Метилпреднизолон и Торвакард

Для приема внутрь, в/в введения (формы обычной продолжительности действия) и в/м введения (депо-формы): первичная или вторичная недостаточность функции надпочечников, врожденная гиперплазия надпочечников, негнойный тиреоидит, гиперкальциемия вследствие опухолевого заболевания, ревматические заболевания, коллагеновые болезни, пузырчатка, буллезный герпетиформный дерматит, тяжелая многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, тяжелый псориаз, тяжелый себорейный дерматит, тяжелые аллергические заболевания, тяжелые острые и хронические аллергические и воспалительные процессы с поражением глаз, симптоматический саркоидоз, синдром Леффлера (не поддающийся другой терапии), бериллиоз, очаговый или диссеминированный легочный туберкулез (одновременно с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых, вторичная тромбоцитопения у взрослых, приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия, эритробластопения (эритроцитарная анемия), врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия, острые лейкозы у детей, паллиативная терапия при злокачественных опухолях; для достижения ремиссии при нефротическом синдроме, в критическом периоде при язвенном колите и регионарном энтерите, рассеянном склерозе в фазе обострения; отек мозга вследствие опухоли или связанный с хирургическим вмешательством, лучевой терапией, черепно-мозговой травмой; шок вследствие недостаточности коры надпочечников или резистентный к стандартной терапии, туберкулезный менингит с субарахноидальным блоком или с его угрозой (совместно с противотуберкулезной химиотерапией), трихинеллез с поражением нервной системы или миокарда, трансплантация органов; кратковременная терапия при заболеваниях опорно-двигательного аппарата ревматического и неспецифического генеза.

Для введения в синовиальную жидкость или мягкие ткани (депо-форма): вспомогательная терапия в остром периоде синовита, ревматоидного артрита, подагрического артрита, эпикондилита, неспецифического тендосиновита, посттравматического остеоартроза.

Для введения в патологические очаги (депо-форма): келоидные рубцы, локализованные гипертрофические, инфильтративные и воспалительные очаги при плоском лишае, псориатических бляшках, кольцевидных гранулемах, нейродермите, дискоидной красной волчанке, диабетическом липоидном некробиозе, гнездной алопеции; кистозные опухоли апоневроза или сухожилия.

• в сочетании с диетой для снижения повышенных уровней общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения уровня Хс-ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредриксону);
• в сочетании с диетой для лечения больных с повышенными сывороточными уровнями триглицеридов (тип IV по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта;
• для снижения уровней общего Хс и Хс-ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в т.ч. аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови);
• заболевания сердечно-сосудистой системы (у пациентов, имеющих повышенные факторы риска возникновения ИБС - пожилой возраст старше 55 лет, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания периферических сосудов, перенесенный инсульт, гипертрофия левого желудочка, протеин-/альбуминурия, ИБС у ближайших родственников), в т.ч. на фоне дислипидемии - вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в процедуре реваскуляризации.

Перед назначением препарата Торвакард больному необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии.

Начальная доза составляет в среднем 10 мг 1 раз/сут. Доза варьирует от 10 до 80 мг 1 раз/сут. Препарат можно принимать в любое время дня, независимо от времени приема пищи. Дозу подбирают с учетом исходных уровней Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Торвакард необходимо каждые 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу. Максимальная суточная доза - 80 мг в 1 прием.

При первичной гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии в большинстве случаях бывает достаточно назначения дозы 10 мг препарата Торвакард 1 раз/сут. Существенный терапевтический эффект наблюдается через 2 недели, как правило, и максимальный терапевтический эффект обычно наблюдается уже через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется.

При определении цели лечения можно использовать приведенные ниже рекомендации.

А. Рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину (США)

* ИБС или атеросклероз периферических сосудов (включая поражение сонных артерий, сопровождающееся клиническими симптомами).

** возраст (мужчины ≥45 лет, женщины ≥55 лет или ранняя менопауза, при которой не проводится заместительная терапия эстрогенами), случаи раннего развития ИБС у родственников, курение, артериальная гипертензия, подтвержденный уровень Хс-ЛПВП<35 мг/дл (<0.91 ммоль/л) и сахарный диабет. Следует вычесть один фактор риска, если уровень Хс-ЛПВП составляет ≥60 мг/дл (≥1.6 ммоль/л).

*** у больных с ИБС с уровнем Хс-ЛПНП от 100 до 129 мг/дл вопрос о назначении лекарственной терапии решается врачом с учетом клинического опыта.

Б. Рекомендации Европейского общества атеросклероза (EAS) относительно диагностики и лечения нарушений метаболизма

Цели гиполипидемической терапии Европейского общества атеросклероза

У больных с подтвержденным диагнозом ИБС и других пациентов с высоким риском ишемических осложнений целью лечения является снижение уровня Хс-ЛПНП<115 мг/дл (<3 ммоль/л) и общего Хс<190 мг/дл (<5 ммоль/л).

В. Национальные рекомендации по лечению

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В исследовании у взрослых больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией терапия аторвастатином в дозе 80 мг в большинстве случаев привела к снижению уровня Хс-ЛПНП более чем на 15% (18-45%).

Применение препарата у больных с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает влияние на уровень аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания Хс-ЛПНП при его применении, поэтому изменения дозы препарата не требуется.

При применении препарата у пациентов пожилого возраста различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.

Для кратковременного применения по жизненным показаниям - повышенная чувствительность к метилпреднизолону.

Для внутрисуставного введения и введения непосредственно в очаг поражения: предшествующая артропластика, патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), внутрисуставной перелом кости, инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе и периартикулярные инфекции (в т.ч. в анамнезе), а также общее инфекционное заболевание, выраженный околосуставной остеопороз, отсутствие признаков воспаления в суставе ("сухой" сустав, например, при остеоартрозе без синовита), выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз), нестабильность сустава как исход артрита, асептический некроз формирующих сустав эпифизов костей.

Для наружного применения: бактериальные, вирусные, грибковые кожные заболевания, туберкулез кожи, кожные проявления сифилиса, опухоли кожи, поствакцинальный период, нарушение целостности кожных покровов (язвы, раны), детский возраст (до 2 лет, при зуде в области ануса - до 12 лет), розацеа, вульгарные угри, периоральный дерматит.

Для применения в офтальмологии: бактериальные, вирусные, грибковые заболевания глаз, туберкулезное поражение глаз, трахома, нарушение целостности глазного эпителия.

• активные заболевания печени или повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза;
• печеночная недостаточность (степень тяжести А и В по шкале Чайлд-Пью);
• наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);
• беременность;
• период лактации;
• женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять при злоупотреблении алкоголем, заболеваниях печени в анамнезе, тяжелых нарушениях водно-электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, при артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях (сепсис), неконтролируемой эпилепсии, при обширных хирургических вмешательствах, травмах, заболеваниях скелетных мышц, сахарном диабете.

Со стороны эндокринной системы: нарушения менструального цикла, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга, подавление функции гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение толерантности к углеводам, стероидный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, замедление роста у детей, задержка полового развития у детей.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит, эзофагит, кровотечения и перфорация ЖКТ, повышение или снижение аппетита, метеоризм, икота. В редких случаях - повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Со стороны обмена веществ: отрицательный азотистый баланс из-за катаболизма белков, повышенное выведения кальция из организма, гипокальциемия, повышение массы тела, повышенное потоотделение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: потеря калия, гипокалиемический алкалоз, аритмия, брадикардия (вплоть до остановки сердца); стероидная миопатия, сердечная недостаточность (развитие или усиление симптомов), изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, повышение АД, гиперкоагуляция, тромбозы. У пациентов с острым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, мышечная слабость, стероидная миопатия, уменьшение мышечной массы (атрофия).

Со стороны ЦНС: головная боль, повышение внутричерепного давления, делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, судорожные припадки.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления (с возможным повреждением зрительного нерва), трофические изменения роговицы, экзофтальм, склонность к развитию вторичной инфекции (бактериальной, грибковой, вирусной).

Дерматологические реакции: петехии, экхимозы, истончение и хрупкость кожи, гипер- или гипопигментация, угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Реакции, обусловленные иммунодепрессивным действием: замедление процессов регенерации, снижение устойчивости к инфекциям.

При парентеральном введении: в единичных случаях анафилактические и аллергические реакции, гипер- или гипопигментация, атрофия кожи и подкожной клетчатки, обострение после интрасиновиального применения, артропатия типа Шарко, стерильные абсцессы, при введении в очаги на голове - слепота.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему (классификация ВОЗ): очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, астения; нечасто - головокружение, сонливость, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения), потеря или снижение памяти, депрессия, периферическая невропатия, атаксия, гипестезии, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе; нечасто - анорексия или повышение аппетита, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия, артралгия; нечасто - миопатия; редко - миозит, рабдомиолиз, боль в спине, судороги икроножных мышц.

Аллергические реакции: часто - кожный зуд, сыпь; нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактический шок, буллезные высыпания, многоформная экссудативная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - гипергликемия, гипогликемия, повышение активности сывороточной КФК, повышение активности ACT и АЛТ, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина.

Прочие: часто - боль в груди, периферические отеки; нечасто - импотенция, алопеция, шум в ушах, увеличение массы тела, недомогание, слабость, тромбоцитопения, вторичная почечная недостаточность.

Следующие нежелательные явления были зарегистрированы при применении некоторых статинов: сексуальные дисфункции; депрессия; гинекомастия; случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии; единичные случаи интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении); сахарный диабет, частота возникновения которого зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе).

ГКС. При системном применении оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие.

При наружном и местном применении терапевтическая активность метилпреднизолона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим и антиэкссудативным (благодаря вазоконстрикторному эффекту) действием.

По противовоспалительной активности превышает гидрокортизон в 5 раз, практически не обладает минералокортикоидной активностью.

Подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Тормозит высвобождение интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов.

Метилпреднизолон подавляет высвобождение гипофизом АКТГ (и вторично - синтез эндогенных ГКС) и β-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки, и стимулирует синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков (в т.ч. липокортина), опосредующих клеточные эффекты. Липокортин ингибирует активность фосфолипазы А₂, что приводит к подавлению высвобождения арахидоновой кислоты, ингибированию синтеза простагландинов, эндоперекисей, лейкотриенов, являющихся факторами воспаления и аллергических реакций. Подавляет высвобождение ЦОГ (главным образом ЦОГ-2), что также способствует уменьшению выработки простагландинов.

Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина.

Метилпреднизолон обладает выраженным дозозависимым действием на метаболизм белков, жиров и углеводов.

Уменьшает содержание белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках.

Оказывает катаболическое действие в лимфоидной и соединительной ткани, мышцах, жировой ткани, коже, костной ткани. Остеопороз и синдром Иценко-Кушинга являются главными факторами, ограничивающими длительную терапию ГКС. В результате катаболического действия возможно подавление роста у детей.

Стимулирует синтез высших жирных кислот и ТГ, перераспределяет жировую ткань (происходит накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Повышает абсорбцию углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, что приводит к усилению поступления глюкозы из печени в кровь; стимулирует глюконеогенез.

Задерживает ионы натрия и воду в организме, стимулирует выведение калия, уменьшает абсорбцию кальция из ЖКТ, способствует вымыванию кальция из костей, повышает выведение кальция почками.

В высоких дозах метилпреднизолон может повышать возбудимость тканей мозга и способствует понижению порога судорожной готовности.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортинов и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергический эффект развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения циркулирующих лимфоцитов (T- и B-клеток), тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения продукции антител, изменения иммунного ответа организма.

При ХОБЛ действие основывается главным образом на торможении воспалительных процессов, угнетении развития или предупреждении отека слизистых оболочек, торможении эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов, отложении в слизистой оболочке бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможении эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность β-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет угнетения или сокращения ее продукции.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротекторными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2), интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов.

Подавляет активность фибробластов и образование коллагена, снижает возможность образования рубцовой ткани.

Стимулирует избыточную продукцию соляной кислоты и пепсина в желудке, что повышает риск развития пептической язвы.

Гиполипидемический препарат из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стероидов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин включаются в состав ЛПОНП, поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются ЛПНП в ходе взаимодействия с рецепторами ЛПНП. Аторвастатин снижает уровни холестерина (Хс) и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа рецепторов ЛПНП в печени на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии другими гиполипидемическими средствами.

Снижает уровень общего Хс на 30-46%, ЛПНП - на 41-61%, аполипопротеина В - на 34-50% и триглицеридов - на 14-33%; вызывает повышение концентрации Хс-ЛПВП и аполипопротеина А. Дозозависимо снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Всасывание

Абсорбция - высокая. C_max достигается через 1-2 ч. C_max у женщин выше нормы на 20%, AUC - ниже нормы на 10%; C_max у больных алкогольным циррозом печени в 16 раз выше нормы, AUC - в 11 раз выше нормы. Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако снижение холестерина ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизительно на 30%). Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.

Биодоступность - 12%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и при "первом прохождении" через печень.

Распределение

Средний V_d - 381 л. Связывание с белками плазмы крови - 98%.

Метаболизм

Метаболизируется преимущественно в печени под действием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина.

Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение

Выводится через кишечник с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T_1/2 - 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Не выводится при гемодиализе.

В I триместре применяют в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Длительное применение при беременности вызывает нарушение роста плода. В III триместре беременности имеется опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

В период лактации применяют в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для грудного ребенка.

Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности. При применении в I триместре беременности ловастатина (ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы) с декстроамфетамином известны случаи рождения детей с деформацией костей, трахео-эзофагеальным свищом, атрезией ануса. В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом Торвакард , прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентки предупреждены о потенциальном риске для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае использования надежных методов контрацепции. Пациентка должна быть информирована о возможном риске лечения для плода.

Противопоказание для наружного применения - детский возраст (до 2 лет, при зуде в области ануса - до 12 лет).

У детей в период роста применение ГКС возможно только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением врача.

C осторожностью применять при паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый), системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.

С осторожностью применять в течение 8 недель до и 2 недель после вакцинации), при лимфадените после прививки БЦЖ, при иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфицирование).

С осторожностью применять при заболеваниях ЖКТ: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагите, гастрите, острой или латентной пептической язве, недавно созданном анастомозе кишечника, неспецифическом язвенном колите с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулите.

С осторожностью применять при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. после недавно перенесенного инфаркта миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого разрыв сердечной мышцы), при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, гиперлипидемии), при эндокринных заболеваниях - сахарном диабете (в т.ч. нарушении толерантности к углеводам), тиреотоксикозе, гипотиреозе, болезни Иценко-Кушинга, при тяжелой хронической почечной и/или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе, при гипоальбуминемии и состояниях, предрасполагающих к ее возникновению, при системном остеопорозе, миастении, остром психозе, ожирении (III-IV степени), при полиомиелите (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольной глаукоме.

При необходимости внутрисуставного введения с осторожностью применять у пациентов с общим тяжелым состоянием, при неэффективности (или кратковременности) действия 2 предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся ГКС).

Не эффективен при септическом шоке (возможно повышение летальности).

При стрессах во время терапии ГКС показано увеличение дозы.

При туберкулезе применение возможно только в сочетании с соответствующей противотуберкулезной терапией.

После приема в течение нескольких дней отмену следует производить постепенно.

Внутрикожное введение не должно быть глубоким. Депо-формы не вводить нерекомендованными способами (в т.ч. в/в).

В период лечения не проводить никаких видов вакцинации.

У детей в период роста применение ГКС возможно только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением врача.

Перед началом терапии препаратом Торвакард необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у больных с ожирением и лечения других состояний.

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 недель, 12 недель после начала приема препарата Торвакард и после каждого повышения дозы, а также периодически (например, каждые 6 мес). Повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии Торвакардом (обычно в первые 3 мес). Пациенты, у которых отмечается повышение уровня трансаминаз, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. В том случае, если значения АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышают ВГН, рекомендуется снизить дозу Торвакарда или прекратить лечение.

Лечение препаратом Торвакард может вызвать миопатию (боли и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН). Торвакард может вызвать повышение показателей сывороточной КФК, что следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике загрудинных болей. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию препаратом Торвакард следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые обменные, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

Препараты класса статинов способны вызывать повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения противодиабетической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне применения статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.

Влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами

О неблагоприятном влиянии Торвакарда на способность к управлению транспортными средствами и занятию другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось.

При одновременном применении с барбитуратами возможно уменьшение эффективности метилпреднизолона.

При одновременном применении с НПВС возможно повышение риска эрозивно-язвенных поражений ЖКТ.

При одновременном применении метилпреднизолона с пероральными антикоагулянтами, гепарином усиливается или уменьшается антикоагулянтное действие; с салицилатами - возможно уменьшение действия салицилатов; с тиазидными диуретиками, фуросемидом - возможно потенцирование гипокалиемии.

При одновременном применении с глибенкламидом, метформином, инсулинами уменьшается эффективность гипогликемических средств; с кетоконазолом, итраконазолом - повышается концентрация метилпреднизолона в плазме крови; с метотрексатом - синергизм иммунодепрессивного действия; с неостигмином, пиридостигмином - возможно развитие миастенического криза; с панкуронием - уменьшение нервно-мышечной блокады; с сальбутамолом - увеличение эффективности и потенциальной токсичности сальбутамола; с рифампицином - увеличение клиренса метилпреднизолона.

При одновременном применении с фенитоином, фенобарбиталом повышается клиренс метилпреднизолона и уменьшается его эффективность.

При одновременном применении возможно уменьшение действия фенитоина; с циклоспорином - ингибирование метаболизма циклоспорина и метилпреднизолона; с эритромицином - существует вероятность ингибирования метаболизма метилпреднизолона.

При одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина, иммунодепрессивных и противогрибковых препаратов группы азолов, никотиновой кислоты и никотинамида, препаратов ингибирующих метаболизм, опосредованный изоферментом 3А4 CYР450, и/или транспорт лекарственных средств, концентрация аторвастатина в плазме крови (и риск возникновения миопатии) повышается. Назначая эти препараты, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения, регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата, периодически проводить определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии. Терапию препаратом Торвакард следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии.

Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYР3А4; в связи с этим представляется маловероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других субстратов изофермента CYР3А4. При одновременном применении аторвастатина (по 10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (по 500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме крови не изменяется.

При одновременном приеме внутрь аторвастатина и препаратов, содержащих магния и алюминия гидроксиды, концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 35%, однако степень уменьшения уровня Хс-ЛПНП при этом не менялась.

При одновременном применении колестипола концентрации аторвастатина в плазме крови снижались примерно на 25%. Однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата по отдельности.

При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами CYР450, не ожидается.

При изучении взаимодействия аторвастатина с варфарином, циметидином, феназоном признаков клинически значимого взаимодействия не обнаружено.

Одновременное применение с препаратами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в т.ч. циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивается риск снижения эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторвастатина с гипотензивными средствами, а также с эстрогенами.

При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг/сут и пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, получающих Торвакард .

При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Больным, получающим дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуется наблюдение.

Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет. Гемодиализ неэффективен.