Метилдопа и Пикрэй

В комбинации с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (РIК3СА+) с прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии.

При приеме внутрь для взрослых начальная доза - по 250 мг 2-3 раза/сут. Каждые 2-3 дня разовую дозу увеличивают на 125 мг до достижения оптимального гипотензивного эффекта, который обычно наблюдается при суточной дозе 1 г. Для уменьшения выраженности седативного эффекта сначала увеличивают вечернюю дозу. При достижении стабильного гипотензивного эффекта дозу постепенно уменьшают до минимально эффективной. При нарушениях функции почек необходимо уменьшить разовую дозу.

Для детей начальная доза 10 мг/кг/сут в 2-4 приема.

Максимальные суточные дозы: при приеме внутрь для взрослых - 2 г, для детей - 65 мг/кг.

Повышенная чувствительность к алпелисибу; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, брадикардия, периферические отеки, покраснение верхней половины туловища; редко - миокардит, перикардит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, желтуха.

Со стороны ЦНС: сонливость, вялость, заторможенность, синдром паркинсонизма, пошатывание при ходьбе, головная боль, головокружение.

Со стороны системы кроветворения: редко - гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея.

Аллергические реакции: лихорадка, кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, импотенция, снижение либидо.

Прочие: заложенность носа.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея, тошнота, стоматит, рвота, боль в животе, диспепсия.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны кожи подкожно-жировой клетчатки: сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи.

Прочие: снижение массы тела, повышенная утомляемость, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, лихорадка, сухость слизистых оболочек.

Со стороны результатов лабораторных исследований: лимфопения, снижение гемоглобина, удлинение АЧТВ, тромбоцитопения, гипергликемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности ГГТ, АЛТ, липазы, гипокальциемия, гипогликемия, гипокалиемия, снижение уровня альбумина, гипомагниемия.

К серьезным нежелательным реакциям, возникшим у пациенток, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, относились гипергликемия, сыпь, диарея, острое поражение почек, боль в животе и анемия.

У 4.2% пациенток, получавших алпелисиб и фулвестрант, был отмечен остеонекроз челюсти. Все пациентки, у которых возник острый некроз челюсти, в качестве предшествующих или сопутствующих препаратов получали бисфосфонаты или ингибиторы RANKL (лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа В).

Наиболее частыми нежелательными реакциями, требовавшими окончательной отмены терапии алпелисибом, являлись гипергликемия, сыпь, диарея и повышенная утомляемость.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, требовавшими уменьшения дозы алпелисиба, являлись гипергликемия, сыпь, диарея, стоматит и воспаление слизистых оболочек.

Ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), специфично подавляющий РI3Кα. В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб подавлял фосфорилирование мишеней PI3K, в т.ч. Akt, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию PIK3CA. In vivo алпелисиб ингибировал PI3K/Akt-зависимую передачу сигнала и подавлял рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, в т.ч. с ксенотрансплантатами рака молочной железы.

При приеме внутрь всасывание из ЖКТ характеризуется вариабельностью и в среднем составляет 50%. Связывание с белками низкое, менее 20%. В центральных адренергических нейронах превращается в альфа-метилнорадреналин. В печени метаболизируется с образованием сульфатного конъюгата.

T_1/2 альфа-метилнорадреналина составляет 1.7 ч, при анурии - 3.6 ч. Выводится почками. Около 70% всосавшегося активного вещества выводится с мочой в виде моно-О-сульфатного метаболита и в неизмененном виде. Невсосавшаяся часть активного вещества выводится через кишечник.

При применении алпелисиба во время еды C_max в плазме крови и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 450 мг (0.1-1.5 от одобренной рекомендованной дозы). Медиана T_max составляет от 2 до 4 ч, вне зависимости от дозы, времени или режима терапии. Среднее значение коэффициента накопления алпелисиба составляет 1.3-1.5, C_ss в плазме крови достигается в течение 3 дней при ежедневном применении. Кажущийся V_d алпелисиба в равновесном состоянии по расчетам составляет 114 л. Степень связывания с белками плазмы крови - 89% и не зависит от концентрации.

Основным путем метаболизма препарата является амидный гидролиз под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791 совместно с небольшим вкладом изофермента CYP3A4.

Т_1/2 алпелисиба составляет 8-9 ч. Среднее прогнозируемое значение клиренса алпелисиба в случае его приема во время еды составляет 9.2 л/ч (21%). После однократного приема внутрь натощак радиоактивно меченого алпелисиба в дозе 400 мг 81% от введенной дозы обнаруживались в кале (36% в неизмененном виде, 32% в виде метаболита BZG791), 14% - в моче (2% в неизмененном виде, 7.1% - в виде метаболита BZG791). На долю метаболитов, образующихся при участии изофермента CYP3A4, и глюкуронидов приходилось приблизительно 12% и 15% от дозы соответственно.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований безопасности применения метилдопы при беременности не проводилось. Метилдопа проникает через плацентарный барьер.

Метилдопа выделяется с грудным молоком, в связи с этим при необходимости применения в период лактации следует тщательно взвесить соотношение предполагаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для ребенка.

В экспериментальных исследованиях не выявлено неблагоприятного действия на плод.

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

С осторожностью применяют при гепатите, острой левожелудочковой недостаточности в анамнезе, диэнцефальном синдроме. Метилдопу не следует применять одновременно с ингибиторами МАО и с леводопой.

У больных с нарушениями функции почек суточную дозу метилдопы уменьшают. При применении у больных пожилого и старческого возраста суточную дозу следует повышать строго постепенно, т.к. возможно резкое снижение АД.

Необходимо учитывать, что после отмены метилдопы гипотензивный эффект относительно быстро прекращается, повышение АД происходит обычно в течение 48 ч.

В процессе лечения необходимо контролировать функцию печени и картину периферической крови. Моча больных, получающих метилдопу, при стоянии приобретает темный цвет. При длительном (более 6 мес) приеме метилдопы в суточной дозе более 1 г возможен положительный прямой тест Кумбса. При появлении положительного прямого теста Кумбса необходимо сначала определить, имеет ли место гемолитическая анемия. При анемии метилдопу следует отменить. Картина крови может нормализоваться самостоятельно, иногда требуется применение ГКС.

В период лечения не рекомендуется употребление алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим метилдопу, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.

У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, отмечались выраженные реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и анафилактический шок), которые проявляются одышкой, ощущением прилива крови к лицу, сыпью, лихорадкой или тахикардией. У пациентов с выраженными реакциями гиперчувствительности следует прекратить терапию алпелисибом и немедленно начать соответствующую терапию.

У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, описаны тяжелые кожные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема. При возникновении признаков тяжелых кожных реакций терапию алпелисибом следует прервать до выявления причины их развития, рекомендуется консультация дерматолога. При подтверждении наличия синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или многоформной экссудативной эритемы терапию алпелисибом следует окончательно прекратить. У пациентов с тяжелыми кожными реакциями в анамнезе не следует возобновлять терапию алпелисибом.

У пациентов, получающих алпелисиб, возможно развитие тяжелой гипергликемии, включая кетоацидоз. До начала применения алпелисиба следует определить концентрацию глюкозы в плазме натощак и уровень HbA1c, а также оптимизировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови. Пациентам с сахарным диабетом 2 типа может потребоваться более интенсивная гипогликемическая терапия. Необходимо тщательно контролировать состояния пациентов с сахарным диабетом. В зависимости от выраженности гипергликемии может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или его окончательная отмена.

У пациентов, получавших алпелисиб, было описано развитие пневмонита, в т.ч. случаи тяжелого пневмонита/острой интерстициальной болезни легких. У пациентов с неспецифическими проявлениями со стороны дыхательной системы, в частности, гипоксией, кашлем, одышкой или появлением интерстициальных инфильтратов по данным рентгенологических исследований, а также у пациентов, у которых были исключены инфекционные, опухолевые и другие причины в ходе обследования, следует рассмотреть возможность наличия неинфекционного пневмонита. У всех пациентов с подтвержденным пневмонитом следует прекратить терапию алпелисибом.

У пациентов, получавших алпелисиб, отмечались случаи тяжелой диареи, включая обезвоживание и острое поражение почек. В зависимости от выраженности диареи может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или его окончательная отмена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Т.к. алпилисиб способен вызывать тошноту, рвоту и головную боль, при необходимости управления транспортными средствами и механизмами пациенту необходимо соблюдать осторожность.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами возможна ортостатическая гипотензия.

Существует вероятность развития артериальной гипертензии, которую вызывает образующийся из метилдопы альфа-метилнорадреналин при воздействии на неблокированные альфа-адренорецепторы сосудов и сердца.

При одновременном применении с гормональными контрацептивами для приема внутрь возможно уменьшение антигипертензивного действия метилдопы.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможны как артериальная гипотензия, так и выраженная гипертензия с психомоторным возбуждением.

При одновременном применении со средствами для наркоза (в т.ч. с фторотаном, тиопенталом натрия, эфиром для наркоза) возможен коллапс.

При одновременном применении с транквилизаторами возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами возможно уменьшение антигипертензивного действия и появление тахикардии, возбуждения, головных болей.

При одновременном применении с индометацином, другими НПВС, анорексигенными препаратами (за исключением фенфлурамина), симпатомиметиками уменьшается антигипертензивное действие метилдопы.

При одновременном применении с галоперидолом возможны седативное действие, депрессия, деменция, спутанность сознания, головокружение.

При одновременном применении с дигоксином возможна брадикардия.

При одновременном применении с железа сульфатом, железа глюконатом уменьшается эффективность метилдопы.

При одновременном применении с леводопой возможно усиление противопаркинсонического действия, обусловленное торможением периферической допа-декарбоксилазы в результате действия метилдопы, что приводит к повышению концентрации леводопы в ЦНС. Кроме того, наблюдается аддитивный гипотензивный эффект.

Имеются сообщения о развитии интоксикации литием при одновременном применении с лития карбонатом.

При одновременном применении с трифлуоперазином описан случай парадоксального повышения АД.

При одновременном применении с фенфлурамином усиливается антигипертензивное действие метилдопы.

При одновременном применении с хлорпромазином усиливается антигипертензивное действие.

Применение алпелисиба одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может приводить к снижению концентрации алпелисиба в плазме крови и уменьшению его эффективности, поэтому следует избегать применения данной комбинации.

При одновременном применении с ингибитором BCRP возможно увеличение концентрации алпелисиба в плазме крови и повышение риска его токсического действия. Следует избегать применения ингибиторов BCRP у пациентов, получающих терапию алпелисибом. При невозможности использовать альтернативные средства на фоне применения алпелисиба в комбинации с ингибиторами BCRP следует тщательно контролировать усиление нежелательных реакций.

Применение алпелисиба одновременно с субстратами изофермента CYP2C9 (например, варфарином) может приводить к снижению концентрации таких препаратов в плазме крови, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациентов, получающих алпелисиб одновременно с субстратами изофермента CYP2C9, т.к. концентрации последних в плазме крови могут снижаться, приводя к уменьшению их эффективности.

При одновременном применении блокатора гистаминовых H₂-рецепторов ранитидина в комбинации с однократным приемом алпелисиба внутрь в дозе 300 мг отмечалось некоторое снижение биодоступности и системного воздействия алпелисиба. При приеме низкокалорийной пищи с низким содержанием жира AUC_inf снижалась в среднем на 21%, а C_max - на 36% при применении ранитидина. При приеме натощак эффект был более выраженным: отмечалось снижение AUC_inf на 30%, C_max - на 51% при применении ранитидина. Прием алпелисиба сразу после еды можно сочетать с препаратами, снижающими кислотность.