Метилдопа и Небидо

• недостаточность тестостерона при первичном и вторичном гипогонадизме у мужчин (тестостерон-заместительная терапия).

При приеме внутрь для взрослых начальная доза - по 250 мг 2-3 раза/сут. Каждые 2-3 дня разовую дозу увеличивают на 125 мг до достижения оптимального гипотензивного эффекта, который обычно наблюдается при суточной дозе 1 г. Для уменьшения выраженности седативного эффекта сначала увеличивают вечернюю дозу. При достижении стабильного гипотензивного эффекта дозу постепенно уменьшают до минимально эффективной. При нарушениях функции почек необходимо уменьшить разовую дозу.

Для детей начальная доза 10 мг/кг/сут в 2-4 приема.

Максимальные суточные дозы: при приеме внутрь для взрослых - 2 г, для детей - 65 мг/кг.

Инъекция Небидо в дозе 1 г тестостерона ундеканоата (1 ампула) производится 1 раз в 10-14 недель. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержание достаточного уровня тестостерона, и не происходит кумуляции вещества.

Препарат вводят в/м сразу после вскрытия ампулы. Инъекции следует производить очень медленно. Небидо можно вводить только строго в/м. Необходимо тщательно следить за тем, чтобы препарат не попал в кровеносный сосуд.

Перед началом лечения следует определить величину содержания тестостерона в сыворотке. Первый интервал между инъекциями может быть сокращен, но должен составлять не менее 6 недель. C_ss при такой дозе достигается быстро.

В конце интервала между инъекциями рекомендуется измерять концентрацию тестостерона в сыворотке. Если его уровень ниже нормальных показателей, то данный факт может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями. При высоких концентрациях следует рассмотреть вопрос о целесообразности увеличения данного интервала. Интервал между инъекциями должен оставаться в пределах рекомендуемого диапазона в 10-14 недель.

Поскольку клинические исследования не проводились у мужчин в возрасте до 18 лет Небидо не предназначен для детей и подростков.

Имеющиеся ограниченные данные не указывают на необходимость коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.

Исследований применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Исследований применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

• андрогенозависимая карцинома предстательной железы;
• андрогенозависимая карцинома молочной железы у мужчин;
• гиперкальциемия, сопутствующая злокачественным опухолям;
• опухоли печени в настоящее время или в анамнезе;
• повышенная чувствительность к активной субстанции или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Небидо не применяют у женщин.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с синдромом апноэ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, брадикардия, периферические отеки, покраснение верхней половины туловища; редко - миокардит, перикардит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, желтуха.

Со стороны ЦНС: сонливость, вялость, заторможенность, синдром паркинсонизма, пошатывание при ходьбе, головная боль, головокружение.

Со стороны системы кроветворения: редко - гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея.

Аллергические реакции: лихорадка, кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, импотенция, снижение либидо.

Прочие: заложенность носа.

Наиболее часто: акне, боль в месте введения.

В представленной ниже таблице приводятся нежелательные реакции, сгруппированные по классам систем органов в соответствии с терминологий MedRA. Частота встречаемости определена по данным клинических исследований и классифицирована следующим образом: часто (от ≥1/100 до < 1/10) и нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100).

Нежелательные реакции были зарегистрированы в ходе 6 клинических исследований (суммарно - 422 пациента). Связь указанных нежелательных реакций с применением Небидо считается, по крайней мере, возможной.

Таблица. Относительная частота встречаемости пациентов с нежелательными реакциями по классификации MedRA, определенная на основе совокупных данных 6 клинических исследований, n=422 (100%)

Микроэмболия легочной артерии масляными растворами может в редких случаях приводить к появлению ряда признаков и симптомов, таких как кашель, одышка, недомогание, гипергидроз, боль в груди, головокружение, парестезии или обморок. Эти реакции могут развиваться во время инъекции или непосредственно после нее и носят обратимый характер. В ходе клинических исследований, а также в постмаркетинговый период регистрировались редкие случаи (≥1/10 000 и <1/1000 инъекций) жировой микроэмболии легочной артерии.

После инъекций Небидо имеются сообщения об анафилактических реакциях.

Наряду с вышеперечисленными нежелательными реакциями на фоне лечения тестостерон-содержащими препаратами сообщалось о нервозности, агрессии, апноэ во сне, различных кожных реакциях (включая себорею), учащении эрекций, а также о единичных случаях развития желтухи.

Терапия препаратами с высоким содержанием тестостерона обычно вызывает обратимое прекращение или снижение сперматогенеза, что приводит к уменьшению размера яичек.

Тестостерон-заместительная терапия гипогонадизма в редких случаях может вызывать персистирующие болезненные эрекции (приапизм).

Длительная или высокодозированная терапия тестостероном иногда может приводить к учащению случаев задержки жидкости в организме и отекам.

Андроген. Тестостерона ундеканоат является эфиром природного андрогена, тестостерона. Активная форма, тестостерон, образуется в результате расщепления боковой цепи.

Тестостерон - мужской половой гормон, обладающий всем спектром биологической активности, необходимой для формирования и поддержания андрогенных функций. Синтезируется, главным образом, в яичках и, в меньшей степени, в коре надпочечников. Обеспечивает формирование мужских характеристик во время внутриутробного развития, в раннем детстве; в период полового созревания - развитие мужских половых органов и вторичных половых признаков. Впоследствии тестостерон обеспечивает поддержание мужского фенотипа и андрогенозависимых функций (например, сперматогенез, половые железы).

Недостаточная секреция тестостерона приводит к мужскому гипогонадизму, который характеризуется низкими концентрациями тестостерона в сыворотке. К симптомам, связанным с мужским гипогонадизмом, кроме прочего, относятся эректильная дисфункция, снижение полового влечения, утомляемость, депрессивные настроения, отсутствие, недоразвитость или регресс вторичных половых признаков, а также повышенный риск остеопороза. Экзогенные андрогены назначаются с целью повышения недостаточных уровней эндогенного тестостерона и уменьшения симптомов гипогонадизма.

В зависимости от органа-мишени характер действия тестостерона является, главным образом, андрогенным (например, предстательная железа, семенные пузырьки, придаток яичка) или белково-анаболическим (мышцы, кости, кроветворная система, почки, печень).

Действие тестостерона в некоторых органах проявляется после периферического превращения тестостерона в эстрадиол, который затем связывается с эстрогенными рецепторами в ядрах клеток-мишеней (например, гипофиза, жировой ткани, головного мозга, костей и в тестикулярных клетках Лейдига).

У мужчин, страдающих гипогонадизмом, применение андрогенов снижает массу жировой ткани тела, увеличивает нежировую массу тела, а также предотвращает потерю костной ткани. Андрогены могут улучшить половую функцию, а также оказывать положительное психотропное влияние, улучшая настроение.

При приеме внутрь всасывание из ЖКТ характеризуется вариабельностью и в среднем составляет 50%. Связывание с белками низкое, менее 20%. В центральных адренергических нейронах превращается в альфа-метилнорадреналин. В печени метаболизируется с образованием сульфатного конъюгата.

T_1/2 альфа-метилнорадреналина составляет 1.7 ч, при анурии - 3.6 ч. Выводится почками. Около 70% всосавшегося активного вещества выводится с мочой в виде моно-О-сульфатного метаболита и в неизмененном виде. Невсосавшаяся часть активного вещества выводится через кишечник.

Всасывание

После в/м инъекции масляного раствора тестостерон ундеканоат постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундекановую кислоту. Повышение сывороточных концентраций тестостерона относительно исходных показателей может определяться уже на следующий день после инъекции.

Распределение

В ходе двух отдельных исследований средние C_max тестостерона, составляющие 24 нмоль/л и 45 нмоль/л, определялись соответственно через 14 и 7 дней после однократной в/м инъекции тестостерона ундеканоата в дозе 1 г мужчинам с гипогонадизмом. В сыворотке мужчины связывание с белками (ГСПС и альбумином) составляет около 98%. Биологически активной считается только свободная фракция тестостерона. После в/в инфузии тестостерона пожилым мужчинам V_d составлял около 1 л/кг.

После повторных в/м инъекций тестостерона ундеканоата в дозе 1 г мужчинам с гипогонадизмом при интервале между инъекциями в 10 недель C_ss достигалась между 3 и 5 инъекциями. Средние значения максимальных C_ss и минимальных C_ss тестостерона составляли около 42 и 17 нмоль/л соответственно. T_1/2 тестостерона составляет около 90 дней, что соответствует скорости высвобождения вещества из депо.

Метаболизм

Тестостерон, образующийся из тестостерона ундеканоата в результате расщепления эфирной связи, метаболизируется и выводится из организма теми же путями, что и эндогенный тестостерон. Ундекановая кислота метаболизируется путем β-окисления так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты.

Выведение

Тестостерон подвергается значительному метаболизму в печени и за ее пределами. После введения меченого тестостерона около 90% радиоактивности определяется в моче в виде глюкуронидных и сульфатных кислотных конъюгатов, а 6% после прохождения кишечно-печеночной циркуляции обнаруживается в кале. Определяемые в моче продукты включают андростерон и этиохоланолон.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований безопасности применения метилдопы при беременности не проводилось. Метилдопа проникает через плацентарный барьер.

Метилдопа выделяется с грудным молоком, в связи с этим при необходимости применения в период лактации следует тщательно взвесить соотношение предполагаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для ребенка.

В экспериментальных исследованиях не выявлено неблагоприятного действия на плод.

Небидо не применяют у женщин.

Клинические испытания Небидо с участием детей или подростков младше 18 лет до настоящего времени не проводились.

Использование тестостерона для лечения детей наряду с маскулинизацией может вызывать ускорение роста и созревания костной ткани, а также преждевременное замыкание зоны роста эпифиза, что в результате приведет к снижению конечного роста. Возможно появление обыкновенных угрей

При применении андрогенов для лечения пациентов пожилого возраста может повышаться риск развития гиперплазии предстательной железы. Несмотря на отсутствие данных о том, что андрогены могут вызывать карциному предстательной железы, они могут способствовать росту уже имеющейся карциномы. Поэтому перед началом лечения препаратами, содержащими тестостерон, следует исключить рак предстательной железы.

С осторожностью применяют при гепатите, острой левожелудочковой недостаточности в анамнезе, диэнцефальном синдроме. Метилдопу не следует применять одновременно с ингибиторами МАО и с леводопой.

У больных с нарушениями функции почек суточную дозу метилдопы уменьшают. При применении у больных пожилого и старческого возраста суточную дозу следует повышать строго постепенно, т.к. возможно резкое снижение АД.

Необходимо учитывать, что после отмены метилдопы гипотензивный эффект относительно быстро прекращается, повышение АД происходит обычно в течение 48 ч.

В процессе лечения необходимо контролировать функцию печени и картину периферической крови. Моча больных, получающих метилдопу, при стоянии приобретает темный цвет. При длительном (более 6 мес) приеме метилдопы в суточной дозе более 1 г возможен положительный прямой тест Кумбса. При появлении положительного прямого теста Кумбса необходимо сначала определить, имеет ли место гемолитическая анемия. При анемии метилдопу следует отменить. Картина крови может нормализоваться самостоятельно, иногда требуется применение ГКС.

В период лечения не рекомендуется употребление алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим метилдопу, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.

При применении андрогенов для лечения пациентов пожилого возраста может повышаться риск развития гиперплазии предстательной железы. Несмотря на отсутствие данных о том, что андрогены могут вызывать карциному предстательной железы, они могут способствовать росту уже имеющейся карциномы. Поэтому перед началом лечения препаратами, содержащими тестостерон, следует исключить рак предстательной железы.

В качестве профилактики рекомендуется проводить регулярные обследования предстательной железы.

У пациентов, находящихся на длительной терапии андрогенами, рекомендуется периодически контролировать гемоглобин и гематокрит с целью выявления случаев полицитемии.

На фоне применения половых стероидов, к которым относится и тестостерон, в редких случаях наблюдались доброкачественные и, еще реже, злокачественные опухоли печени, которые могут привести к внутрибрюшному кровотечению. Если на фоне лечения препаратом Небидо развиваются сильные боли в верхней части живота, увеличена печень, или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов, склонных к отекам, поскольку терапия андрогенами может приводить к задержке выведения ионов натрия.

Существующий синдром апноэ во сне может усилиться.

Андрогены не применяют для усиления развития мышц у здоровых субъектов, равно как и для повышения физической способности.

Заместительная терапия тестостероном может обратимо снижать сперматогенез.

Как и все масляные растворы, Небидо следует вводить в/м и очень медленно, чтобы избежать микроэмболии легочной артерии масляным раствором препарата, которая может проявляться такими симптомами как кашель, одышка, недомогание, гипергидроз, боль за грудиной, головокружение, парестезии или обморок. Эти реакции могут развиваться во время инъекции или непосредственно после нее и носят обратимый характер. Лечение, как правило, поддерживающее, например, введение дополнительного кислорода.

Использование в педиатрии

Препарат Небидо не предназначен для применения у детей и подростков, поскольку клинические исследования препарата с участием детей и подростков в возрасте до 18 лет не проводились.

Применение тестостерона для лечения детей наряду с маскулинизацией может вызывать ускорение роста и созревания костной ткани, а также преждевременное замыкание зоны роста эпифиза, что в результате приведет к снижению конечного роста. Возможно появление обыкновенных угрей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Небидо не оказывает влияния на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенного внимания.

Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований

Применение Небидо может приводить к вирилизации плода женского пола на некоторых стадиях развития. Однако результаты исследований на предмет эмбриотоксических и, в частности, тератогенных эффектов, не указывают на вероятность дополнительного ухудшения развития органов.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами возможна ортостатическая гипотензия.

Существует вероятность развития артериальной гипертензии, которую вызывает образующийся из метилдопы альфа-метилнорадреналин при воздействии на неблокированные альфа-адренорецепторы сосудов и сердца.

При одновременном применении с гормональными контрацептивами для приема внутрь возможно уменьшение антигипертензивного действия метилдопы.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможны как артериальная гипотензия, так и выраженная гипертензия с психомоторным возбуждением.

При одновременном применении со средствами для наркоза (в т.ч. с фторотаном, тиопенталом натрия, эфиром для наркоза) возможен коллапс.

При одновременном применении с транквилизаторами возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами возможно уменьшение антигипертензивного действия и появление тахикардии, возбуждения, головных болей.

При одновременном применении с индометацином, другими НПВС, анорексигенными препаратами (за исключением фенфлурамина), симпатомиметиками уменьшается антигипертензивное действие метилдопы.

При одновременном применении с галоперидолом возможны седативное действие, депрессия, деменция, спутанность сознания, головокружение.

При одновременном применении с дигоксином возможна брадикардия.

При одновременном применении с железа сульфатом, железа глюконатом уменьшается эффективность метилдопы.

При одновременном применении с леводопой возможно усиление противопаркинсонического действия, обусловленное торможением периферической допа-декарбоксилазы в результате действия метилдопы, что приводит к повышению концентрации леводопы в ЦНС. Кроме того, наблюдается аддитивный гипотензивный эффект.

Имеются сообщения о развитии интоксикации литием при одновременном применении с лития карбонатом.

При одновременном применении с трифлуоперазином описан случай парадоксального повышения АД.

При одновременном применении с фенфлурамином усиливается антигипертензивное действие метилдопы.

При одновременном применении с хлорпромазином усиливается антигипертензивное действие.

Препараты, влияющие на тестостерон

Возможно взаимодействие с препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, барбитураты), что может привести к возрастанию клиренса тестостерона.

Влияние андрогенов на другие препараты

Андрогены способны вызывать увеличение концентрации оксифенбутазона в сыворотке.

Тестостерон и его производные способны повышать активность пероральных антикоагулянтов, что может привести к необходимости коррекции дозы. Независимо от данного факта, в качестве общего правила следует всегда соблюдать ограничения, касающиеся в/м инъекций пациентам с приобретенными или наследственными нарушениями свертываемости крови.

Под влиянием андрогенов возможно усиление гипогликемических эффектов инсулина. Может потребоваться уменьшение дозы гипогликемического препарата.

Поскольку исследований совместимости не проводилось, не следует смешивать данный препарат с другими лекарственными средствами.

В случае передозировки специальных терапевтических мероприятий не требуется, за исключением временного прекращения терапии или снижения дозы.