Метилдопа и Строфантин К

• в составе комплексной терапии острой и хронической сердечной недостаточности II функционального класса (при наличии клинических проявлений), III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• тахисистолическая форма мерцания и трепетания предсердий пароксизмального и хронического течения (особенно в сочетании с хронической сердечной недостаточностью).

При приеме внутрь для взрослых начальная доза - по 250 мг 2-3 раза/сут. Каждые 2-3 дня разовую дозу увеличивают на 125 мг до достижения оптимального гипотензивного эффекта, который обычно наблюдается при суточной дозе 1 г. Для уменьшения выраженности седативного эффекта сначала увеличивают вечернюю дозу. При достижении стабильного гипотензивного эффекта дозу постепенно уменьшают до минимально эффективной. При нарушениях функции почек необходимо уменьшить разовую дозу.

Для детей начальная доза 10 мг/кг/сут в 2-4 приема.

Максимальные суточные дозы: при приеме внутрь для взрослых - 2 г, для детей - 65 мг/кг.

Строфантин К применяют внутривенно, внутримышечно, только в неотложных ситуациях при невозможности применения сердечных гликозидов внутрь. Для внутривенного введения используют 0.025% раствор препарата. Его разводят в 10-20 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) или 0.9% раствора натрия хлорида. Введение осуществляют медленно, в течение 5 - 6 минут (т.к. быстрое введение может вызвать шок). Раствор Строфантина К можно вводить и капельно (в 100 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) или 0.9% раствора натрия хлорида), поскольку при этой форме введения реже развивается токсический эффект.

Высшие дозы Строфантина К для взрослых внутривенно: разовая - 2 мл (2 ампулы), суточная - 4 мл (4 ампулы).

При невозможности внутривенного введения препарат применяют внутримышечно. Для уменьшения резкой болезненности при внутримышечном введении предварительно вводят 5 мл 2% раствора прокаина, а затем через ту же иглу - нужную дозу Строфантина К, разведенного в 1 мл 2% раствора прокаина. При внутримышечном введении дозы увеличиваются в 1.5 раза.

Детям: суточные дозы, они же дозы насыщения при применении 0.025 % раствора Строфантина К; новорожденным - 0.06-0.07 мл/кг; до 3 лет - 0.04-0.05 мл/кг; от 4 до 6 лет - 0.4-0.5 мл/кг; от 7 до 14 лет - 0.5-1 мл. Поддерживающая доза составляет 1/2-1/3 дозы насыщения.

• гликозидная интоксикация;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта;
• атриовентрикулярная блокада II степени;
• перемежающая атриовентрикулярная или синоатриальная полная блокада;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью: (сопоставляя пользу/риск): атриовентрикулярная блокада I степени, синдром слабости синусового узла без искусственного водителя ритма, вероятность нестабильного проведения по атриовентрикулярному узлу, указания в анамнезе на приступы Морганьи-Адамса-Стокса, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, изолированный митральный стеноз с редкой частотой сердечных сокращений, сердечная астма у больных с митральным стенозом (при отсутствии тахисистолической формы мерцательной аритмии), острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, артериовенозный шунт, гипоксия, констриктивный перикардит, сердечная недостаточность с нарушением диастолической функции (рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз сердца, констриктивный перикардит, тампонада сердца), желудочковая экстрасистолия, выраженная дилатация полостей сердца, "легочное" сердце. Предсердная экстрасистолия из-за возможности ее перехода в мерцание предсердий.

Электролитные нарушения: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипернатриемия. Гипотиреоз, алкалоз, миокардит, пожилой возраст, почечно-печеночная недостаточность, тиреотоксикоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, брадикардия, периферические отеки, покраснение верхней половины туловища; редко - миокардит, перикардит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, желтуха.

Со стороны ЦНС: сонливость, вялость, заторможенность, синдром паркинсонизма, пошатывание при ходьбе, головная боль, головокружение.

Со стороны системы кроветворения: редко - гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея.

Аллергические реакции: лихорадка, кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, импотенция, снижение либидо.

Прочие: заложенность носа.

Со стороны ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая пароксизмальная тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения сна, утомляемость, нарушение цветового восприятия, депрессия, сонливость, психозы, спутанность сознания.

Прочие: аллергические реакции, крапивница, петехии, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, носовые кровотечения, гинекомастия. При внутримышечном способе введения болезненность в месте введения.

Строфантин К - короткодействующий сердечный гликозид, блокирует транспортную Na+/К+-АТФ-азу, в результате содержание ионов натрия в кардиомиоцитах возрастает, что приводит к открыванию кальциевых-каналов и вхождению ионов кальция в кардиомиоциты. Избыток ионов натрия приводит к ускорению выделения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, т.о. внутриклеточная концентрация ионов кальция повышается, что приводит к блокаде тропонинового комплекса, оказывающего угнетающее влияние на взаимодействие актина и миозина.

Увеличивает силу и скорость сокращения миокарда, что происходит по механизму, отличному от механизма Франка-Старлинга, и не зависит от степени предварительного растяжения миокарда; систола становится более короткой и энергетически экономичной. В результате увеличения сократимости миокарда увеличивается ударный и минутный объем крови.

Снижает конечно-систолический объем и конечно-диастолический объем сердца, что наряду с повышением тонуса миокарда приводит к сокращению его размеров и т.о. к снижению потребности миокарда в кислороде.

Отрицательный дромотропный эффект проявляется в повышении рефрактерности атриовентрикулярного узла, что позволяет применять препарат при пароксизмах суправентрикулярных тахикардии и тахиаритмий. При мерцательной тахиаритмии замедляет ЧСС, удлиняют диастолу, улучшая внутрисердечную и системную гемодинамику. Урежение ЧСС происходит в результате прямого и опосредованного действия на регуляцию сердечного ритма. Оказывает прямое вазоконстрикторное действие (в том случае, если не реализуется положительное инотропное действие сердечных гликозидов - у пациентов с нормальной сократимостью или с чрезмерным растяжением сердца); у больных с хронической сердечной недостаточностью вызывает опосредованный вазодилатирующий эффект, снижает венозное давление, повышает диурез: уменьшает отеки, одышку. Положительное батмотропное действие проявляется в субтоксических и токсических дозах. В незначительной степени обладает отрицательным хронотропным действием. При внутривенном введении (в/в) действие начинается через 10 мин и достигает максимума через 15-30 мин.

При приеме внутрь всасывание из ЖКТ характеризуется вариабельностью и в среднем составляет 50%. Связывание с белками низкое, менее 20%. В центральных адренергических нейронах превращается в альфа-метилнорадреналин. В печени метаболизируется с образованием сульфатного конъюгата.

T_1/2 альфа-метилнорадреналина составляет 1.7 ч, при анурии - 3.6 ч. Выводится почками. Около 70% всосавшегося активного вещества выводится с мочой в виде моно-О-сульфатного метаболита и в неизмененном виде. Невсосавшаяся часть активного вещества выводится через кишечник.

Кумулятивный эффект практически отсутствует.

Распределение относительно равномерное; в несколько большей степени концентрируется в тканях надпочечников, поджелудочной железы, печени, почек. В миокарде обнаруживается 1% препарата. Связь с белками плазмы крови - 5%.

Выведение. Не подвергается биотрансформации, выводится почками в неизмененном виде. За 24 ч выводится 85-90 % препарата; снижается концентрация в плазме крови на 50% через 8 ч; полностью выводится из организма через 1-3 суток.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований безопасности применения метилдопы при беременности не проводилось. Метилдопа проникает через плацентарный барьер.

Метилдопа выделяется с грудным молоком, в связи с этим при необходимости применения в период лактации следует тщательно взвесить соотношение предполагаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для ребенка.

В экспериментальных исследованиях не выявлено неблагоприятного действия на плод.

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью в связи с отсутствием данных о безопасности применения.

Нет возрастных ограничений приема.

С осторожностью применяют при гепатите, острой левожелудочковой недостаточности в анамнезе, диэнцефальном синдроме. Метилдопу не следует применять одновременно с ингибиторами МАО и с леводопой.

У больных с нарушениями функции почек суточную дозу метилдопы уменьшают. При применении у больных пожилого и старческого возраста суточную дозу следует повышать строго постепенно, т.к. возможно резкое снижение АД.

Необходимо учитывать, что после отмены метилдопы гипотензивный эффект относительно быстро прекращается, повышение АД происходит обычно в течение 48 ч.

В процессе лечения необходимо контролировать функцию печени и картину периферической крови. Моча больных, получающих метилдопу, при стоянии приобретает темный цвет. При длительном (более 6 мес) приеме метилдопы в суточной дозе более 1 г возможен положительный прямой тест Кумбса. При появлении положительного прямого теста Кумбса необходимо сначала определить, имеет ли место гемолитическая анемия. При анемии метилдопу следует отменить. Картина крови может нормализоваться самостоятельно, иногда требуется применение ГКС.

В период лечения не рекомендуется употребление алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим метилдопу, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.

С особой осторожностью применяют у больных с тиреотоксикозом и предсердной экстрасистолией.

С учетом малого терапевтического индекса во время лечения необходимо тщательное медицинское наблюдение и индивидуальный подбор дозы.

При нарушении выделительной функции почек следует уменьшить дозу (профилактика гликозидной интоксикации).

Вероятность передозировки повышается при гипокалиемии, гипомагниемии, гиперкальциемии, гипернатриемии, выраженной дилатации полостей сердца, «легочном» сердце, алкалозе, у пожилых больных. Особая осторожность и электрокардиографический контроль требуются при нарушении атриовентрикулярной проводимости.

При выраженном митральном стенозе и нормо- или брадикардии хроническая сердечная недостаточность развивается вследствие снижения диастолического наполнения левого желудочка. Строфантин К, увеличивая сократимость миокарда правого желудочка, вызывает дальнейшее повышение давления в системе легочной артерии, что может спровоцировать отек легких или усугубить левожелудочковую недостаточность. Больным с митральным стенозом сердечные гликозиды назначают при присоединении правожелудочковой недостаточности либо при наличии мерцательной тахиаритмии. Строфантин К при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта, снижая атриовентрикулярную проводимость, способствует проведению импульсов через добавочные пути - в обход атриовентрикулярного узла, провоцируя развитие пароксизмальной тахикардии. В качестве одного из методов контроля дигитализации используют мониторинг плазменной концентрации сердечных гликозидов.

При быстром внутривенном введении возможно развитие брадиаритмии, желудочковой тахикардии, атриовентрикулярной блокады и остановки сердца. На максимуме действия может появиться экстрасистолия, иногда в виде бигеминии. Для профилактики этого эффекта дозу можно разделить на 2-3 внутривенных введения или первую из доз вводят внутримышечно. Если больному ранее назначались другие сердечные гликозиды, необходимо до внутривенного введения Строфантина К сделать перерыв (5-24 дней - в зависимости от выраженности кумулятивных свойств предшествующего лекарственного средства).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (вождение автомобиля и др.).

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами возможна ортостатическая гипотензия.

Существует вероятность развития артериальной гипертензии, которую вызывает образующийся из метилдопы альфа-метилнорадреналин при воздействии на неблокированные альфа-адренорецепторы сосудов и сердца.

При одновременном применении с гормональными контрацептивами для приема внутрь возможно уменьшение антигипертензивного действия метилдопы.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможны как артериальная гипотензия, так и выраженная гипертензия с психомоторным возбуждением.

При одновременном применении со средствами для наркоза (в т.ч. с фторотаном, тиопенталом натрия, эфиром для наркоза) возможен коллапс.

При одновременном применении с транквилизаторами возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами возможно уменьшение антигипертензивного действия и появление тахикардии, возбуждения, головных болей.

При одновременном применении с индометацином, другими НПВС, анорексигенными препаратами (за исключением фенфлурамина), симпатомиметиками уменьшается антигипертензивное действие метилдопы.

При одновременном применении с галоперидолом возможны седативное действие, депрессия, деменция, спутанность сознания, головокружение.

При одновременном применении с дигоксином возможна брадикардия.

При одновременном применении с железа сульфатом, железа глюконатом уменьшается эффективность метилдопы.

При одновременном применении с леводопой возможно усиление противопаркинсонического действия, обусловленное торможением периферической допа-декарбоксилазы в результате действия метилдопы, что приводит к повышению концентрации леводопы в ЦНС. Кроме того, наблюдается аддитивный гипотензивный эффект.

Имеются сообщения о развитии интоксикации литием при одновременном применении с лития карбонатом.

При одновременном применении с трифлуоперазином описан случай парадоксального повышения АД.

При одновременном применении с фенфлурамином усиливается антигипертензивное действие метилдопы.

При одновременном применении с хлорпромазином усиливается антигипертензивное действие.

При применении Строфантина К вместе с барбитуратами (фенобарбитал и др.) кардиотонический эффект гликозида уменьшается. Одновременное применение Строфантина К с симпатомиметиками, метилксантинами, резерпином и трициклическими антидепрессантами повышает риск развития аритмий. Концентрация Строфантина К в плазме крови повышается при одновременном применении хинидина, метилдопа, амиодарона, каптоприла, антагонистов кальция, эритромицина и тетрациклина. На фоне сульфата магния повышается возможность замедления проведения и возникновения атриовентрикулярной блокады сердца. Диуретики (в большей степени тиазидные и ингибиторы карбоангидразы), препарат кортикотропина (адренокортикотропный гормон), глюкокортикостероиды, инсулин, препараты кальция, слабительные, карбеноксолон, амфотерицин В, бензилпенициллин, салицилаты повышают риск развития гликозидной интоксикации. Бета-адреноблокаторы, антиаритмические средства, верапамил могут не только усиливать выраженность снижения атриовентрикулярной проводимости (отрицательное дромотропное действие), но и потенцировать отрицательное хронотропное действие препарата Строфантин К (урежение частоты сердечных сокращений). Индукторы микросомальных ферментов печени (фенитоин, рифампицин, фенобарбитал, фенилбутазон), а так же неомицин и цитостатические средства снижают концентрацию Строфантина К в плазме крови. Гликозидную интоксикацию могут вызывать, за счет развития гипокалиемии, ингибитор карбоангидразы, минералокортикоиды, поэтому при одновременном применении их с сердечными гликозидами требуется регулярно определять содержание калия в плазме крови. Препараты солей калия нельзя применять, если под воздействием сердечных гликозидов появились нарушения проводимости на электрокардиограмме, однако соли калия часто назначают вместе с препаратами наперстянки для предупреждения нарушений ритма сердца.

Антихолинэстеразные препараты усиливают брадикардию при одновременном применении с сердечными гликозидами; эдетовая кислота снижает эффективность и токсичность сердечных гликозидов; не следует применять совместно с сердечными гликозидами трифосаденин; гипервитаминоз, вызванный витамином D, усиливает действие сердечных гликозидов за счет развития гиперкальциемии; есть данные об уменьшении выделения почками сердечных гликозидов под влиянием парацетамола. Глюкокортикостероиды и диуретики повышают риск развития гипокалиемии и гипомагниемии, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II - снижают.

Симптомы:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, в том числе брадикардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая пароксизмальная тахикардия, фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия (бигеминия, политопная), узловая тахикардия, синоатриальная блокада, мерцание и трепетание предсердий.

Со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны ЦНС и органов чувств: головная боль, повышенная утомляемость, головокружение, редко - окрашивание окружающих предметов в зеленый и желтый цвета, ощущение мелькания мушек перед глазами, снижение остроты зрения, скотома, макро- и микропсия; очень редко- спутанность сознания, синкопальные состояния.

Лечение: отмена препарата или уменьшение последующих доз и увеличение интервалов времени между введениями препарата, введение антидотов (димеркаптопропансульфонат натрия), симптоматическая терапия (антиаритмические препараты - лидокаин, фенитоин, амиодарон; препараты калия; м-холиноблокаторы - атропина сульфат). В качестве антиаритмических средств - препараты I класса (лидокаин, фенитоин). При гипокалиемии - в/в введение калия хлорида (6-8 г/сут из расчета 1-1.5 г на 0.5 л 5% раствора декстрозы (глюкозы) и 6-8 ЕД инсулина; вводят капельно, в течение 3 ч). При выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокаде - м-холиноблокаторы. Бета-адреномиметики вводить опасно, ввиду возможного усиления аритмогенного действия сердечных гликозидов. При полной поперечной блокаде с приступами Морганьи-Адамса-Стокса -временная электрокардиостимуляция.