Метилпреднизолона ацепонат и Фактор VII

Лечение и профилактика нарушений свертывания крови, вызванных наследственным или приобретенным дефицитом фактора VII;

• острые кровотечения и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у больных с врожденным дефицитом фактора VII (гипо- или апроконвертинемия);
• острые кровотечения и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах при приобретенном дефиците фактора VII вследствие приема оральных антикоагулянтов;
• дефицит витамина К (например, при нарушении его всасывания в ЖКТ, при длительном парентеральном питании);
• печеночная недостаточность (например, при гепатите, циррозе печени, тяжелом токсическом поражении печени).

Применяют наружно. Взрослым и детям в возрасте с 4 мес наносят средство 1 раз/сут тонким слоем на пораженные участки кожи.

Продолжительность применения у взрослых не должна превышать 6 недель, у детей - 3 недель.

Продолжительность заместительной терапии и дозы зависят от выраженности дефицита фактора VII, локализации и обширности кровотечения или кровоизлияния, а также клинического состояния больного. Назначаемая доза фактора VII рассчитывается в международных единицах (МЕ) согласно существующим стандартам ВОЗ для препаратов, содержащих фактор VII. Активность фактора VII в плазме может рассчитываться в процентах от нормы и в международных единицах.

Одна международная единица активности фактора VII эквивалентна активности фактора VII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Расчет требуемой дозы основан на эмпирическом наблюдении, согласно которому 1 Международная Единица (ME) фактора VII на килограмм массы тела увеличивает активность фактора VII в плазме крови примерно на 1,9 % (0,019 МЕ/мл) относительно нормального уровня активности.

Требуемая доза определяется с помощью следующей формулы:

Необходимая доза (ME) = масса тела (кг) х желаемое повышение активности Фактора VII (МЕ/мл) х 53* {единица, поделенная на наблюдаемое восстановление (мл/кг)}

*(поскольку 1: 0,019 = 52,6)

При определении дозы и частоты введения препарата в каждом конкретном случае следует учитывать клинический эффект.

При выборе интервала введения следует учитывать, что T_1/2 фактора VII очень короткий - примерно 3-5 ч.

Если необходимо длительно поддерживать высокий уровень фактора VII в плазме, следует вводить препарат с интервалом 8-12 ч.

Коррекция дозы при заболеваниях печени не требуется.

Способ введения

Приготавливать раствор для в/в введения из лиофилизата фактора VII следует непосредственно перед введением. Используйте только прилагаемый набор для введения. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Не используйте раствор, если он мутный или в нем есть механические включения. Все использованные материалы и неиспользованный раствор подлежат утилизации в соответствии с установленными правилами.

Приготовление раствора из лиофилизированного концентрата

1. Закрытый флакон с растворителем нагреть до комнатной температуры (не выше 37°С).
2. Удалить защитные колпачки с флаконов с концентратом фактора VII и растворителем, продезинфицировать резиновые пробки на обоих флаконах.
3. Провернуть и затем снять защитную упаковку с одного конца иглы-переходника, входящей в комплект. Проткнуть этим концом иглы резиновую пробку флакона с растворителем.
4. Осторожно удалить защитную упаковку с другого конца иглы-переходника, не дотрагиваясь до самой иглы.
5. Перевернуть флакон с растворителем и проткнуть свободным концом иглы-переходника резиновую пробку флакона с концентратом фактора VII. За счет вакуума растворитель перетечет во флакон с концентратом фактора VII.
6. Отсоединить флаконы, удалив иглу-переходник из флакона с концентратом фактора VII. Для более быстрого растворения концентрата флакон осторожно вращают и покачивают.
7. Для осаждения пены после полного растворения концентрата вставить во флакон имеющуюся в комплекте воздуховодную иглу. Удалить воздуховодную иглу после оседания пены.

В/в струйное введение

1. Провернуть и затем снять защитную упаковку с иглы-фильтра и насадить ее на стерильный одноразовый шприц. Набрать раствор в шприц.
2. Отсоединить иглу-фильтр от шприца, насадить иглу-бабочку или одноразовую иглу для инъекций и ввести раствор в/в медленно (со скоростью не более 2 мл/мин).
3. При введении в домашних условиях пациент должен сложить все использованные материалы в упаковку из-под препарата и сдать в лечебное учреждение, где он наблюдается для контроля.

В/в капельное введение

При в/в капельном введении следует использовать одноразовую систему для трансфузии с фильтром.

Повышенная чувствительность к метилпреднизолона ацепонату; поствакцинальный период, бактериальные, вирусные (ветряная оспа, опоясывающий лишай) и грибковые заболевания кожи (пиодермия, микоз), туберкулез кожи, дерматит век, нарушение целостности кожных покровов (язвы, раны), сифилитические поражения кожи, опухоли кожи, розацеа, вульгарные угри, периоральный дерматит, детский возраст до 4 мес.

• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и/или гиперфибринолиз до устранения причин, лежащих в его основе;
• наличие в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении;
• возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к препарату или к каким-либо из его компонентов.

Вследствие опасности развития тромбоэмболических осложнений препарат с особой осторожностью следует применять у пациентов, имеющих в анамнезе ИБС, инфаркт миокарда, заболевания печени, а также у пациентов в послеоперационном периоде, новорожденных и лиц с высоким риском развития тромбоэмболии или ДВС-синдрома. В этих случаях необходимо соотносить возможную пользу от применения Фактора VII с риском развития указанных осложнений.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - атрофия кожи, экхимоз, импетиго, жирная кожа; частота неизвестна - акне, телеангиэктазии, стрии, периоральный дерматит, изменение цвета кожи, аллергические кожные реакции.

Местные реакции: в месте применения часто - зуд, жжение; нечасто - эритема, сухость кожи, образование везикулезной сыпи, раздражение, дерматит; частота неизвестна - фолликулит.

Прочие: частота неизвестна - гипертрихоз, периферические отеки. Возможны системные эффекты, обусловленные абсорбцией метилпреднизолона ацепоната (резорбтивные эффекты).

Редко наблюдается развитие аллергических реакций (таких как крапивница, тошнота, рвота, бронхоспазм, снижение АД), в некоторых случаях - тяжелая анафилаксия (в т.ч. шок).

В редких случаях отмечалась лихорадка. При лечении факторами протромбинового комплекса, одним из которых является фактор VII, возможны тромбоэмболические осложнения, особенно в случаях, когда назначаются высокие дозы препарата и/или у пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболии.

ГКС для наружного применения. Подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Ограничивает миграцию лейкоцитов в область воспаления. Нарушает способность макрофагов к фагоцитозу, а также к образованию интерлейкина-1. Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина. Подавляет активность фибробластов и образование коллагена.

Ингибирует активность фосфолипазы А₂, что приводит к подавлению синтеза простагландинов и лейкотриенов. Подавляет высвобождение ЦОГ (главным образом ЦОГ-2), что также способствует уменьшению выработки простагландинов.

Уменьшает число циркулирующих лимфоцитов (T- и B-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов вследствие их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань; подавляет образование антител.

Метилпреднизолон ацепонат подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и β-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.

При непосредственной аппликации на сосуды вызывает вазоконстрикторный эффект.

При наружном и местном применении терапевтическая активность метилпреднизолона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим и антиэкссудативным (благодаря вазоконстрикторному эффекту) действием.

Фактор VII - один из витамин-К-зависимых факторов нормальной человеческой плазмы, компонент внешнего пути системы свертывания крови. Он является зимогеном сериновой протеазы фактора VIla, который запускает внешний путь системы свертывания крови. Введение концентрата человеческого фактора VII повышает концентрацию фактора VII в плазме и обеспечивает временную коррекцию дефекта системы свертывания крови у больных с дефицитом фактора VII.

Метилпреднизолона ацепонат гидролизуется в эпидермисе и дерме. Главным и наиболее активным метаболитом является 6а-метилпреднизолон-17-пропионат, обладающий значительно более высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам кожи, что указывает на наличие его "биоактивации" в коже.

Степень чрескожной абсорбции зависит от состояния кожи, лекарственной формы и способа применения (с использованием или без окклюзионной повязки).

Чрескожная абсорбция у детей и взрослых с атопическим дерматитом (нейродермитом) и псориазом - не более 2.5 %.

После попадания в системный кровоток 6а-метилпреднизолон-17-пропионат быстро конъюгируется с глюкуроновой кислотой и, таким образом, в форме 6а-метилпреднизолон-17-пропионат глюкуронида инактивируется.

Метаболиты метилпреднизолона ацепоната элиминируются, главным образом, почками, T_1/2 - около 16 ч. Метилпреднизолона ацепонат и его метаболиты не кумулируют в организме.

При в/в введении Фактора VII повышение его концентрации в плазме крови пациента составляет 60-100%; T_1/2 в среднем равен 3-5 ч.

При беременности и в период лактации (грудного вскармливания) применяют только после консультации с врачом, в тех случаях, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка. Не следует применять в I триместре беременности.

Следует избегать длительного лечения, применения высоких доз, применения на обширных участках кожи, использования окклюзионных повязок.

Безопасность Фактора VII при беременности не подтверждалась контролируемыми клиническими исследованиями. Поэтому Фактор VII может назначаться во время беременности и при лактации только по строгим показаниям

Противопоказано применение у детей в возрасте до 4 мес.

При применении у детей в возрасте от 4 мес до 18 лет необходимо ограничивать общую продолжительность лечения и исключать мероприятия, ведущие к усилению резорбции и всасывания (согревающие, фиксирующие и окклюзионные повязки).

При бактериальных дерматозах или дерматомикозах необходима одновременная терапия антибактериальными или противогрибковыми средствами. Не следует одновременно проводить физиотерапию.

Следует избегать попадания средства в глаза, открытые раны и слизистые оболочки. При попадании средства в глаза или на слизистые оболочки рекомендуется промыть их достаточным количеством воды.

Как и в случае применения системных ГКС, после наружного применения средства может развиться глаукома (например, при применении высоких доз, или очень длительного применения окклюзионных повязок, или нанесения на кожу вокруг глаз).

Следует избегать применения средства на больших участках кожи и/или его длительного применения, применения в больших количествах или под окклюзионные повязки, так как это значительно увеличивает риск развития побочных эффектов. При применении средства на больших участках кожи, период применения должен быть как можно короче из-за возможности развития системных побочных эффектов.

Применение в педиатрии

Метилпреднизолона ацепонат можно использовать у детей в возрасте с 4 мес. Необходимо учитывать, что у маленьких детей кожные складки, пеленки и подгузники могут оказывать действие, сходное с действием окклюзионной повязки, и повысить системную резорбцию метилпреднизолона ацепоната. Кроме того, у детей возможна большая степень системной резорбции из-за соотношения между поверхностью кожных покровов и массой тела, а также в связи с недостаточной зрелостью кожи. Дети подвержены большему риску подавления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развития синдрома Иценко-Кушинга при применении любых ГКС для наружного применения; длительное лечение детей ГКС может привести к нарушениям их роста и развития. Дети должны получать минимальную дозу метилпреднизолона ацепоната, достаточную для достижения лечебного эффекта. Лечение должно проводиться под контролем врача.

Так как Фактор VII является белковым препаратом, возможно появление аллергических реакций. Пациенты должны быть информированы о ранних симптомах аллергии, таких как крапивница (в т.ч. генерализованная), чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, падение АД и анафилаксия. При появлении этих симптомов больные должны немедленно прервать лечение и обратиться к своему лечащему врачу.

При развитии шока следует действовать в соответствии, с установленными на данный момент правилами лечения шока.

Основываясь на опыте применения человеческого плазменного протромбинового комплекса, можно говорить о повышении риска тромбоэмболических осложнений и ДВС-синдрома у пациентов, получающих человеческий плазменный фактор VII.

Теоретически, заместительная терапия фактором VII может привести к развитию у пациента ингибиторов к фактору VII. Однако, до настоящего времени в клинической практике не было описано ни одного подобного случая.

Количество натрия в максимальной дневной дозе может превышать 200 мг, что следует учитывать при использовании у больных, находящихся на диете с пониженным содержанием натрия.

Фактор VII производится из человеческой плазмы. При введении препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить возможность передачи вирусов. Это также касается возбудителей, природа которых в настоящее время неизвестна.

Риск передачи вирусов максимально снижен в результате выполнения целого ряда мер безопасности, а именно:

• отбора доноров на основе данных медицинского обследования и скрининга крови и плазмы каждого донора, а также пулов плазмы на HBsAg и антитела к вирусам ВИЧ и гепатита С;
• тестирования пулов плазмы на наличие геномного материала вирусов гепатитов А, В и С, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также парвовируса В19;
• применения в процессе производства методов инактивации/удаления вирусов. На вирусах-возбудителях и/или вирусах-моделях установлена эффективность этих методов в отношении вирусов гепатитов А, В и С, ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Однако, эффективность применяемых методов инактивации/удаления вирусов может быть недостаточной в отношении некоторых безоболочечных вирусов, например, парвовируса В19, а также в отношении неизвестных в настоящее время вирусов. Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для беременных женщин (инфицирование плода), а также для лиц с иммунодефицитом или повышенной продукцией эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

Пациентам, получающим человеческий плазменный фактор VII, рекомендуется вакцинация против гепатитов А и В.

В настоящее время недостаточно данных, позволяющих рекомендовать назначение Фактора VII детям младше 6 лет.

В интересах пациента рекомендуется при каждом введении Фактора VII регистрировать серию и номер введенного препарата для контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Никакого влияния на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами отмечено не было.

Никаких взаимодействий человеческого плазменного Фактора VII с другими лекарственными препаратами отмечено не было.

Перед введением Фактор VII не следует смешивать с другими препаратами. При использовании венозного катетера рекомендуется промывать его изотоническим физиологическим раствором до и после введения Фактора VII.

Влияние на лабораторные показатели

У больных, получающих большие дозы Фактора VII, при проведении коагулологических тестов, чувствительных к гепарину, следует учитывать наличие гепарина в препарате. При необходимости действие гепарина можно нейтрализовать добавлением к исследуемому образцу протамина.

При использовании больших доз препаратов, содержащих фактор VII, отмечались случаи инфаркта миокарда, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии. Поэтому в случае передозировки у пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболических осложнений или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, вероятность развития этих осложнений повышается.