Метилдопа и Цефтазидим

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• тяжелые инфекции, включая внутрибольничные (септицемия, бактериемия, перитонит, менингит, инфекции у пациентов со сниженным иммунитетом, инфицированные ожоги);
• инфекции мочевыводящих путей (острый и хронический пиелонефрит, пиелит, простатит, цистит, уретрит /только бактериальный/, абсцесс почки);
• инфекции нижних дыхательных путей (острый и хронический бронхит, инфицированные бронхоэктазы, пневмония, вызванная грамотрицательными бактериями, абсцесс легких, эмпиема плевры, инфекции легких у больных муковисцидозом);
• инфекции кожи и мягких тканей (мастит, раневые инфекции, кожные язвы, флегмона, рожа);
• инфекции костей и суставов (септический артрит, остеомиелит, бактериальный бурсит);
• инфекции ЖКТ, брюшной полости и желчных путей (энтероколит, забрюшинные абсцессы, дивертикулит, воспаление органов малого таза, холецистит, холангит, эмпиема желчного пузыря);
• инфекции органов малого таза и женских половых органов;
• гонорея (особенно при повышенной чувствительности к антибактериальным препаратам из группы пенициллинов);
• инфекции уха, горла, носа (средний отит, синусит, мастоидит).

При приеме внутрь для взрослых начальная доза - по 250 мг 2-3 раза/сут. Каждые 2-3 дня разовую дозу увеличивают на 125 мг до достижения оптимального гипотензивного эффекта, который обычно наблюдается при суточной дозе 1 г. Для уменьшения выраженности седативного эффекта сначала увеличивают вечернюю дозу. При достижении стабильного гипотензивного эффекта дозу постепенно уменьшают до минимально эффективной. При нарушениях функции почек необходимо уменьшить разовую дозу.

Для детей начальная доза 10 мг/кг/сут в 2-4 приема.

Максимальные суточные дозы: при приеме внутрь для взрослых - 2 г, для детей - 65 мг/кг.

Препарат назначается внутривенно или внутримышечно. Доза препарата устанавливается индивидуально, с учетом тяжести течения заболевания, локализации инфекции и чувствительности возбудителя, возраста и массы тела, функции почек.

Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1 г каждые 8-12 ч или по 2 г с интервалом 12 ч. При тяжелом течении инфекций, особенно у пациентов со сниженным иммунитетом (включая пациентов с нейтропенией) - по 2 г каждые 8 ч или по 3 г каждые 12 часов. При неосложненных инфекциях мочевыводящих путей - 0.25 г 2 раза в сутки. При осложненных инфекциях мочевыводящих путей - 0,5-1 г 2 раза в сутки.

При муковисцидозе, пациентам с инфекциями дыхательной системы, вызванными Psеudomonas spp. - по 30-50 мг/кг 3 раза в сутки (максимальная доза 9 г/сут).

При операциях на предстательной железе в профилактических целях вводят перед индукцией анестезии 1 г, повторяют введение после удаления катетера.

Детям старше 2 мес и до 12 лет назначают по 30-100 мг/кг/сут (за 2-3 введения), максимальная доза - 6 г/сут; детям со сниженным иммунитетом, муковисцидозом и менингитом - 150 мг/кг/сут в 3 введения, максимальная суточная доза - 6 г. Новорожденным и младенцам в возрасте до 2 мес назначают 25-60 мг/кг/сут в 2 введения.

Пациентам пожилого возраста - учитывая возможное снижение клиренса креатинина, рекомендованная доза цефтазидима не должна превышать 3 г/сут, особенно у пациентов старше 80 лет.

При нарушении функции почек начальная доза - 1 г. Поддерживающую дозу подбирают в зависимости от значений клиренса креатинина как указано ниже.

Пациентам с инфекциями тяжелого течения разовую дозу можно увеличить на 50%, при этом у них следует контролировать концентрацию цефтазидима в плазме крови (не должна превышать 40 мг/л).

Для детей клиренс креатинина рассчитывается в соответствии с идеальной массой тела или площадью поверхности тела.

На фоне гемодиализа поддерживающие дозы рассчитывают с учетом клиренса креатинина. введение проводят после каждого сеанса гемодиализа. На фоне перитонеального диализа и непрерывного амбулаторного перитонеального диализа помимо внутривенного введения цефтазидим можно включать в диализный раствор (125-250 мг на 2 л диализного раствора). У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на непрерывном гемодиализе с использованием артерио-венозного шунта, и у пациентов, находящихся на гемофильтрацин высокой скорости в отделении интенсивной терапии, рекомендуемые дозы - 1 г/сут ежедневно (за одно или несколько введений).

У пациентов, находящихся на гемофильтрации низкой скорости, применяют дозы, рекомендуемые при нарушении функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе или гемофильтрации с использованием вено-венозного шунта, рекомендуемые дозы представлены в таблице, расположенной ниже.

Дозы цефтазидима у пациентов, находящихся на гемофильтрации с применением вено-венозного шунта

* поддерживающая доза вводится каждые 12 час

Дозы цефтазидима у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе с применением вено-венозного шунта

* поддерживающая доза вводится каждые 12 час

Длительность лечения цефтазидимом составляет 7-14 дней. При инфекциях, вызванных Psеudomonas aeruginosa (пневмония, инфекционные осложнения при муковисцидозе, менингит) курс лечения может быть увеличен до 21 дня.

Приготовление растворов

1. "Первичное" разведение

2. "Вторичное" разведение

Для внутривенного капельного введения полученный вышеописанным способом раствор препарата дополнительно разводят в 50-100 мл одного из следующих растворителей, предназначенных для внутривенного введения:

• 0.9% раствор натрия хлорида,
• раствор Хартмана,
• 5% и 10% раствор декстрозы,
• 5% раствор декстрозы с 0,9% раствором натрия хлорида.

Использовать только свежеприготовленный раствор!

• повышенная чувствительность к цефтазидиму, другим компонентам препарата, другим цефалоспоринам, пенициллинам.

С осторожностью

• нарушение функции почек;
• период новорожденности;
• кровотечения в анамнезе;
• колит в анамнезе;
• синдром мальабсорбции (повышен риск снижения протромбиновой активности, особенно у пациентов с выраженной почечной и/или печеночной недостаточностью);
• комбинация с петлевыми диуретиками, аминогликозидами.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, брадикардия, периферические отеки, покраснение верхней половины туловища; редко - миокардит, перикардит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, желтуха.

Со стороны ЦНС: сонливость, вялость, заторможенность, синдром паркинсонизма, пошатывание при ходьбе, головная боль, головокружение.

Со стороны системы кроветворения: редко - гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея.

Аллергические реакции: лихорадка, кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, импотенция, снижение либидо.

Прочие: заложенность носа.

Следующие побочные или неблагоприятные эффекты требуют особого внимания врачей. В скобках указаны возможные признаки и симптомы.

Менее часто или редко: гипотромбинемия (необычные кровотечения или кровоизлияния), псевдомембранозный колит (сильные спазмы и боль в животе или в области желудка; болезненность брюшной стенки при пальпации; сильная диарея с водянистым стулом; возможен также кровавая диарея; повышенная температура).

Основные принципы лечения - смотрите раздел "Передозировка".

Редко: аллергические реакции, особенно анафилаксия (бронхоспазм, гипотензия, повышенная температура, кожная сыпь, зуд, покраснение или отечность), многоморфная эритема или синдром Стивена-Джонсона (образование пузырей, шелушение или отслоение кожи и слизистых оболочек; возможно поражение глаз или других органов и систем), аутоиммунная лекарственная гемолитическая анемия (необычная усталость или слабость, желтушность склер или кожи), нарушение почечной функции (уменьшение количества мочи или ослабление концентрационной способности почек), судорожные припадки (наблюдаются особенно при применении высоких дозировок и у пациентов с нарушением почечной функции), флебит или тромбофлебит (боль, покраснение и отечность в месте проведения инъекций).

Более часто или менее часто: кандидоз полости рта, кандидозный стоматит (болезненность слизистой оболочки полости рта, десен или языка), реакции со стороны ЖКТ (диарея легкой степени, спазмы в животе, тошнота или рвота, анорексия), вагинальный кандидоз (вагинальный зуд и наличие выделений), транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, транзиторный гепатит, холестатическая желтуха, головные боли, головокружение, парестезии, вагинит, генитальный и анальный зуд.

Антибиотик группы цефалоспоринов III поколения широкого спектра действия для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Устойчив к действию большинства β-лактамаз. Действует на многие штаммы, устойчивые к ампициллину и другим цефалоспоринам.

Препарат активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Enterobacter spp. (включая Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae), Citrobacter spp. (включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Pasteurella multocida, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, устойчивые к ампициллину); грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитический стрептококк), Streptococcus agalactiae (группа В), Streptococcus pneumoniae; анаэробных микроорганизмов: Bacteroides spp. (но многие штаммы Bacteroides fragilis резистентны).

Активен in vitro против большинства штаммов следующих микроорганизмов (клиническое значение этой активности неизвестно): Clostridium perfringens, Acinetobacter spp., Haemophilus parainfluenzae, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Providencia spp., в т.ч. Providencia rettgeri, Salmonella spp., Shigella spp., Staphylococcus epidermidis, Yersinia enterocolitica.

Не активен в отношении устойчивых к метициллину Staphylococcus spp., Streptococcus faecalis, Enterococcus spp.; Listeria monocytogenes, Campylobacter spp. и Clostridium difficile.

При приеме внутрь всасывание из ЖКТ характеризуется вариабельностью и в среднем составляет 50%. Связывание с белками низкое, менее 20%. В центральных адренергических нейронах превращается в альфа-метилнорадреналин. В печени метаболизируется с образованием сульфатного конъюгата.

T_1/2 альфа-метилнорадреналина составляет 1.7 ч, при анурии - 3.6 ч. Выводится почками. Около 70% всосавшегося активного вещества выводится с мочой в виде моно-О-сульфатного метаболита и в неизмененном виде. Невсосавшаяся часть активного вещества выводится через кишечник.

Всасывание

После в/м введения в дозах 0.5 г и 1 г C_max в плазме крови - 17 мкг/л и 39 мг/л соответственно, Т_max - 1 ч. C_max после в/в введения в дозах 0.5 или 1 г составляет 42 мкг/л и 69 мкг/л соответственно и достигается к концу инфузии. Концентрация препарата 4 мкг/мл сохраняется в течение 6-8 ч. Терапевтические сывороточные концентрации сохраняются в течение 8-12 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы обратимое и составляет менее 15 %. Бактерицидным действием обладает только свободная фракция цефтазидима. Степень связывания с белками плазмы крови не зависит от концентрации.

После в/в введения быстро распределяется в организме человека и достигает терапевтических концентраций в большинстве тканей и жидкостей организма, в т.ч. в синовиальной, перикардиальной и перитонеальной жидкостях, а также в желчи, мокроте и моче. Распределение также происходит в костях, в миокарде, желчном пузыре, коже и мягких тканях в концентрациях, достаточных для лечения инфекционных заболеваний, особенно при воспалительных процессах, усиливающих диффузию препарата. Плохо проникает через интактный ГЭБ. При менингите концентрация в спинномозговой жидкости достигает терапевтического уровня.

V_d составляет 0.21-0.28 л/кг.

Препарат накапливается в мягких тканях, почках, легких, костях, суставах, серозных полостях.

Метаболизм

Препарат не метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 при нормальной функции почек – 1.8 ч. Выводится почками до 80-90% (70% введенной дозы выводится в первые 4 ч) в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в равной степени в течение 24 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 при нарушении функции почек – 2.2 ч.

Нарушение функции печени не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику препарата (коррекции дозы не требуется).

Адекватных и хорошо контролируемых исследований безопасности применения метилдопы при беременности не проводилось. Метилдопа проникает через плацентарный барьер.

Метилдопа выделяется с грудным молоком, в связи с этим при необходимости применения в период лактации следует тщательно взвесить соотношение предполагаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для ребенка.

В экспериментальных исследованиях не выявлено неблагоприятного действия на плод.

До настоящего времени достаточного количества адекватных и строго контролируемых исследований по данному препарату у беременных женщин не проводилось. Изучение репродукции на животньгх не выявило риска неблагоприятного действия на плод.

Однако, как и в случае с большинством других цефалоспоринов, проникающих через плаценту, необходимо крайне осторожно подходить к назначению данного препарата беременным женщинам. Если все же существует необходимость такого назначения, то необходимо тщательно взвесить соотношение возможного риска для плода и пользы для матери от лечения этим препаратом некоторых тяжелых заболеваний и таких состояний, когда существует угроза для жизни матери, или, когда по каким-либо причинам терапия другими препаратами недоступна или неэффективна.

Цефтазидим проникает в грудное молоко в низкой концентрации, и до настоящего времени каких-либо осложнений не зарегистрировано, но несмотря на это следует избегать грудного вскармливания или, как и в случае с применением во время беременности, необходимо крайне осторожно подходить к его назначению при грудном вскармливании.

При необходимости применения препарата у новорожденных и детей в возрасте до 1 мес следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска терапии.

Детям в возрасте до 1 мес – в/в инфузия в дозе из расчета 30 мг/кг/сут (кратность введения 2).

Детям в возрасте от 2 мес до 12 лет– в/в инфузия в дозе из расчета 30-50 мг/кг/сут (кратность введения 3).

Детям со сниженным иммунитетом, муковисцидозом, менингитом препарат назначают в дозе до 150 мг/кг/сут каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза для детей не должна превышать 6 г.

Пациентам пожилого возраста максимальная суточная доза не должна превышать 3 г.

С осторожностью применяют при гепатите, острой левожелудочковой недостаточности в анамнезе, диэнцефальном синдроме. Метилдопу не следует применять одновременно с ингибиторами МАО и с леводопой.

У больных с нарушениями функции почек суточную дозу метилдопы уменьшают. При применении у больных пожилого и старческого возраста суточную дозу следует повышать строго постепенно, т.к. возможно резкое снижение АД.

Необходимо учитывать, что после отмены метилдопы гипотензивный эффект относительно быстро прекращается, повышение АД происходит обычно в течение 48 ч.

В процессе лечения необходимо контролировать функцию печени и картину периферической крови. Моча больных, получающих метилдопу, при стоянии приобретает темный цвет. При длительном (более 6 мес) приеме метилдопы в суточной дозе более 1 г возможен положительный прямой тест Кумбса. При появлении положительного прямого теста Кумбса необходимо сначала определить, имеет ли место гемолитическая анемия. При анемии метилдопу следует отменить. Картина крови может нормализоваться самостоятельно, иногда требуется применение ГКС.

В период лечения не рекомендуется употребление алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим метилдопу, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.

При необходимости применения препарата следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска у пациентов с указаниями в анамнезе на кровотечения, заболевания ЖКТ, особенно НЯК.

У пациентов с зарегистрированной в анамнезе аллергией на пенициллины отмечена перекрестная повышенная чувствительность к цефалоспоринам у 3-7% пациентов. Хотя у многих пациентов с аллергией на пенициллин, проявляющейся в виде сыпи, цефалоспорины примени без нежелательных последствий, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата Цефтазидим.

Цефтазидим может препятствовать синтезу витамина К вследствие подавления кишечной флоры, что может вызвать снижение уровня зависимых от витамина К факторов свертывания крови, и в редких случаях привести к гипотромбинемии и кровотечению. Назначение витамина К быстро устраняет гипотромбинемию.

У тяжелых, пожилых и ослабленных больных, у пациентов с нарушением функции печени и у лиц с неполноценным питанием риск развития кровотечений наиболее высок.

Продолжительное применение препарата Цефтазидим может привести к усиленному росту нечувствительных к цефалоспоринам микроорганизмов. Если во время лечения развивается суперинфекция, необходимо принять соответствующие меры.

У некоторых пациентов во время или после применения цефтазидима может развиваться псевдомембранозный колит, вызываемый токсином Clostridium difficile. В легких случаях достаточно отмены препарата, а в более тяжелых - рекомендуется восстановление водно-солевого и белкового баланса, назначают метронидазол, бацитрацин или ванкомицин.

Влияние на диагностические тесты

• реакция Кумбса (антиглобулиновый тест) - у пациентов получавших высокие дозы цефалоспориновых антибиотиков реакция часто бывает положительна. Сообщалось о редких случаях гемолиза. У новорожденных, матери которых до родов получали цефалоспориновые антибиотики, реакция также может быть положительна;
• протромбиновое время может увеличиваться. Цефалоспориновые антибиотики могут тормозить синтез витамина К вследствии подавления кишечной флоры. У пациентов в тяжелом состоянии, с неполноценным питанием или с нарушенной печеночной функцией риск кровотечений наиболее высок.

Влияние на лабораторные тесты

Возможно увеличение активности АЛТ, ЩФ, АСТ в сыворотке крови, повышение содержания биллирубина, ЛДГ, азота мочевины, креатинина. В редких случаях отмечались транзиторные лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, лимфоцитоз или тромбоцитоз.

Использование в педиатрии

При необходимости применения препарата у новорожденных и детей в возрасте до 1 мес следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска терапии.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами возможна ортостатическая гипотензия.

Существует вероятность развития артериальной гипертензии, которую вызывает образующийся из метилдопы альфа-метилнорадреналин при воздействии на неблокированные альфа-адренорецепторы сосудов и сердца.

При одновременном применении с гормональными контрацептивами для приема внутрь возможно уменьшение антигипертензивного действия метилдопы.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможны как артериальная гипотензия, так и выраженная гипертензия с психомоторным возбуждением.

При одновременном применении со средствами для наркоза (в т.ч. с фторотаном, тиопенталом натрия, эфиром для наркоза) возможен коллапс.

При одновременном применении с транквилизаторами возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами возможно уменьшение антигипертензивного действия и появление тахикардии, возбуждения, головных болей.

При одновременном применении с индометацином, другими НПВС, анорексигенными препаратами (за исключением фенфлурамина), симпатомиметиками уменьшается антигипертензивное действие метилдопы.

При одновременном применении с галоперидолом возможны седативное действие, депрессия, деменция, спутанность сознания, головокружение.

При одновременном применении с дигоксином возможна брадикардия.

При одновременном применении с железа сульфатом, железа глюконатом уменьшается эффективность метилдопы.

При одновременном применении с леводопой возможно усиление противопаркинсонического действия, обусловленное торможением периферической допа-декарбоксилазы в результате действия метилдопы, что приводит к повышению концентрации леводопы в ЦНС. Кроме того, наблюдается аддитивный гипотензивный эффект.

Имеются сообщения о развитии интоксикации литием при одновременном применении с лития карбонатом.

При одновременном применении с трифлуоперазином описан случай парадоксального повышения АД.

При одновременном применении с фенфлурамином усиливается антигипертензивное действие метилдопы.

При одновременном применении с хлорпромазином усиливается антигипертензивное действие.

Отмечается синергизм антибактериального действия при одновременном применении с аминогликозидами.

"Петлевые" диуретики, аминогликозиды, ванкомицин, клиндамицин снижают клиренс цефтазидима, в результате чего возрастает риск нефротоксического действия.

Бактериостатические антибиотики (в т.ч. хлорамфеникол) снижают действие препарата.

Фармацевтическое взаимодействие

Нельзя использовать раствор натрия гидрокарбоната в качестве растворителя (образуется диоксид углерода, это может потребовать выпуска газа наружу).

Фармацевтически несовместим с аминогликозидами (значительная взаимная инактивация: при одновременном применении эти препараты следует вводить в разные участки тела) и ванкомицином (образует осадок в зависимости от концентрации; при необходимости вводить два препарата через одну трубку, между их применением системы для в/в введения следует промыть).

Фармацевтически совместим со следующими растворами: при концентрации от 1 до 40 мг/мл – натрия хлорид 0.9%, натрия лактат, раствор Хартмана, декстроза (глюкоза) 5%, натрия хлорид 0.225% и декстроза (глюкоза) 5%, натрия хлорид 0.45% и декстроза (глюкоза) 5%, натрия хлорид 0.9% и декстроза (глюкоза) 5%, натрия хлорид 0.18% и декстроза (глюкоза) 4%, декстроза (глюкоза) 10%, декстран 40 (10%) в растворе натрия хлорида 0.9%, декстран 40 (10%) в растворе декстрозы (глюкозы) 5%, декстран 70 (6%) в растворе натрия хлорида 0.9%, декстран 70 (6%) в растворе декстрозы (глюкозы) 5%.

При концентрации от 0.05 до 0.25 мг/мл цефтазидим совместим с раствором для интраперитонеального диализа (лактат).

Для в/м введения цефтазидим может быть разведен раствором лидокаина гидрохлорида 0.5% или 1%. Оба компонента сохраняют активность, если цефтазидим добавляют к следующим растворам (концентрация цефтазидима 4 мг/мл): гидрокортизон, (гидрокортизона натрия фосфат) 1 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9% или растворе декстрозы (глюкозы) 5%, цефуроксим (цефуроксим натрия) 3 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9%, клоксациллин (клоксациллин натрия) 4 мг/мл в растворе натрия хлорида 0.9%, гепарин 10 МЕ/мл в растворе натрия хлорида 0.9%, калия хлорид 10 мэкв/л или 40 мэкв/л в растворе натрия хлорида 0.9%.

При смешивании раствора цефтазидима (500 мг в 1.5 мл воды для инъекций) и метронидазола (500 мг/100 мл) оба компонента сохраняют свою активность.

Симптомы: введение неадекватно высоких доз препарата Цефтазидим может вызывать головокружение, парестезии, головную боль, судорожные припадки, отклонения в результатах лабораторных анализов.

Лечение: поскольку специфическое противоядие отсутствует, лечение передозировки цефалоспориновьгх антибиотиков симптоматическое и поддерживающее. В случае тяжелой передозировки, когда консервативная терапия безуспешна, концентрация препарата в крови может быть уменьшена при помощи гемодиализа.

Удаление препарата при проведении диализа: а)перитонеальный - полное выведение; б)гемодиализ - полное выведение.