Анабелла и Тироджин

• контрацепция (предупреждение нежелательной беременности).

• при определении концентрации сывороточного тиреоглобулина в сочетании со сцинтиграфией с радиоактивным йодом или без нее с целью выявления остаточной тиреоидной ткани или высокодифференцированного рака щитовидной железы у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих супрессивную терапию тиреоидным гормоном (СТТГ).

У пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, у которых концентрация сывороточного тиреоглобулина не достигает порога обнаружения на фоне СТТГ и не повышается при стимуляции рекомбинантным человеческим ТТГ (рчТТГ), для контроля результатов лечения допустимо использовать определение концентрации тиреоглобулина, стимулированного рчТТГ.

• для стимуляции щитовидной железы перед процедурой абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом в дозах от 30 мКи (1.1 ГБк) до 100 мКи (3.7 ГБк) у пациентов с высоко дифференцированным раком щитовидной железы после субтотальной или тотальной тиреоидэктомии, у которых отсутствуют признаки наличия отдаленных метастазов.

Препарат Анабелла предназначен для приема внутрь ежедневно в течение 28 дней без перерывов приблизительно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды, в порядке, указанном на блистерной упаковке. Прием таблеток из новой упаковки начинают на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки.

Кровотечение "отмены" обычно начинается спустя 2-3 дня после начала приема неактивных таблеток (последний ряд блистерной упаковки) и может еще не закончиться до начала приема таблеток из следующей упаковки.

Как принимать препарат Анабелла

При отсутствии приема любых гормональных контрацептивов в предыдущем месяце

Прием препарата Анабелла начинается в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). Допустимо начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или контрацептивного пластыря)

Предпочтительно начинать прием препарата Анабелла на следующий день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после окончания 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку в упаковке) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Прием препарата Анабелла следует начинать в день удаления вагинального кольца или контрацептивного пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивов, содержащих только прогестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат или внутриматочная терапевтическая система, высвобождающая гестаген)

Женщина может перейти с "мини-пили" на прием препарата Анабелла в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочной терапевтической системы, высвобождающей гестаген - в день удаления, с инъекционного контрацептива - в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После прерывания беременности в I триместре

Женщина может начать прием препарата Анабелла с 1-го дня после прерывания беременности. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительных мерах контрацепции.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во II триместре

Рекомендуется начать прием препарата Анабелла на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во II триместре. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Если половой контакт уже произошел до начала приема препарата Анабелла , в этом случае следует исключить беременность или дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Пропуск неактивных таблеток можно игнорировать. Тем не менее, их следует выбросить, чтобы случайно не продлить период приема неактивных таблеток. Следующие рекомендации относятся только к пропуску активных таблеток (1-3 ряды блистерной упаковки):

• если опоздание в приеме таблеток составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, последующие таблетки нужно принимать в обычное время;
• если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено, и чем ближе пропуск таблеток к фазе приема неактивных таблеток, тем выше вероятность
  наступления беременности.

При этом можно руководствоваться следующими основными правилами:

• прием препарата никогда не должен прерываться более чем на 7 дней;
• для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуются 7 дней непрерывного приема активных таблеток.

Таким образом, если опоздание в приеме активных таблеток составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки составляет более 36 ч), можно рекомендовать следующее.

Первая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием 2 таблеток одновременно. Последующие таблетки она продолжает принимать в обычное время. Кроме того, в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток было пропущено, и чем ближе этот пропуск к фазе приема неактивных таблеток, тем выше риск наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием 2 таблеток одновременно. Следующие таблетки следует принимать в обычное время. При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных мер контрацепции. В противном случае, а также при пропуске 2 и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Риск снижения надежности контрацепции неизбежен из-за приближающейся фазы приема неактивных таблеток. Если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, женщина принимала препарат правильно, нет необходимости использовать дополнительные методы контрацепции. В противном случае ей необходимо использовать первую из следующих схем и дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

1 вариант: женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием 2 таблеток одновременно. Следующие таблетки принимаются в обычное время, пока не закончатся активные таблетки в упаковке. Семь неактивных таблеток следует выбросить и незамедлительно начать прием таблеток из следующей упаковки. Вероятнее всего кровотечения "отмены" не будет, пока не закончатся активные таблетки во 2-й упаковке, но могут отмечаться "мажущие" выделения и "прорывные" кровотечения во время приема таблеток.

2 вариант: женщина может также прервать прием таблеток из начатой упаковки. Затем она должна сделать перерыв не более 7 дней (или принять неактивные таблетки из нижнего ряда блистерной упаковки), включая дни пропуска таблеток, и начать прием препарата из новой упаковки. Если женщина пропускала активные таблетки, и впоследствии во время перерыва в приеме или при приеме неактивных таблеток кровотечения "отмены" не наступило, необходимо исключить беременность.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах (например, рвота, диарея) всасывание препарата может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные меры контрацепции.

Если в течение 3-4 ч после приема активной таблетки возникнет рвота, необходимо как можно быстрее принять новую активную (замещающую) таблетку. По возможности следующую таблетку нужно принять не позднее 12 ч с момента обычного приема таблеток. Если прошло более 12 ч, рекомендуется действовать в соответствии с рекомендациями по приему пропущенных таблеток. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало менструальноподобного кровотечения на другой день недели, дополнительную активную таблетку следует принять из другой упаковки.

Отсрочка дня начала кровотечения "отмены"

Для того чтобы отложить начало менструальноподобного кровотечения, необходимо продолжить дальнейший прием таблеток из новой упаковки препарата Анабелла без приема неактивных таблеток. Задержку можно продлевать до тех пор, пока не закончатся таблетки из второй упаковки. На фоне приема препарата из второй упаковки возможны "мажущие" кровянистые выделения из влагалища или "прорывные" кровотечения. Возобновить прием препарата Анабелла из очередной упаковки следует после обычного приема неактивных таблеток.

Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует сократить прием неактивных таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения "отмены", и в дальнейшем будут наблюдаться "мажущие" выделения и "прорывные" кровотечения во время приема последующей упаковки (так же как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения).

Особые категории пациентов

Дети и подростки: применение препарата Анабелла показано только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы для данной возрастной группы.

Пациентки пожилого возраста: препарат Анабелла не показан после наступления менопаузы.

Препарат Анабелла противопоказан женщинам с заболеваниями печени тяжелой степени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму.

Препарат Анабелла противопоказан женщинам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с острой почечной недостаточностью.

Препарат необходимо применять под контролем лечащего врача, имеющего опыт лечения рака щитовидной железы.

Рекомендованный режим применения тиротропина альфа - двукратное в/м введение по 0.9 мг с интервалом в 24 ч.

В связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у детей и подростков в возрасте до 18 лет применение препарата Тироджин этой категории пациентов противопоказано.

Результаты контролируемых исследований с применением препарата Тироджин в диагностических целях продемонстрировали, что показатели его безопасности и эффективности не отличались между группами пациентов в возрасте до 65 лет и старше 65 лет. Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Анализ данных, полученных в пострегистрационном периоде, показал, что у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии (ХЗПТС), находящихся на диализе, имеет место значительное замедление выведения препарата Тироджин, что приводит к пролонгации повышения концентрации ТТГ до нескольких дней после введения препарата. Это может повышать вероятность возникновения головной боли и тошноты. Формулировка рекомендаций по снижению дозы препарата Тироджин у пациентов с ХЗПТС не представляется возможной, поскольку исследования альтернативных режимов дозирования препарата у данных пациентов не проводились. У пациентов с нарушением функции почек требуется тщательный расчет дозы радиоактивного йода врачом-радиологом.

Особые указания по применению препарата Тироджин у пациентов со снижением функции печени отсутствуют.

Способ применения

После восстановления лиофилизата водой для инъекций 1 мл полученного раствора (0.9 мг тиротропина альфа) вводится в ягодичную мышцу. Введение радиоактивного йода в рамках процедур сцинтиграфии или абляции должно производиться через 24 ч после заключительной инъекции препарата Тироджин. Диагностическая сцинтиграфия должна быть выполнена через 48-72 ч после введения радиоактивного йода, а проведение сцинтиграфии после абляции может быть отложено еще на несколько дней до снижения фоновой радиоактивности.

Забор образца крови для контрольного определения концентрации сывороточного тиреоглобулина в диагностических целях должен осуществляться через 72 ч после заключительной инъекции препарата Тироджин. Применение препарата Тироджин в сочетании с определением концентрации тиреоглобулина в рамках клинического наблюдения пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, перенесших тиреоидэктомию, следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Инструкция по приготовлению раствора препарата

Для растворения порошка для приготовления инъекционного раствора следует использовать воду для инъекций. Для одной инъекции требуется только один флакон препарата Тироджин. Каждый флакон предназначен только для однократного применения.

Введение препарата осуществляется при соблюдении правил асептики.

Добавить 1.2 мл воды для инъекций к порошку препарата Тироджин во флаконе. Осторожно перемешать содержимое флакона до полного растворения порошка. Не встряхивать. Общий объем препарата во флаконе после растворения порошка составляет 1.2 мл. pH раствора препарата Тироджин равняется приблизительно 7.0.

Полученный раствор необходимо осмотреть для выявления инородных частиц или нехарактерной окраски. Раствор препарата должен быть прозрачным и бесцветным. При выявлении инородных частиц, помутнения или окрашивания раствора его применение не допускается.

Набрать в шприц 1 мл раствора препарата Тироджин из флакона. В этом объеме инъекционного раствора содержится 0.9 мг тиротропина альфа.

В состав препарата Тироджин не входят консервирующие агенты. Все неиспользованные остатки раствора подлежат утилизации. Особые требования к утилизации препарата отсутствуют.

Раствор препарата Тироджин должен быть введен пациенту не позднее 3 ч после разведения, но может оставаться химически стабильным в течение периода до 24 ч при хранении в холодильной камере (при температуре 2-8°С).

При приготовлении раствора необходимо соблюдать правила асептики.

Препарат Анабелла противопоказан при наличии любого состояния, указанного ниже. Если какое-либо из этих состояний/заболеваний впервые возникнет на фоне приема препарата, следует немедленно прекратить прием:

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), инфаркт миокарда, инсульт), цереброваскулярные нарушения (в т.ч. в анамнезе);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозных или артериальных тромбозов, такая как резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S,
  гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч. осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, ожирение (ИМТ более 30 кг/м²), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, серьезное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией, обширная травма, авиаперелет длительностью более 4 ч, курение в возрасте старше 35 лет;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность, заболевания печени тяжелой степени (до нормализации результатов печеночных проб);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные), в т.ч. в анамнезе;
• почечная недостаточность тяжелой степени, острая почечная недостаточность;
• гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы в настоящее время и в анамнезе или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью: если у пациентки имеются какие-либо из состояний/заболеваний/факторов риска, указанных ниже, следует тщательно взвесить возможный риск и ожидаемую пользу применения препарата Анабелла :

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников), избыточная масса тела (ИМТ не менее 25 и не более 30 кг/м²), дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; неосложненные пороки клапанов сердца;
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, а также флебит поверхностных вен;
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденхема);
• послеродовый период.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков);
• реакции гиперчувствительности к бычьему или человеческому тиреотропному гормону или к любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью:

• у пациентов категории высокого риска, в частности, у пожилых пациентов с заболеваниями сердца (с поражением клапанов сердца, кардиомиопатией, ИБС, тахиаритмиями, включая фибрилляцию предсердий, на момент обследования и в анамнезе), у которых не была проведена тиреоидэктомия (требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска);
• у пациентов со значительной массой резидуальной паренхимы щитовидной железы (требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска);
• у пациентов с наличием метастазов рака щитовидной железы в органах, особенно находящихся в замкнутых анатомических образованиях, таких как головной мозг, спинной мозг и орган зрения, а также при инфильтрации тканей области шеи (рекомендуется предварительное лечение ГКС).

Побочные реакции представлены согласно MedDRA. Частота побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. В рамках каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания их степени выраженности.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, бронхиальная астма.

Со стороны психики: часто - пониженное настроение; нечасто - повышение либидо, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - гипоакузия.

Со стороны сосудов: часто - мигрень; нечасто - повышение АД, снижение АД; редко - венозная тромбоэмболия (ВТЭ), артериальная тромбоэмболия (АТЭ).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, экзема, кожный зуд, алопеция; редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - нарушение менструального цикла, ациклические кровотечения, боль в молочных железах, нагрубание молочных желез, выделения из влагалища, кандидозный вульвовагинит; нечасто - увеличение молочных желез, вагинит; редко - выделения из молочных желез.

Общие реакции: нечасто - задержка жидкости, изменение массы тела.

Данные пострегистрационного применения

У женщин, принимающих КОК, были отмечены следующие серьезные нежелательные явления: ВТЭ, АТЭ, повышение АД, новообразования печени, хлоазма.

Связь с приемом КОК не доказана при появлении или ухудшении следующих заболеваний: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденхема, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха.

Острые и хронические нарушения функции печени могут стать причиной отмены препарата Анабелла до тех пор, пока показатели печеночной функции не вернутся к норме.

КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать проявление заболевания или его обострение.

Частота диагностики рака молочной железы среди женщин, принимающих КОК, несколько выше, в сравнении с женщинами, не принимающими эти препараты. Поскольку у женщин моложе 40 лет рак молочной железы встречается редко, это увеличение незначительно мало по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы в популяции. В настоящее время причинно-следственная связь рака молочной железы с приемом КОК не доказана.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота и головная боль, которые возникали приблизительно у 11% и 6% пациентов соответственно.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, включают нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе 6 проспективных клинических исследований (n=481), и неблагоприятные эффекты, которые были выявлены в пострегистрационном периоде.

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени серьезности. Для каждой нежелательной реакции была определена категория частоты согласно следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грипп.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - отек тканей опухоли, боль в области локализации метастазов.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - агевзия, дисгевзия, парестезия; частота неизвестна - тремор, инсульт.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - ощущение сердцебиения, "приливы".

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота; нечасто - диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - крапивница, сыпь; частота неизвестна - кожный зуд, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боли в шее, боли в спине; частота неизвестна - артралгия, миалгия.

Прочие: часто - утомляемость, астения; нечасто - гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, озноб, ощущение жара; частота неизвестна - дискомфорт, боль, кожный зуд, сыпь и крапивница в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - снижение концентрации ТТГ.

Описание отдельных нежелательных реакций

Введение препарата Тироджин в дозе 0.9 мг пациентам с сохранной щитовидной железой или ее частью в очень редких случаях сопровождалось развитием гипертиреоза или фибрилляции предсердий.

Реакции гиперчувствительности регистрировались нечасто (как в ходе клинических исследований, так и в пострегистрационном периоде). Эти реакции включали крапивницу, сыпь, кожный зуд, "приливы", а также клинические признаки и симптомы поражения дыхательной системы.

В клинических исследованиях с участием 481 пациента случаи выработки антител к тиротропину альфа отсутствовали как после однократного, так и после повторного (27 пациентов) введения препарата.

После введения препарата Тироджин не рекомендуется проводить определение концентрации ТТГ. Нельзя исключить образования антител, которые могут повлиять на результаты определения эндогенного ТТГ, проводимого при регулярном наблюдении.

Введение препарата Тироджин может вызывать увеличение объема остаточной тиреоидной ткани или метастазов. Это может приводить к внезапному появлению различных симптомов, зависящих от анатомической локализации очагов опухоли. Например, у пациентов с метастазами в головной мозг могут развиваться гемиплегия, гемипарез или потеря зрения.

На фоне применения препарата Тироджин регистрировались случаи отека гортани, респираторного дистресс-синдрома, требующие трахеотомии, а также боли в местах локализации метастазов. В случае риска сдавления жизненно важных анатомических структур в результате увеличения размеров опухоли рекомендуется проводить предварительное лечение ГКС.

В рамках международного пострегистрационного надзора зарегистрированы очень редкие случаи инсульта у лиц женского пола. Связь этих клинических случаев с применением препарата Тироджин не установлена.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск препарата. Просьба к работникам здравоохранения сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Анабелла - низкодозированный монофазный комбинированный пероральный контрацептив (КОК), в состав которого входят этинилэстрадиол и дроспиренон (прогестаген).

Контрацептивный эффект препарата Анабелла основан на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и повышение вязкости цервикальной слизи, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки.

В терапевтических дозах дроспиренон обладает умеренными антиминералкортикоидными свойствами: предупреждает увеличение массы тела и появление отеков, связанных с задержкой жидкости, вызванной эстрогенами. Также дроспиренон обладает антиандрогенной активностью: способствует уменьшению симптомов акне (угревой сыпи), жирности кожи и волос. Данный эффект дроспиренона подобен действию естественного прогестерона, вырабатываемого женским организмом. Это свойство следует учитывать при выборе контрацептива, особенно для женщин с гормонозависимой задержкой жидкости, а также женщин с акне и себореей.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, применяющих контрацептив в течение года) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

У женщин, принимающих КОК, менструальный цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения, что снижает риск развития анемии.

В сочетании с этинилэстрадиолом дроспиренон оказывает благоприятное действие на липидный профиль, характеризующееся повышением концентрации ЛПВП в плазме крови.

Механизм действия

Тиротропин альфа (рекомбинантный человеческий тиреотропный гормон) - гетеродимерный гликопротеин, произведенный с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Молекула препарата состоит из двух субъединиц, соединенных нековалентной связью. кДНК кодирует синтез α-субъединицы, состоящей из 92 аминокислотных остатков с двумя N-связанными участками гликозилирования, и β-субъединицы, которая включает 118 аминокислотных остатков с одним N-связанным участком гликозилирования. По биохимическим свойствам тиротропин альфа сходен с естественным человеческим тиреотропным гормоном (ТТГ). Связывание тиротропина альфа с рецепторами ТТГ на поверхности эпителиальных клеток щитовидной железы побуждает их к захвату и органификации йода, а также к синтезу и высвобождению тиреоглобулина, трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4).

Фармакодинамика

У пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы выполняется субтотальная или тотальная тиреоидэктомия. Для эффективного обнаружения остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы (с помощью методов сцинтиграфии с радиоактивным йодом или определения концентрации тиреоглобулина) и для оптимальной деструкции резидуальной паренхимы щитовидной железы радиоактивным йодом необходимо достижение достаточно высокой концентрации ТТГ в сыворотке крови, обеспечивающей стимуляцию захвата радиоактивного йода и/или высвобождение тиреоглобулина. Стандартным методом повышения концентрации ТТГ является отмена супрессивной терапии тиреоидными гормонами (СТТГ), что, как правило, приводит к появлению симптомов и клинических признаков гипотиреоза. При применении препарата Тироджин стимулирующее влияние ТТГ на захват радиоактивного йода и высвобождение тиреоглобулина достигается в состоянии эутиреоза на фоне продолжения СТТГ, что позволяет избежать клинических проявлений гипотиреоза.

Применение препарата в диагностических целях

Результаты двух исследований, в одном из которых оценивались два режима дозирования препарата тироджин (по 0.9 мг в/м с интервалом 24 ч и по 0.9 мг 3 раза с интервалом 72 ч), продемонстрировали безопасность и эффективность его применения в сочетании со сцинтиграфией с радиоактивным йодом и определением концентрации тиреоглобулина при выявлении остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы. Показатели эффективности стимуляции захвата радиоактивного йода в ходе диагностической сцинтиграфии на фоне описанных режимов дозирования препарата были достаточно высокими и не имели статистически значимых отличий от соответствующих показателей в условиях отмены СТТГ. Стимуляция высвобождения тиреоглобулина под влиянием препарата Тироджин в обоих режимах дозирования способствовала повышению чувствительности, точности и прогностической ценности отрицательного результата определения концентрации тиреоглобулина, применяемого в качестве самостоятельного метода или в комбинации со сцинтиграфией с радиоактивным йодом, в сравнении со значениями данных параметров при проведении исследования на фоне продолжающегося приема тиреоидного гормона.

В клинических исследованиях с выявлением остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы после абляции с помощью определения концентрации тиреоглобулина было показано, что определение концентрации тиреоглобулина в сочетании с введением препарата Тироджин является более чувствительным методом диагностики, чем определение концентрации тиреоглобулина на фоне СТТГ.

Применение препарата с целью долечебной стимуляции

В сравнительном исследовании у 60 взрослых пациентов, перенесших тиреоидэктомию в связи с раком щитовидной железы, эффективность абляции остаточной тиреоидной ткани путем введения радиоактивного йода в дозе 100 мКи/3.7 ГБк (±10%) была сходной после отмены СТТГ и после введения препарата Тироджин. Успешность абляции остаточной тиреоидной ткани оценивалась по результатам сцинтиграфии с радиоактивным йодом и определения концентрации сывороточного тиреоглобулина через 8±1 месяцев после лечения. Качество жизни пациентов значительно снижалось после отмены СТТГ, но при введении препарата Тироджин в обоих режимах дозирования и по обоим показаниям поддерживалось на прежнем уровне.

После завершения участия в первом исследовании пациенты могли принять участие в его продолжении. В ходе дополнительного исследования оценивались данные, полученные у 51 пациента. Основной целью дополнительного исследования являлось подтверждение результатов абляции остаточной тиреоидной ткани методом статической сцинтиграфии области шеи на фоне стимуляции препаратом Тироджин. Медиана продолжительности времени после абляции радиоактивным йодом составляла 3.7 года.

В ходе исследования также проводилось определение концентрации тиреоглобулина в условиях стимуляции препаратом Тироджин.

В целом, ключевое исследование и его продолжение продемонстрировали сопоставимую эффективность препарата Тироджин в сравнении с отменой СТТГ по степени повышения концентрации ТТГ в рамках подготовки к проведению постхирургической абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом.

В ходе двух масштабных проспективных, рандомизированных исследований - HiLo (Mallick) и ESTIMABL (Schlumberger) - проводилось сравнение различных методик абляции остаточной тиреоидной ткани у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, перенесших тиреоидэктомию. Эффективность лечения оценивалась приблизительно через 8 месяцев. Результаты сцинтиграфии с радиоактивным йодом и определения концентрации стимулированного тиреоглобулина (n=421) в исследовании HiLo (Mallick) показали, что абляция была успешной приблизительно у 86% пациентов, в исследовании ESTIMABL (Schlumberger) - общая частота успешной абляции (по результатам ультразвукового исследования шеи и определения концентрации стимулированного тиреоглобулина) составляла 92%.

Учитывая дизайн каждого из этих двух исследований, необходимо отметить, что долгосрочные данные (за период свыше 9 месяцев) о применении низких доз радиоактивного йода еще не получены. Описанные результаты исследований свидетельствуют о том, что введение радиоактивного йода в низкой дозе в сочетании с применением тиротропина альфа является эффективным методом лечения, который позволяет снизить уровень радиационного воздействия на организм. Кроме того, было показано, что введение препарата Тироджин по эффективности долечебной стимуляции щитовидной железы перед проведением постхирургической абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом не уступает методике отмены СТТГ.

Дроспиренон

Всасывание

После приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью всасывается. После однократного приема внутрь C_max в плазме крови, равная около 38 нг/мл, достигается примерно через 1-2 ч. Биодоступность составляет 76-85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

Дроспиренон связывается с альбумином плазмы крови (95-97%) и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Лишь 3-5% от общей концентрации вещества в плазме крови присутствует в качестве свободного стероида. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с белками плазмы крови. Средний кажущийся объем распределения составляет 3.7±1.2 л/кг.

Равновесная концентрация. Во время цикла приема максимальная равновесная концентрация дроспиренона в плазме крови достигается после 8 дней приема и составляет приблизительно 70 нг/мл. Отмечалось повышение концентрации дроспиренона в плазме крови примерно в 2-3 раза (за счет кумуляции), что было обусловлено соотношением Т_s в терминальной фазе и интервала дозирования. Дальнейшее увеличение концентрации дроспиренона в плазме крови отмечается между 1 и 6 циклами приема, после чего увеличения концентрации не наблюдается.

Метаболизм

После приема внутрь дроспиренон активно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона, образовавшимися при раскрытии лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, которые образуются без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Дроспиренон в малой степени метаболизируется изоферментом CYP3A4 и способен ингибировать этот изофермент, а также изоферменты CYP1A1, CYP2C9 и CYP2C19 in vitro.

Выведение

Величина метаболического клиренса дроспиренона в плазме крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении примерно 1.2:1.4. T_1/2 при экскреции метаболитов составляет примерно 40 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

C_ss дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК=50-80 мл/мин) была сравнима с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/мин). У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК=30-50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в плазме крови и хорошо переносился во всех группах. Фармакокинетика при почечной недостаточности тяжелой степени не изучалась.

У женщин с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) значение AUC было сопоставимо с соответствующим показателем у здоровых женщин с близкими значениями С_max в фазах абсорбции и распределения.

У пациенток с нарушением функции печени средней степени тяжести отмечено снижение клиренса дроспиренона на 50% по сравнению с женщинами с сохранной функцией печени, при этом не отмечено различий в концентрации калия в плазме крови в изучаемых группах. При выявлении сахарного диабета и сопутствующем применении спиронолактона (оба состояния расцениваются как факторы, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии), повышение концентрации калия в плазме крови не установлено. Следует заключить, что переносимость дроспиренона у женщин с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести хорошая.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После однократного приема внутрь 30 мкг этинилэстрадиола С_max в крови достигается через 1-2 ч и составляет около 100 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемной конъюгации и пресистемного метаболизма составляет приблизительно 45%. Сопутствующий прием пищи снижал биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных, других изменений не отмечалось.

Распределение

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови снижается двухфазно. Этинилэстрадиол в значительной степени неспецифически связан с альбумином плазмы крови (примерно на 98%). Он повышает синтез ГСПГ и КСГ в печени и вызывает повышение концентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся V_d составляет примерно 5 л/кг.

Небольшое количество этинилэстрадиола выделяется с грудным молоком (0.02 % от общей дозы).

Равновесная концентрация Равновесная концентрация достигается во второй половине цикла приема, причем концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличивается примерно в 1.4-2.1 раза.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени. Этинилэстрадиол подвергается первичному метаболизму путем ароматического гидроксилирования, при этом образуются разнообразные гидроксилированные и метилированные метаболиты, представленные как в свободной форме, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. Этинилэстрадиол полностью метаболизируется, величина метаболического клиренса составляет около 5 мл/мин/кг.

Выведение

Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. T_1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

Этнические группы

Клинически значимых различий в фармакокинетике дроспиренона и этинилэстрадиола во время применения женщинами японского происхождения и женщинами европеоидной расы не отмечено.

Фармакокинетика препарата Тироджин изучалась у пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, получавших однократные в/м инъекции препарата в дозе 0.9 мг.

После инъекции средняя C_max тиротропина альфа составляла 116±38 мМЕ/л и достигалась приблизительно через 13±8 ч после введения препарата.

Т_1/2 составлял 22±9 ч. Считается, что тиротропин альфа выводится из организма, главным образом, почками и в меньшей степени - через кишечник.

Беременность

Препарат Анабелла противопоказан при беременности. При возникновении беременности на фоне приема препарата Анабелла , прием необходимо немедленно прекратить. Проведенные эпидемиологические исследования не выявили увеличения риска возникновения врожденных дефектов у детей, родившихся у матерей, принимавших КОК до беременности или тератогенного действия препарата в случаях приема контрацептивов по неосторожности на ранних сроках беременности.

Экспериментальные исследования на животных показали неблагоприятное воздействие препарата во время беременности и лактации у животных. На основании этих данных нельзя исключить возможность неблагоприятного воздействия активных компонентов препарата на плод или новорожденного.

Имеющиеся данные о применении препарата Анабелла при беременности весьма ограничены и не позволяют сделать вывод о его отрицательном влиянии на беременность, состояние здоровья плода или новорожденного. В настоящее время какие-либо значимые эпидемиологические данные отсутствуют.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Анабелла во время грудного вскармливания противопоказано. КОК могут уменьшить количество грудного молока и изменить его состав, поэтому их не рекомендуется использовать до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых стероидов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и воздействовать на новорожденного.

Исследования репродуктивной токсичности тиротропина альфа у лабораторных животных не проводились. Сведения о потенциальном повреждающем воздействии тиротропина альфа на плод при его применении во время беременности, а также о влиянии препарата на репродуктивную функцию не получены. Применение препарата Тироджин в сочетании с диагностической сцинтиграфией всего тела противопоказано во время беременности в связи с риском воздействия высоких доз радиоактивного материала на плод.

Сведения о проникновении тиротропина альфа или его метаболитов в грудное молоко человека отсутствуют. Нельзя исключить риск в отношении младенца, находящегося на грудном вскармливании. Применение препарата Тироджин в период грудного вскармливания противопоказано.

При наличии каких-либо заболеваний/состояний/факторов риска, указанных ниже, следует тщательно взвесить возможный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом индивидуальном случае и обсудить это с пациенткой до начала приема препарата Анабелла . В случае усугубления или возникновения впервые любого из этих заболеваний/состояний/факторов риска, женщина должна проконсультироваться с врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии (таких как ТГВ, ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко.

Риск ВТЭ максимален в первый год приема КОК. Повышенный риск присутствует после первоначального использования препаратов или возобновления использования одного и того же или разных КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более), преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Общий риск ВТЭ у пациенток, принимающих низкодозированные КОК (< 50 мкг этинилэстрадиола) в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают КОК, тем не менее этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах. ВТЭ может угрожать жизни или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).

По некоторым данным препараты, содержащие дроспиренон имеют более высокий риск развития тромбоэмболических осложнений, по сравнению с препаратами, содержащими левоноргестрел, норгестимат или норэтиндрон.

ВТЭ, проявляющаяся как ТГВ или ТЭЛА, может произойти при использовании любых КОК.

Крайне редко при использовании КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки. Единое мнение относительно связи между возникновением этих событий и применением КОК отсутствует.

Симптомы ТГВ включают односторонний отек нижней конечности или вдоль вены, боль или дискомфорт в конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов.

Симптомы ТЭЛА включают затрудненное или учащенное дыхание, внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканием, острую боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе, чувство тревоги, сильное головокружение, учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно, как признаки других более или менее тяжелых состояний (например, инфекции дыхательных путей).

АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда. Симптомы инсульта включают внезапную слабость или потерю чувствительности лица, верхних и нижних конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапную спутанность сознания, нарушения речи или афазию; внезапную одно- или двухстороннюю потерю зрения, диплопию; внезапное нарушение походки, головокружение, потерю равновесия или координации движений; внезапную, тяжелую или продолжительную головную боль без видимой причины; потерю сознания или обморок с эпилептическим припадком или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов включают внезапную боль, отечность и слабое посинение конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда включают боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной; боль с иррадиацией в спину, челюсть, гортань, руку, желудок; холодный пот, тошноту, рвоту или головокружение, сильную слабость, тревогу или одышку; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

АТЭ может угрожать жизни или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимного усиления. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. В этом случае прием препарата Анабелла противопоказан.

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с увеличением возраста;
• у курящих женщин (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет).

Он возрастает при наличии:

• ожирения (ИМТ более 30 кг/м²);
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• поражения клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий;
• семейного анамнеза (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности, женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности применения КОК;
• длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы. В этих случаях прием КОК прекращается в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновляется еще в течение 2 недель после восстановления полной подвижности женщины. В случае необходимости рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции. Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии. Увеличение частоты и тяжести приступов мигрени во время применения КОК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу относятся следующие: резистентность к активированному С-протеину, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит С-протеина, дефицит S -протеина, антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт). При оценке соотношения риска и пользы, следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск развития тромбозов и тромбоэмболии при беременности выше, чем при приеме низкодозированных КОК (< 50 мкг этинилэстрадиола).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки, является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти находки связаны со скринингом патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции). Также имеются данные о снижении риска рака эндометрия и яичников при приеме КОК. Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В вязи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих эти препараты, их биологическим действием или комбинацией обоих факторов. У женщин, использовавших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких случаях - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения. Опухоли могут угрожать жизни или привести к летальному исходу.

Другие состояния

Результаты клинических исследований показали отсутствие влияния дроспиренона на концентрацию калия в плазме крови у пациенток с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Существует теоретический риск развития гиперкалиемии у пациенток с нарушением почечной функции при изначальной концентрации калия в плазме крови на ВГН, одновременно принимающих лекарственные средства, приводящие к задержке калия в организме. Тем не менее, у женщин с повышенным риском развития гиперкалиемии рекомендуется определять концентрацию калия в плазме крови во время первого цикла приема препарата Анабелла .

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличия этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема препарата Анабелла . Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимые повышения АД отмечались редко. Тем не менее, если во время приема препарата Анабелла развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием препарата Анабелла может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии будут достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния возникают или усугубляются при беременности и при приеме КОК, но их связь с приемом этих препаратов не доказана: желтуха и/или кожный зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены препарата Анабелла до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме.

Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые при беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения применения препарата Анабелла .

Хотя КОК могут оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, коррекции дозы и режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, использующих низкодозированные КОК (менее 50 мкг этинилэстрадиола), как правило, не требуется. Тем не менее во время приема препарата Анабелла женщины с сахарным диабетом должны находиться под пристальным наблюдением эндокринолога.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины, предрасположенные к хлоазме, во время приема препарата Анабелла должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-излучения.

Медицинский осмотр

Перед началом или возобновлением применения препарата Анабелла необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное медицинское (включая измерение АД, ЧСС, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (включая обследование молочных желез и цитологическое исследование эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Следует предупредить женщину, что КОК не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем. Также следует рассказать женщине о противопоказаниях и мерах предосторожности при использовании препарата Анабелла .

Лабораторные тесты

Прием КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме крови (например, глобулина, связывающего кортикостероиды, и фракций липид/липопротеин), показатели углеводного обмена, показатели свертываемости крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина и содержание альдостерона в плазме крови, что связано с его антиминералокортикоидным эффектом.

Снижение эффективности

Эффективность препарата Анабелла может быть снижена в следующих случаях: при пропуске приема таблеток, рвоте, диарее или в результате лекарственного взаимодействия.

Недостаточный контроль менструального цикла

Как и на фоне других КОК, при приеме препарата Анабелла могут появляться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения или "прорывные" кровотечения), особенно в первые месяцы приема. Поэтому, оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует рассмотреть вопрос о негормональных причинах, а также провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. Обследование может включать в себя диагностическое выскабливание.

Во время перерыва в приеме активных таблеток у некоторых женщин может не наступить кровотечение "отмены". Если женщина принимала препарат Анабелла согласно указаниям, маловероятно, что она беременна. Если женщина принимала препарат Анабелла нерегулярно или, подряд отсутствовали два кровотечения "отмены", перед продолжением приема препарата следует исключить беременность.

Лактоза

Таблетки препарата Анабелла содержат лактозу. Пациентки с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отрицательное влияние препарата Анабелла на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не выявлено.

Препарат Тироджин не предназначен для в/в введения.

Применение препарата Тироджин в качестве альтернативы отмене СТТГ перед сцинтиграфией всего тела (СВТ) и определением концентрации тиреоглобулина позволяет максимально повысить чувствительность данных методов при выявлении остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы. Обследование с применением препарата Тироджин может давать ложноотрицательные результаты. Если остается высокая степень подозрения на наличие метастатического процесса для подтверждения полученных результатов рекомендуется проведение СВТ и определение концентрации сывороточного тиреоглобулина на фоне отмены СТТГ.

Выработка аутоантител к тиреоглобулину может иметь место у 18-40% пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы и может являться причиной ложноотрицательных результатов определения концентрации тиреоглобулина в сыворотке крови. В связи с этим необходимо проводить сочетанное определение концентрации тиреоглобулина и антител к нему.

Применение препарата Тироджин у пациентов из категории высокого риска, в частности у пожилых пациентов с заболеваниями сердца (поражением клапанов сердца, кардиомиопатией, ИБС, тахиаритмиями, включая фибрилляцию предсердий, на момент обследования и в анамнезе), у которых не была проведена тиреоидэктомия, требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Известно, что препарат Тироджин способен вызывать транзиторное, но значительное повышение сывороточных концентраций гормонов щитовидной железы у пациентов с достаточной массой сохранной тиреоидной ткани. В связи с этим у пациентов со значительной массой резидуальной паренхимы щитовидной железы применение препарата требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Долгосрочных данных о применении низких доз радиоактивного йода еще не получено.

Влияние на рост и/или размеры опухоли

У пациентов с раком щитовидной железы зарегистрировано несколько случаев стимуляции роста опухоли во время отмены СТТГ в диагностических целях, что могло быть связано с длительным повышением концентрации ТТГ.

Применение препарата Тироджин, как и отмена СТТГ, теоретически может вызывать стимуляцию опухолевого роста. В клинических исследованиях применение тиротропина альфа, сопровождающееся кратковременным повышением концентрации сывороточного ТТГ, не приводило к активации опухолевого роста.

Вследствие повышения концентрации ТТГ после введения препарата Тироджин у пациентов с метастазами рака щитовидной железы может возникать локальный отек или очаговые кровоизлияния в местах локализации метастазов (в особенности в органах, находящихся в замкнутых анатомических образованиях, таких как головной мозг, спинной мозг и орган зрения, а также при инфильтрации тканей области шеи), что проявляется увеличением размеров опухоли. Это может приводить к внезапному появлению различных симптомов, зависящих от анатомической локализации очагов опухоли (например, у пациентов с метастазами в головной мозг могут развиваться гемиплегия, гемипарез или потеря зрения).

На фоне применения препарата Тироджин зарегистрированы случаи отека гортани, респираторного дистресс-синдрома, требующих трахеотомии, а также боли в местах локализации метастазов. В случае риска сдавления жизненно важных анатомических структур в результате увеличения размеров опухоли рекомендуется проводить предварительное лечение ГКС.

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах

Препарат Тироджин содержит 1 ммоль натрия (23 мг) в одной инъекционной дозе, т.е. может считаться безнатриевым.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Тироджин может снижать способность к управлению транспортными средствами и механизмами, т.к. сообщалось о развитии головокружения и головной боли после его введения.

Взаимодействие КОК с другими лекарственными средствами может привести к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению надежности контрацепции. Женщины, принимающие эти препараты, должны дополнительно использовать барьерные методы контрацепции или выбрать другой метод контрацепции на время лечения другими лекарственными средствами. В литературе описаны следующие виды взаимодействия.

Влияние на печеночный метаболизм

Прием препаратов, индуцирующих активность изоферментов системы цитохрома Р450, может привести к снижению концентрации половых гормонов в плазме крови, что в свою очередь, может привести к "прорывным" кровотечениям или снижению надежности контрацепции. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, бозентан и препараты для лечения ВИЧ (например, ритонавир, невирапин), возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный. Как правило, максимальная стимуляция активности изоферментов наблюдается в течение первых 10 дней с момента начала приема препарата, однако она может сохраняться как минимум 4 недели после прекращения лекарственной терапии.

При совместном применении с препаратом Анабелла многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо. Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг в сутки при совместном приеме с КОК, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

Влияние на кишечно-печеночную регуляцию

По данным отдельных исследований, некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклины) могут снижать кишечно-печеночную циркуляцию эстрогенов, тем самым понижая концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови.

Во время приема препаратов, влияющих на микросомальные изоферменты системы цитохрома Р450, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Во время приема антибиотиков (таких как пенициллины и тетрациклины) и в течение 7 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если в течение этих 7 дней барьерного метода контрацепции заканчиваются активные таблетки в текущей упаковке, то следует начать прием таблеток из следующей упаковки препарата Анабелла без приема неактивных таблеток.

Основные метаболиты дроспиренона образуются в плазме крови без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому маловероятно влияние ингибиторов изоферментов системы цитохрома Р450 на метаболизм дроспиренона. КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать изоферменты цитохрома Р450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

На основании исследований лекарственного взаимодействия in vitro, а также исследовании in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве маркеров, можно заключить, что влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других лекарственных субстанций маловероятно.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором изоферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как плазменные концентрации субстратов изофермента CYP1A2 могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Имеется теоретическая возможность повышения концентрации калия в плазме крови женщин, получающих препарат Анабелла одновременно с другими препаратами, которые могут увеличивать плазменную концентрацию калия. К этим препаратам относятся антагонисты рецепторов ангиотензина II, некоторые НПВП, калийсберегающие диуретики и антагонисты альдостерона. В этом случае в ходе первого цикла приема необходимо контролировать концентрацию калия в плазме крови. В исследованиях по изучению взаимодействия дроспиренона с ингибиторами АПФ или индометацином не было выявлено достоверного различия между плазменной концентрацией калия в сравнении с плацебо.

Специальные исследования взаимодействия препарата Тироджин с другими лекарственными средствами не проводились. В ходе клинических исследований не зарегистрировано случаев взаимодействия между препаратом Тироджин и тиреоидными гормонами - Т3 и Т4.

Применение препарата Тироджин позволяет проводить сцинтиграфию с радиоактивным йодом в состоянии эутиреоза на фоне супрессивной терапии тиреоидными гормонами. Анализ кинетики радиоактивного йода свидетельствует о том, что его клиренс в состоянии эутиреоза приблизительно на 50% выше, чем при гипотиреозе, для которого характерно снижение функции почек. Повышение клиренса радиоактивного йода способствует сокращению времени его удержания в организме в ходе сцинтиграфии. Этот фактор должен быть учтен при выборе дозы радиоактивного йода для проведения сцинтиграфии.

Симптомы: учитывая клинический опыт применения КОК, в случае передозировки могут наблюдаться тошнота, рвота, "мажущие" кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение: антидота не существует, лечение симптоматическое.

Симптомы

Данные о превышении рекомендованных дозировок препарата были получены только в ходе клинических исследований и программы специального лечения. У трех участников клинических исследований и одного пациента из программы специального лечения применение препарата Тироджин в повышенной дозе привело к развитию ряда клинических симптомов. У двух пациентов в/м введение препарата в дозе 2.7 мг вызывало тошноту, которая у одного из них сопровождалась общей слабостью, головокружением и головной болью. У третьего пациента в/м введение препарата в дозе 3.6 мг обусловило тошноту, рвоту и "приливы". В ходе программы специального лечения был зарегистрирован клинический случай введения 4 доз препарата Тироджин по 0.9 мг в течение 6 дней 77-летнему пациенту с метастатическим раком щитовидной железы, у которого не была выполнена тиреоидэктомия. Через 2 дня у пациента развилась фибрилляция предсердий, декомпенсированная сердечная недостаточность с летальным инфарктом миокарда.

Еще у одного участника клинических исследований клинические симптомы возникли после в/в введения препарата Тироджин. Через 15 мин после однократного болюсного введения препарата Тироджин в дозе 0.3 мг у пациента развились выраженная тошнота, рвота, повышенное потоотделение, артериальная гипотензия и тахикардия.

Лечение

В случае передозировки препарата Тироджин рекомендуется проводить мероприятия, направленные на восстановление водного баланса. При необходимости показано введение противорвотных средств.