентрацию холестерина-ЛПВП и АпоА-I.

Гиполипидемическое действие прямо пропорционально величине назначенной дозы. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным. Эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии (вне зависимости от расы, пола или возраста), в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа (классификация по Фредриксону) со средним исходным показателем холестерина-ЛПНП около 4.8 ммоль/л на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация холестерина-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих препарат в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации холестерина-ЛПНП составляет 22%.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении снижения концентрации ТГ) и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах ≥1 г/сут (в отношении повышения концентрации холестерина-ЛПВП).

Метаболизм и выведение

Тенектеплаза выводится из кровотока путем связывания с рецепторами в печени и деградации с образованием небольших пептидов.

После однократной инъекции тенектеплазы у пациентов с острым инфарктом миокарда отмечено двухфазное выведение антигена тенектеплазы из плазмы крови. При использовании препарата в терапевтических дозах в зависимости от характера выведения тенектеплазы от введенной дозы не наблюдается.

Начальный T_1/2 составляет 24±5.5 мин (среднее значение ± стандартное отклонение), что в 5 раз больше T_1/2 естественного тканевого активатора плазминогена. Конечный T_1/2 составляет 129±87 мин; плазменный клиренс - 119±49 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При повышенной массе тела наблюдается умеренное увеличение показателя клиренса плазмы, с увеличением возраста отмечается уменьшение этого показателя. У женщин показатели клиренса плазмы обычно ниже, чем у мужчин, что может объясняться более низкой массой тела у женщин.

Тенектеплаза выводится с желчью, поэтому предполагается, что при нарушениях функции почек не отмечается изменений фармакокинетики.

Исследования фармакокинетики при нарушениях функции печени не проводились.

Всасывание

C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность - примерно 20%. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Распределение

Проникает через плацентарный барьер. Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. V_d - 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм

Биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный переносчик - полипептид, транспортирующий органический анион (ОАТР) 1В1, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть - почками. T_1/2 - примерно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме выше в 3 раза, а N-десметила - в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T_1/2 розувастатина; у больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение T_1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Фармакокинетические параметры зависят от расовой принадлежности: AUC у японцев и китайцев в 2 раза выше таковой у жителей Европы и Северной Америки. У представителей монголоидной расы и индийцев среднее значение AUC и C_max увеличивается в 1.3 раза.

Опыт применения Метализе при беременности отсутствует. Нет данных о выведении тенектеплазы с грудным молоком.

При необходимости назначения препарата в случае развития острого инфаркта миокарда при беременности или в период лактации (грудного вскармливания) следует соотнести предполагаемую пользу для матери и степень возможного риска для плода или ребенка.

Препарат Розарт противопоказан при беременности и в период лактации.

Применение препарата Розарт у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае использования надежных методов контрацепции и если пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности. В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом Розарт, прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентки предупреждены о потенциальном риске для плода.

Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В пожилом возрасте (старше 75 лет) при назначении Метализе следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения.

Назначение Метализе должен проводить специалист, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. Это не исключает возможность применения Метализе на догоспитальном этапе. Как и другие тромболитические средства, введение Метализе рекомендуется проводить в условиях, когда имеется в наличии стандартное реанимационное оборудование и лекарственные средства.

Первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)

Если запланировано ЧКВ в соответствии с действующими рекомендациями (стандартами лечения), не следует предварительно применять Метализе в полной дозе совместно с однократным болюсом в дозе до 4000 ME нефракционированного гепарина, вводимых в промежутке времени 60-180 мин до первичного ЧКВ у пациентов с обширным инфарктом миокарда.

Кровотечение

Наиболее частым осложнением, связанным с применением Метализе , является кровотечение. Одновременное использование гепарина может способствовать возникновению кровотечения. После растворения фибрина в результате применения Метализе , возможно возникновение кровотечения в местах недавно выполненных пункций и инъекций. Поэтому тромболитическое лечение требует тщательного наблюдения за зонами возможного возникновения кровотечения (включая место введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать применения жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Метализе .

В случае возникновения серьезного кровотечения, в особенности внутричерепного кровоизлияния, одновременное введение гепарина должно быть немедленно прекращено. Возможно назначение протамина сульфата, если гепарин был назначен в течение 4 ч до возникновения кровотечения. Когда консервативная терапия неэффективна, может быть показано введение трансфузионных препаратов. Трансфузионное введение криопреципитата, свежей замороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена около 1 г/л. Возможно также применение антифибринолитических средств.

Аритмии

Коронарный тромболизис может сопровождаться возникновением аритмии, связанной с реперфузией. Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa увеличивает риск кровотечения.

Тромбоэмболия

Применение Метализе может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, в т.ч. при митральном стенозе или фибрилляции предсердий.

Гиперчувствительность

Образование антител к молекуле тенектеплазы после лечения не выявлено. Однако опыт повторного применения Метализе отсутствует. Анафилактоидные реакции, связанные с применением Метализе наблюдались редко и могли быть причиной гиперчувствительности к тенектеплазе, гентамицину (следовые количества, используется в процессе производства) или к любому другому вспомогательному веществу. В случае проявления анафилактоидной реакции, введение инъекции должно быть прекращено.

Приготовленный раствор

Приготовленный раствор остается стабильным в течение 24 ч при температуре 2-8°С и в течение 8 ч при температуре 30°С. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать сразу после приготовления. Если раствор был приготовлен заранее и не введен, срок и условия его хранения до использования переходят под ответственность специалиста, назначающего препарат; срок хранения обычно не превышает 24 ч при температуре 2-8°С и 8 ч при температуре 30°С. Неполностью использованный раствор необходимо уничтожить.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), в ходе анализа мочи тест-полосками наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. Частота сообщений о развитии серьезных побочных реакций со стороны почек в постмаркетинговый период была выше у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 40 мг.

При применении препарата Розарт в дозе 40 мг рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении всех доз розувастатина и, в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о развитии миалгии, миопатии и в редких случаях о рабдомиолизе. В очень редких случаях сообщалось о развитии рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. В данном случае нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия, поэтому следует соблюдать осторожность при их совместном приеме. Как при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы частота сообщений в постмаркетинговый период наблюдения о развитии рабдомиолиза, связанного с приемом розувастатина, была выше при приеме дозы 40 мг.

Определение КФК

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения ее активности, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходная активность КФК существенно повышена, через 5-7 дней следует провести повторное измерение – не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (в 5 раз выше нормы).

До начала терапии

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Розарт, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, пациентам с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. Необходимо рассмотреть соотношение ожидаемой пользы от терапии и потенциального риска и проводить клиническое наблюдение на протяжении всего курса лечения. В случае, если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), то не следует начинать лечение препаратом.

Во время лечения

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапию следует прекратить, если активность КФК значительно увеличен (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розарт или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный мониторинг активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако, сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах ≥1 г/сут, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии при одновременном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому одновременное применение гемфиброзила и розувастатина не рекомендуется. Следует тщательно взвесить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска при совместном применении препарата Розарт и фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах ≥1 г/сут.

Противопоказан прием препарата Розарт в дозе 40 мг одновременно с фибратами.

Во время лечения, особенно в период коррекции дозы препарата Розарт, каждые 2-4 недели следует осуществлять мониторинг липидного профиля и согласно нему при необходимости изменять дозу препарата.

Препарат Розарт не следует принимать пациентам при проявлении острых и выраженных симптомов миопатии или с наличием факторов риска, предрасполагающих к развитию нарушения функции почек и вторичного рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, выраженные нарушения метаболизма, выраженные эндокринные нарушения и тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, неконтролируемые судороги).

Влияние на функцию печени

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы розувастатин следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или с заболеванием печени в анамнезе. Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Розарт следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если уровень активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Розарт. При постмаркетинговом наблюдении розувастатина частота сообщений о развитии серьезных нарушений функции печени (выражающихся преимущественно в повышении активности печеночных трансаминаз) была выше при приеме дозы 40 мг.

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди пациентов монголоидной расы по сравнению с европеоидной отмечено увеличение системной концентрации розувастатина.

Ингибиторы ВИЧ-протеаз

В ходе совместного приема розувастатина и комбинации различных ингибиторов ВИЧ-протеаз с ритонавиром наблюдается увеличение системной концентрации розувастатина. Следует тщательно оценивать снижение концентрации липидов в крови, а также учитывать возможное повышение розувастатина в плазме крови в начале лечения и в период повышения дозы препарата Розарт у пациентов с ВИЧ, принимающих ингибиторы ВИЧ-протеаз. Одновременный прием ингибиторов ВИЧ-протеаз не рекомендуется без коррекции дозы розувастатина.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Сахарный диабет 2 типа

Некоторые данные подтверждают то, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы повышают концентрацию глюкозы в крови и увеличивают у некоторых пациентов вероятность развития сахарного диабета 2 типа. Однако данный риск перевешивается способностью ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы снижать риск развития сосудистых осложнений, поэтому данный факт не является причиной для прерывания лечения розувастатином. Необходимо установить клиническое наблюдение и проводить биохимический анализ крови согласно национальным стандартам у пациентов с риском развития гипергликемии (концентрация глюкозы в крови 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², триглицеридемия, артериальная гипертензия). В одном из исследований розувастатина сообщалась общая частота развития сахарного диабета: 2.8% в группе розувастатина и 2.3% в плацебо группе в основном у пациентов с глюкозой натощак 5.6-6.9 ммоль/л.

Непереносимость лактозы

Препарат Розарт не следует принимать пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и глюкозно-галактозной мальабсорбцией, поскольку в его состав входит лактозы моногидрат.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности пациентам следует соблюдать осторожность, т.к. во время терапии может возникать головокружение.

Нет данных о наличии клинически значимого взаимодействия Метализе с другими препаратами, часто применяемыми у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Лекарственные препараты, изменяющие коагуляционные свойства крови, а также препараты, влияющие на функцию тромбоцитов, могут увеличивать риск развития кровотечения, если они используются до, одновременно или после назначения Метализе .

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат несовместим с растворами декстрозы.

Инъекционный раствор Метализе не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков, включая мембранный переносчик ОАТР1В1, вовлеченный в процесс печеночного захвата, и транспортный белок BCRP. Одновременный прием розувастатина с лекарственными средствами, ингибирующими эти транспортные белки, может привести к увеличению концентрации розувастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии.

Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина, однако усиливает эффект розувастатина (замедляется его выведение, увеличивается AUC в 7 раз, C_max - в 11 раз). Одновременный прием циклоспорина и розувастатина противопоказан.

Одновременный прием эритромицина и розувастатина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и увеличивает C_max на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

У пациентов, получающих непрямые антикоагулянты (например, варфарин) рекомендуется мониторинг MHO, поскольку начало терапии розувастатином или повышение его дозы может приводить к увеличению MHO, а отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к его уменьшению.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: одновременный прием гемфиброзила и розувастатина увеличивает C_max и AUC розувастатина в 2 раза. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы никотиновой кислоты (не менее 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении в качестве монотерапии. При одновременном приеме розувастатина с одним из препаратов данной группы пациентам рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг, суточная доза розувастатина 40 мг в данном случае противопоказана.

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучалась.

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно, что следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта при их совместном применении. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований розувастатина и хорошо переносилась пациентами.

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия с такими препаратами, как флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4), кетоконазол (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4), связанных метаболизмом с системой цитохрома Р450.

Совместное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1.2 раза. Однако нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом в отношении появления нежелательных явлений.

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, применение ингибиторов ВИЧ-протеаз с розувастатином может привести к выраженному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование одновременного применения 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора ВИЧ-протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_0-24 и C_max розувастатина, соответственно. Таким образом, не рекомендуется совместное применение розувастатина с ингибиторами ВИЧ-протеаз у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Не отмечается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

В таблице 1 перечислены различные виды взаимодействия, в т.ч. взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. Следует скорректировать дозу розувастатина при необходимости одновременного применения с другими лекарственными препаратами, повышающими системную концентрацию розувастатина. Если ожидаемое увеличение AUC составляет приблизительно в 2 раза или больше, то начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы его системная концентрация с учетом ее повышения не превышала таковую при приеме дозы розувастатина 40 мг в монотерапии. Например, при приеме гемфиброзила доза розувастатина не должна превышать 20 мг (увеличение AUC в 1.9 раза) и 10 мг при приеме комбинации атазанавир/ритонавир (увеличение AUC в 3.1 раза).

Таблица 1. Влияние одновременного приема препаратов на экспозицию розувастатина (AUC, в порядке снижения значимости)

Симптомы: при передозировке препарата возможно увеличение риска развития кровотечения.

Лечение: в случае продолжительного значительного кровотечения может потребоваться переливание крови.

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются.

Лечение: специфического лечения нет, проводится симптоматическая терапия и мероприятия, направленные на поддержание функции жизненно важных органов и систем под контролем функции печени и активности КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.