Анабелла и Форсига

• контрацепция (предупреждение нежелательной беременности).

Сахарный диабет 2 типа

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

• монотерапии, когда применение метформина невозможно ввиду непереносимости;
• комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины (в т.ч. в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (в т.ч. в комбинации с метформином), агонистом рецепторов глюкагоноподобного полипептида-1 (ГПП-1) эксенатидом пролонгированного действия в комбинации с метформином, препаратами инсулина (в т.ч. в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии;
• стартовой комбинированной терапии с метформином, при целесообразности данной терапии.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска* для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Хроническая сердечная недостаточность

• хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса у взрослых пациентов для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Хроническая болезнь почек

• хроническая болезнь почек у взрослых пациентов с риском ее прогрессирования для уменьшения риска устойчивого снижения рСКФ, наступления терминальной стадии хронической почечной недостаточности, смерти от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

* Возраст у мужчин ≥55 лет или ≥60 лет у женщин и наличие не менее одного фактора риска: дислипидемия, артериальная гипертензия, курение.

Препарат Анабелла предназначен для приема внутрь ежедневно в течение 28 дней без перерывов приблизительно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды, в порядке, указанном на блистерной упаковке. Прием таблеток из новой упаковки начинают на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки.

Кровотечение "отмены" обычно начинается спустя 2-3 дня после начала приема неактивных таблеток (последний ряд блистерной упаковки) и может еще не закончиться до начала приема таблеток из следующей упаковки.

Как принимать препарат Анабелла

При отсутствии приема любых гормональных контрацептивов в предыдущем месяце

Прием препарата Анабелла начинается в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). Допустимо начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или контрацептивного пластыря)

Предпочтительно начинать прием препарата Анабелла на следующий день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после окончания 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку в упаковке) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Прием препарата Анабелла следует начинать в день удаления вагинального кольца или контрацептивного пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивов, содержащих только прогестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат или внутриматочная терапевтическая система, высвобождающая гестаген)

Женщина может перейти с "мини-пили" на прием препарата Анабелла в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочной терапевтической системы, высвобождающей гестаген - в день удаления, с инъекционного контрацептива - в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После прерывания беременности в I триместре

Женщина может начать прием препарата Анабелла с 1-го дня после прерывания беременности. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительных мерах контрацепции.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во II триместре

Рекомендуется начать прием препарата Анабелла на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во II триместре. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Если половой контакт уже произошел до начала приема препарата Анабелла , в этом случае следует исключить беременность или дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Пропуск неактивных таблеток можно игнорировать. Тем не менее, их следует выбросить, чтобы случайно не продлить период приема неактивных таблеток. Следующие рекомендации относятся только к пропуску активных таблеток (1-3 ряды блистерной упаковки):

• если опоздание в приеме таблеток составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, последующие таблетки нужно принимать в обычное время;
• если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено, и чем ближе пропуск таблеток к фазе приема неактивных таблеток, тем выше вероятность
  наступления беременности.

При этом можно руководствоваться следующими основными правилами:

• прием препарата никогда не должен прерываться более чем на 7 дней;
• для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуются 7 дней непрерывного приема активных таблеток.

Таким образом, если опоздание в приеме активных таблеток составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки составляет более 36 ч), можно рекомендовать следующее.

Первая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием 2 таблеток одновременно. Последующие таблетки она продолжает принимать в обычное время. Кроме того, в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток было пропущено, и чем ближе этот пропуск к фазе приема неактивных таблеток, тем выше риск наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием 2 таблеток одновременно. Следующие таблетки следует принимать в обычное время. При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных мер контрацепции. В противном случае, а также при пропуске 2 и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Риск снижения надежности контрацепции неизбежен из-за приближающейся фазы приема неактивных таблеток. Если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, женщина принимала препарат правильно, нет необходимости использовать дополнительные методы контрацепции. В противном случае ей необходимо использовать первую из следующих схем и дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

1 вариант: женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием 2 таблеток одновременно. Следующие таблетки принимаются в обычное время, пока не закончатся активные таблетки в упаковке. Семь неактивных таблеток следует выбросить и незамедлительно начать прием таблеток из следующей упаковки. Вероятнее всего кровотечения "отмены" не будет, пока не закончатся активные таблетки во 2-й упаковке, но могут отмечаться "мажущие" выделения и "прорывные" кровотечения во время приема таблеток.

2 вариант: женщина может также прервать прием таблеток из начатой упаковки. Затем она должна сделать перерыв не более 7 дней (или принять неактивные таблетки из нижнего ряда блистерной упаковки), включая дни пропуска таблеток, и начать прием препарата из новой упаковки. Если женщина пропускала активные таблетки, и впоследствии во время перерыва в приеме или при приеме неактивных таблеток кровотечения "отмены" не наступило, необходимо исключить беременность.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах (например, рвота, диарея) всасывание препарата может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные меры контрацепции.

Если в течение 3-4 ч после приема активной таблетки возникнет рвота, необходимо как можно быстрее принять новую активную (замещающую) таблетку. По возможности следующую таблетку нужно принять не позднее 12 ч с момента обычного приема таблеток. Если прошло более 12 ч, рекомендуется действовать в соответствии с рекомендациями по приему пропущенных таблеток. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало менструальноподобного кровотечения на другой день недели, дополнительную активную таблетку следует принять из другой упаковки.

Отсрочка дня начала кровотечения "отмены"

Для того чтобы отложить начало менструальноподобного кровотечения, необходимо продолжить дальнейший прием таблеток из новой упаковки препарата Анабелла без приема неактивных таблеток. Задержку можно продлевать до тех пор, пока не закончатся таблетки из второй упаковки. На фоне приема препарата из второй упаковки возможны "мажущие" кровянистые выделения из влагалища или "прорывные" кровотечения. Возобновить прием препарата Анабелла из очередной упаковки следует после обычного приема неактивных таблеток.

Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует сократить прием неактивных таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения "отмены", и в дальнейшем будут наблюдаться "мажущие" выделения и "прорывные" кровотечения во время приема последующей упаковки (так же как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения).

Особые категории пациентов

Дети и подростки: применение препарата Анабелла показано только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы для данной возрастной группы.

Пациентки пожилого возраста: препарат Анабелла не показан после наступления менопаузы.

Препарат Анабелла противопоказан женщинам с заболеваниями печени тяжелой степени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму.

Препарат Анабелла противопоказан женщинам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с острой почечной недостаточностью.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая.

Перед началом терапии препаратом Форсига следует оценить состояние водно-солевого обмена и, при необходимости, восполнить ОЦК.

СД2

Монотерапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут.

Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины (в т.ч. в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4 (в т.ч. в комбинации с метформином), агонистом рецепторов ГПП-1 - эксенатидом пролонгированного действия (в комбинации с метформином), препаратами инсулина (в т.ч. в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения).

С целью снижения риска гипогликемии при совместном назначении препарата Форсига с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (например, с производным сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.

Стартовая комбинированная терапия с метформином: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут, доза метформина - 500 мг 1 раз/сут. В случае неадекватного гликемического контроля дозу метформина следует увеличить.

СД2 у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут.

Хроническая болезнь почек

Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

При нарушениях функции печени легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы в зависимости от функции почек не требуется.

Следует оценить функцию почек перед началом терапии препаратом Форсига и далее при наличии клинических показаний.

Не рекомендуется применение препарата Форсига для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с СД2 с рСКФ менее 45 мл/мин/1.73 м² ввиду возможной неэффективности препарата в данной популяции вследствие механизма фармакологического действия дапаглифлозина.

Применение препарата Форсига не рекомендуется для лечения хронической болезни почек у пациентов с поликистозом почек или у пациентов, которым требуется или которые недавно получали иммуносупрессивную терапию почечной недостаточности. Ожидается, что дапаглифлозин не будет эффективен у этих групп пациентов.

Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от показателей рСКФ

Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов в возрасте до 18 лет не изучались (см.раздел " Противопоказания")

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы дапаглифлозина не требуется.

Препарат Анабелла противопоказан при наличии любого состояния, указанного ниже. Если какое-либо из этих состояний/заболеваний впервые возникнет на фоне приема препарата, следует немедленно прекратить прием:

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), инфаркт миокарда, инсульт), цереброваскулярные нарушения (в т.ч. в анамнезе);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозных или артериальных тромбозов, такая как резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S,
  гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч. осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, ожирение (ИМТ более 30 кг/м²), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, серьезное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией, обширная травма, авиаперелет длительностью более 4 ч, курение в возрасте старше 35 лет;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность, заболевания печени тяжелой степени (до нормализации результатов печеночных проб);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные), в т.ч. в анамнезе;
• почечная недостаточность тяжелой степени, острая почечная недостаточность;
• гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы в настоящее время и в анамнезе или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью: если у пациентки имеются какие-либо из состояний/заболеваний/факторов риска, указанных ниже, следует тщательно взвесить возможный риск и ожидаемую пользу применения препарата Анабелла :

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников), избыточная масса тела (ИМТ не менее 25 и не более 30 кг/м²), дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; неосложненные пороки клапанов сердца;
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, а также флебит поверхностных вен;
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденхема);
• послеродовый период.

• гиперчувствительность или наличие в анамнезе ангионевротического отека к дапаглифлозину и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• нарушение функции почек при рСКФ <25 мл/мин/1.73 м² (для начала терапии);
• терминальная стадия хронической почечной недостаточности, требующая проведения диализа;

С осторожностью: печеночная недостаточность тяжелой степени, инфекции мочевыделительной системы, повышенное значение гематокрита.

наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности дапаглифлозина в данной возрастной популяции).

Побочные реакции представлены согласно MedDRA. Частота побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. В рамках каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания их степени выраженности.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, бронхиальная астма.

Со стороны психики: часто - пониженное настроение; нечасто - повышение либидо, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - гипоакузия.

Со стороны сосудов: часто - мигрень; нечасто - повышение АД, снижение АД; редко - венозная тромбоэмболия (ВТЭ), артериальная тромбоэмболия (АТЭ).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, экзема, кожный зуд, алопеция; редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - нарушение менструального цикла, ациклические кровотечения, боль в молочных железах, нагрубание молочных желез, выделения из влагалища, кандидозный вульвовагинит; нечасто - увеличение молочных желез, вагинит; редко - выделения из молочных желез.

Общие реакции: нечасто - задержка жидкости, изменение массы тела.

Данные пострегистрационного применения

У женщин, принимающих КОК, были отмечены следующие серьезные нежелательные явления: ВТЭ, АТЭ, повышение АД, новообразования печени, хлоазма.

Связь с приемом КОК не доказана при появлении или ухудшении следующих заболеваний: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденхема, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха.

Острые и хронические нарушения функции печени могут стать причиной отмены препарата Анабелла до тех пор, пока показатели печеночной функции не вернутся к норме.

КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать проявление заболевания или его обострение.

Частота диагностики рака молочной железы среди женщин, принимающих КОК, несколько выше, в сравнении с женщинами, не принимающими эти препараты. Поскольку у женщин моложе 40 лет рак молочной железы встречается редко, это увеличение незначительно мало по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы в популяции. В настоящее время причинно-следственная связь рака молочной железы с приемом КОК не доказана.

Профиль безопасности дапаглифлозина оценивали в клинических исследованиях¹ безопасности и эффективности дапаглифлозина при применении для терапии СД2, хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек, в период пострегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности дапаглифлозина по изучаемым в исследованиях показаниям был сопоставим. Тяжелая гипогликемия и диабетический кетоацидоз наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом. Нежелательные реакции не были дозозависимыми.

Возможные на фоне терапии дапаглифлозином нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неуточненной частоты (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто^* – вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов^2,3, инфекция мочевыводящих путей^2,4_; нечасто^** – вульвовагинальный зуд, грибковые инфекционные заболевания; очень редко – некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье).

Со стороны обмена веществ: очень часто – гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином)^2_; нечасто^** – снижение ОЦК^2,5, жажда; редко – диабетический кетоацидоз (при применении при СД)^2,9_.

Со стороны нервной системы: часто^* – головокружение.

Со стороны ЖКТ: нечасто^** – запор, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто^* – сыпь¹⁰; очень редко – ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто^* – боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: часто^* – дизурия, полиурия⁶; нечасто^** – никтурия.

Лабораторные и инструментальные данные: часто^* – дислипидемия⁸, повышение значения гематокрита⁷, снижение почечного клиренса креатинина на начальном этапе терапии²; нечасто^** – повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови на начальном этапе терапии².

¹ Представлены данные применения препарата до 24 недель (краткосрочная терапия) независимо от приема дополнительного гипогликемического препарата.

² См. соответствующий подраздел ниже для получения дополнительной информации.

³ Вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов включают, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: вульвовагинальную грибковую инфекцию, вагинальную инфекцию, баланит, грибковую инфекцию половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекцию половых органов, инфекцию половых органов у мужчин, инфекцию полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.

⁴ Инфекция мочевыводящих путей включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке убывания частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

⁵ Снижение ОЦК включает, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия.

⁶ Полиурия включает предпочтительные термины: поллакиурия, полиурия и усиление диуреза.

⁷ Средние изменения значения гематокрита от исходных значений составили 2.30% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с -0.33% в группе плацебо. Значения гематокрита >55% отмечены у 1.3% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с 0.4% пациентов, получавших плацебо.

⁸ Среднее изменение следующих показателей в процентах от исходных значений в группе дапаглифлозина 10 мг и группе плацебо, соответственно, составило: общий холестерин 2.5% по сравнению с 0.0%; холестерин-ЛПВП 6.0% по сравнению с 2.7%; холестерин-ЛПНП 2.9% по сравнению с -1.0%; триглицериды -2.7% по сравнению с -0.7%.

⁹ Отмечено в исследовании DECLARE. Частота основана на годовом показателе.

¹⁰ НР отмечена при пострегистрационном наблюдении. Сыпь включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке частоты развития в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь, эритематозная сыпь. В плацебо-контролируемых и с активным контролем клинических исследованиях (группа, получавшая дапаглифлозин: n=5936, контрольная группа: n=3403) частота развития сыпи была схожей у пациентов, получавших дапаглифлозин (1.4%), и пациентов в контрольной группе (1.4%), что соответствует категории частоты "часто".

^*Отмечены у ≥2% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и на ≥1% чаще, чем в группе плацебо.

^**Отмечены у ≥0.2% пациентов и на ≥0.1% чаще и у большего количества пациентов (как минимум на 3) в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо, вне зависимости от приема дополнительного гипогликемического препарата.

Описание отдельных НР

Вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов

В объединенных данных по безопасности 13 исследований вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов отмечены у 5.5% и 0.6% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали прием дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин (8.4% и 1.2% при применении дапаглифлозина и плацебо, соответственно), а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.

В исследовании DECLARE количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций было небольшим и сбалансированным: по 2 (<0.1%) пациента в группе дапаглифлозина и группе плацебо.

В исследовании DAPA-HF не было пациентов с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций в группе дапаглифлозина, в группе плацебо серьезное нежелательное явление зарегистрировано у 1 пациента. В группе дапаглифлозина у 7 (0.3%) пациентов были отмечены нежелательные явления, приводящие к прекращению лечения ввиду генитальных инфекций, и ни у одного пациента в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKDбыло 3 (0.1%) пациента с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций в группе дапаглифлозина и ни одного пациента с такими явлениями в группе плацебо. В группе дапаглифлозина у 3 (0.1%) пациентов отмечены нежелательные явления, приводившие к прекращению лечения из-за генитальных инфекций, а в группе плацебо пациентов с такими явлениями не было. О развитии серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, приводивших к прекращению лечения из-за генитальных инфекций, у пациентов без сахарного диабета не сообщалось.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о пострегистрационных случаях развития гангрены Фурнье у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин (см. раздел "Особые указания").

В исследовании DECLARE у 17160 пациентов с СД2 и медианой воздействия 48 месяцев всего было зарегистрировано 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей дапаглифлозин, и 5 в группе плацебо.

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии зависела от типа базовой терапии, используемой используемой в клинических исследованиях СД2.

В исследованиях дапаглифлозина в качестве монотерапии, комбинированной терапии с метформином продолжительностью до 102 недель частота развития эпизодов легкой гипогликемии была схожей (<5%) в группах лечения, включая плацебо. Во всех исследованиях эпизоды тяжелой гипогликемии отмечены нечасто, и их частота была сопоставима между группой дапаглифлозина и плацебо. В исследованиях дапаглифлозина в качестве добавления к препарату сульфонилмочевины или препарату инсулина отмечена более высокая частота гипогликемии (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). В исследовании дапаглифлозина 10 мг, назначаемого одновременно с эксенатидом пролонгированного действия (на фоне применения метформина), не отмечено эпизодов тяжелой или легкой гипогликемии.

В исследовании DECLARE не отмечено повышенного риска развития тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 58 (0.7%) пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 83 (1.0%) пациентов, получавших плацебо.

В исследовании DAPA-HF тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 4 (0.2%) пациентов как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо и наблюдалась только у пациентов с СД2.

В исследовании DAPA-CKD тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 14 (0.7%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 28 (1.3%) пациентов в группе плацебо и наблюдалась только у пациентов с СД2.

Снижение ОЦК

В объединенных данных по безопасности 13 исследований НР, указывающие на снижение ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии или артериальной гипотензии), отмечены у 1.1% и 0.7% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно; серьезные НР отмечены у <0.2% пациентов, и они были сопоставимы в группах дапаглифлозина 10 мг и плацебо (см. раздел "Особые указания").

В исследовании DECLARE количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, было сбалансировано между группами лечения: 213 (2.5%) и 207 (2.4%) в группах дапаглифлозина и плацебо, соответственно. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 81 (0.9%) и 70 (0.8%) пациентов в группе дапаглифлозина и плацебо, соответственно. Явления в целом были сбалансированы между группами лечения по возрастным категориям, применению диуретиков, АД и применению ингибитора АПФ/блокатора рецепторов ангиотензина. Среди пациентов с исходной рСКФ <60 мл/мин/1.73 м² в группе дапаглифлозина отмечено 19 случаев серьезных нежелательных явлений, указывающих на снижение ОЦК, и 13 - в группе плацебо.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, было сбалансировано между группами лечения: 170 (7.2%) и 153 (6.5%) в группах дапаглифлозина и плацебо, соответственно. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с проявлениями серьезных симптомов, указывающих на снижение ОЦК, по сравнению с группой плацебо: 23 (1.0%) и 38 (1.6%) пациентов, соответственно. Схожие результаты наблюдались при анализе в подгруппах по возрасту, наличию сахарного диабета исходно, исходному значению рСКФ и САД.

В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, составило 120 (5.6%) в группе дапаглифлозина и 84 (3.9%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина у 16 (0.7%) пациентов отмечены серьезные явления в виде симптомов, указывающих на снижение ОЦК, и у 15 (0.7%) пациентов в группе плацебо.

Диабетический кетоацидоз при СД2

В исследовании DECLARE с медианой воздействия 48 месяцев явления диабетического кетоацидоза были зарегистрированы у 27 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и 12 пациентов в группе плацебо. Данные явления возникали равномерно в течение периода исследования. В группе дапаглифлозина из 27 пациентов с диабетическим кетоацидозом 22 получали сопутствующую инсулинотерапию на момент развития явления.

Предрасполагающие к развитию диабетического кетоацидоза факторы были ожидаемыми для популяции с СД2 (см. раздел "Особые указания").

В исследовании DAPA-HF явления диабетического кетоацидоза были зарегистрированы у 3 пациентов с СД2 в группе дапаглифлозина и ни у одного пациента в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD явления диабетического кетоацидоза не зарегистрированы ни у одного пациента в группе дапаглифлозина, но отмечались у 2 пациентов с СД2 в группе плацебо.

Инфекции мочевыводящих путей

В объединенных данных по безопасности 13 исследований инфекции мочевыводящих путей чаще отмечены при применении дапаглифлозина 10 мг, чем при применении плацебо (4.7% по сравнению с 3.5%, соответственно; см. раздел "Особые указания"). Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали применение дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин, а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.

В исследовании DECLARE серьезные случаи инфекций мочевыводящих путей регистрировались менее часто для дапаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо: 79 (0.9%) явлений по сравнению с 109 (1.3%) явлениями, соответственно.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями инфекций мочевыводящих путей было небольшим и сбалансированным: 14 (0.6%) пациентов в группе дапаглифлозина и 17 (0.7%) пациентов в группе плацебо. В группе дапаглифлозина и плацебо было по 5 (0.2%) пациентов с нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения ввиду инфекций мочевыводящих путей.

В исследовании DAPA-CKD серьезные нежелательные явления в виде инфекций мочевыводящих путей отмечены у 29 (1.3%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 18 (0.8%) пациентов в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было 8 (0.4%) пациентов с нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей, и 3 (0.1%) пациента в группе плацебо. Количество пациентов, у которых возникли серьезные нежелательные явления или нежелательные явления, приводившие к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей, среди пациентов без диабета было небольшим и схожим между группами лечения (6 [0.9%] по сравнению с 4 [0.6%] для серьезных нежелательных явлений; 1 [0.1 %] по сравнению с 0 для нежелательных явлений, приводивших к прекращению лечения).

Повышение концентрации креатинина

НР, связанные с повышением концентрации креатинина, были сгруппированы (например, снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови и снижение СКФ). В объединенных данных по безопасности 13 исследований данная группа реакций была отмечена у 3.2% и 1.8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (исходно рСКФ ≥60 мл/мин/1.73 м²) эта группа реакций была зарегистрирована у 1.3% и 0.8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Эти реакции чаще отмечались у пациентов с исходной рСКФ ≥30 и <60 мл/мин/1.73 м² (18.5% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с 9.3% в группе плацебо).

Дополнительная оценка пациентов с нежелательными явлениями, связанными с функцией почек, показала, что у большинства этих пациентов отмечено изменение концентрации креатинина в сыворотке на ≤0.5 мг/дл относительно исходного значения. Повышение концентрации креатинина в целом было временным на фоне продолжения терапии или обратимым после прекращения терапии.

В исследовании DECLARE, включавшем пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м²), рСКФ снижалась с течением времени в обеих группах лечения. Через 1 год терапии среднее значение рСКФ в группе дапаглифлозина было немного ниже, а через 4 года терапии - немного выше по сравнению с группой плацебо.

В исследовании DAPA-HF отмечено снижение среднего значения рСКФ, которое начально было более выраженным в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Через 20 месяцев изменение рСКФ относительно исходного значения было схожим между группами лечения.

В исследовании DAPA-CKD рСКФ снижалась с течением времени как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Первоначальное (на 14 день) снижение средней рСКФ составило -4.0 мл/мин/1.73 м² в группе дапаглифлозина и -0.8 мл/мин/1.73 м² в группе плацебо. Через 28 месяцев изменение рСКФ относительно исходного значения составило -7.4 мл/мин/1.73 м² в группе дапаглифлозина и -8.6 мл/мин/1.73 м² в группе плацебо.

Анабелла - низкодозированный монофазный комбинированный пероральный контрацептив (КОК), в состав которого входят этинилэстрадиол и дроспиренон (прогестаген).

Контрацептивный эффект препарата Анабелла основан на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и повышение вязкости цервикальной слизи, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки.

В терапевтических дозах дроспиренон обладает умеренными антиминералкортикоидными свойствами: предупреждает увеличение массы тела и появление отеков, связанных с задержкой жидкости, вызванной эстрогенами. Также дроспиренон обладает антиандрогенной активностью: способствует уменьшению симптомов акне (угревой сыпи), жирности кожи и волос. Данный эффект дроспиренона подобен действию естественного прогестерона, вырабатываемого женским организмом. Это свойство следует учитывать при выборе контрацептива, особенно для женщин с гормонозависимой задержкой жидкости, а также женщин с акне и себореей.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, применяющих контрацептив в течение года) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

У женщин, принимающих КОК, менструальный цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения, что снижает риск развития анемии.

В сочетании с этинилэстрадиолом дроспиренон оказывает благоприятное действие на липидный профиль, характеризующееся повышением концентрации ЛПВП в плазме крови.

Механизм действия

Дапаглифлозин - мощный (константа ингибирования (К_i) 0.55 нМ), селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).

Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, приводя к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению перегрузки объемом, снижению артериального давления и уменьшению преднагрузки и постнагрузки, что может оказывать благоприятное влияние на ремоделирование сердца и сохранять функцию почек.

Другие эффекты включают повышение гематокрита и снижение массы тела.

Благоприятное влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки обусловлено не только снижением концентрации глюкозы в крови и наблюдается не только у пациентов с сахарным диабетом. Помимо осмотического диуреза и связанного с ним гемодинамического действия, возникающего при ингибировании SGLT2, потенциальными механизмами, обеспечивающими благоприятное воздействие дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки, могут быть вторичные эффекты в отношении метаболизма миокарда, ионных каналов, фиброза, адипокинов и мочевой кислоты.

Дапаглифлозин снижает концентрацию глюкозы плазмы крови натощак и после приема пищи, а также концентрацию гликированного гемоглобина за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, способствуя выведению глюкозы почками. Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 ч и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от СКФ. Таким образом, у пациентов с нормальной концентрацией глюкозы в крови и/или низкой СКФ на фоне применения дапаглифлозина отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии, поскольку количество фильтруемой глюкозы небольшое и может быть реабсорбировано переносчиком SGLT1 и неблокированным переносчиком SGLT2.

Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции β-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).

SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Фармакодинамика

После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа (СД2) наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 недель пациентами с СД2 примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сут). У пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи. Увеличение объема мочи у пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сут. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.

Клиническая эффективность

СД2

Анализ результатов 13 плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал снижение систолического АД (САД) на 3.7 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 1.8 мм рт.ст. на 24 неделе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут по сравнению со снижением САД и ДАД на 0.5 мм рт.ст. в группе плацебо. Аналогичное снижение АД наблюдалось на протяжении 104 недель лечения.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного действия приводила к значительно большему снижению САД на 28 неделе терапии (на 4.3 мм рт.ст.) по сравнению со снижением САД при терапии дапаглифлозином (на 1.8 мм рт.ст.) и при терапии эксенатидом пролонгированного действия (на 1.2 мм рт.ст.).

При применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут у пациентов с СД2 с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензией, получающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ, в т.ч. в комбинации с другим гипотензивным препаратом, было отмечено уменьшение показателя гликированного гемоглобина на 3.1% и снижение САД на 4.3 мм рт.ст. через 12 недель терапии по сравнению с плацебо.

Эффект дапаглифлозина по сравнению с плацебо в отношении сердечно-сосудистых и почечных исходов при добавлении к текущей базовой терапии был установлен в клиническом исследовании DECLARE, проведенном у 17160 пациентов с СД2 и двумя и более дополнительными факторами сердечно-сосудистого риска (возраст ≥55 лет у мужчин или ≥60 лет у женщин и один или более из следующих факторов: дислипидемия, гипертензия или табакокурение) или с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием.

Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, включающей госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистую смерть (отношение рисков (ОР) 0.83 [95% доверительный интервал (ДИ) 0.73, 0.95]; р=0.005). Различие эффекта терапии было достигнуто за счет госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0.73 [95% ДИ 0.61, 0.88]), без различия в отношении сердечно-сосудистой смерти (ОР 0.98 [95% ДИ от 0.82 до 1.17]).

Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалось у пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием и без такового, с исходной сердечной недостаточностью или без таковой, и было сопоставимым в ключевых подгруппах, включая возраст, пол, функцию почек (рСКФ) и регион.

Дапаглифлозин снижал частоту явлений комбинированной точки, включающей подтвержденное устойчивое снижение рСКФ, терминальную стадию почечной недостаточности, смерть вследствие осложнений со стороны почек или сердечно-сосудистую смерть. Разница между группами была обусловлена снижением числа явлений компонентов комбинированной точки почечных исходов, включающей устойчивое снижение рСКФ, терминальную стадию почечной недостаточности и смерть вследствие осложнений со стороны почек.

Отношение рисков по времени до возникновения нефропатии (устойчивое снижение рСКФ, терминальная стадия почечной недостаточности или смерть вследствие осложнений со стороны почек) составило 0.53 (95% ДИ 0.43, 0.66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Также дапаглифлозин снижал риск новых случаев возникновения устойчивой альбуминурии (ОР 0.79 [95% ДИ 0.72, 0.87]) и приводил к более выраженной регрессии макроальбуминурии (ОР 1.82 [95% ДИ 1.51, 2.20]) по сравнению с плацебо.

Хроническая сердечная недостаточность

Исследование DAPA-HF с участием 4744 пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤40%) проводили с целью установить, снижает ли дапаглифлозин риск сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Дапаглифлозин снижал частоту первичной комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности (ОР 0.74 [95% ДИ 0.65, 0.85]; р<0.0001). Все три компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности вносили вклад в эффект лечения (сердечно-сосудистая смерть: ОР 0.82 [95% ДИ 0.69, 0.98], госпитализация по поводу сердечной недостаточности: ОР 0.70 [95% ДИ 0.59, 0.83], экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности: ОР 0.43 [95% ДИ 0.20, 0.90]). Зарегистрировано несколько экстренных обращений за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности. Дапаглифлозин также снижал частоту сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0.75 [95% ДИ 0.65, 0.85]; р<0.0001).

Дапаглифлозин также снижал общее число случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первой и повторной) и сердечно-сосудистой смерти; было зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина в сравнении с 742 случаями в группе плацебо (отношение частот 0.75 [95% ДИ 0.65, 0.88]; р=0.0002).

Частота смерти по любой причине была ниже в группе терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо (ОР 0.83 [95% ДИ 0.71, 0.97]).

Результаты в отношении первичной комбинированной конечной точки были сопоставимы у пациентов с сердечной недостаточностью с СД2 и без него, а также в других ключевых подгруппах, включая степень тяжести сердечной недостаточности, функцию почек (рСКФ), возраст, пол и регион.

Терапия дапаглифлозином приводила к статистически значимому и клинически значимому преимуществу по сравнению с плацебо в отношении симптомов сердечной недостаточности, оцениваемых по изменению через 8 месяцев от исходного уровня общего показателя симптомов по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-TSS) (вероятность преимущества 1.18 [95% ДИ 1.11, 1.26]; р<0.0001). Частота симптомов и тяжесть симптомов внесли вклад в результат, полученный по эффективности терапии. Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.

Хроническая болезнь почек

Влияние дапаглифлозина на почечные исходы и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с хронической болезнью почек было установлено в исследовании DAPA-CKD, в котором дапаглифлозин сравнивали с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии у пациентов с хронической болезнью почек с рСКФ ≥25 до ≤75 мл/мин/1.73 м² и альбуминурией (соотношение альбумин/креатинин в моче (А/Кр мочи) ≥200 и ≤5000 мг/г).

Дапаглифлозин превосходил плацебо в снижении частоты развития первичной комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, достижение терминальной стадии почечной недостаточности, сердечно-сосудистую смерть или смерть вследствие осложнений со стороны почек (ОР 0.61 [95% ДИ 0.51, 0.72]; р<0.0001).

Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности вносили вклад в эффект лечения. Дапаглифлозин также снижал частоту развития комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, терминальную стадию почечной недостаточности или смерть вследствие осложнений со стороны почек (ОР 0.56 [95% ДИ 0.45, 0.68]; р<0.0001), комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности (ОР 0.71 [95% ДИ 0.55, 0.92]; р=0.0089) и смерти по любой причине (ОР 0.69 [95% ДИ 0.53, 0.88]; р=0.0035).

Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной комбинированной конечной точки было сопоставимо у пациентов с хронической болезнью почек с СД2 или без него, а также в других ключевых подгруппах, включая значения рСКФ и А/Кр мочи, возраст, пол и регион.

Дроспиренон

Всасывание

После приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью всасывается. После однократного приема внутрь C_max в плазме крови, равная около 38 нг/мл, достигается примерно через 1-2 ч. Биодоступность составляет 76-85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

Дроспиренон связывается с альбумином плазмы крови (95-97%) и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Лишь 3-5% от общей концентрации вещества в плазме крови присутствует в качестве свободного стероида. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с белками плазмы крови. Средний кажущийся объем распределения составляет 3.7±1.2 л/кг.

Равновесная концентрация. Во время цикла приема максимальная равновесная концентрация дроспиренона в плазме крови достигается после 8 дней приема и составляет приблизительно 70 нг/мл. Отмечалось повышение концентрации дроспиренона в плазме крови примерно в 2-3 раза (за счет кумуляции), что было обусловлено соотношением Т_s в терминальной фазе и интервала дозирования. Дальнейшее увеличение концентрации дроспиренона в плазме крови отмечается между 1 и 6 циклами приема, после чего увеличения концентрации не наблюдается.

Метаболизм

После приема внутрь дроспиренон активно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона, образовавшимися при раскрытии лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, которые образуются без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Дроспиренон в малой степени метаболизируется изоферментом CYP3A4 и способен ингибировать этот изофермент, а также изоферменты CYP1A1, CYP2C9 и CYP2C19 in vitro.

Выведение

Величина метаболического клиренса дроспиренона в плазме крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении примерно 1.2:1.4. T_1/2 при экскреции метаболитов составляет примерно 40 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

C_ss дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК=50-80 мл/мин) была сравнима с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/мин). У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК=30-50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в плазме крови и хорошо переносился во всех группах. Фармакокинетика при почечной недостаточности тяжелой степени не изучалась.

У женщин с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) значение AUC было сопоставимо с соответствующим показателем у здоровых женщин с близкими значениями С_max в фазах абсорбции и распределения.

У пациенток с нарушением функции печени средней степени тяжести отмечено снижение клиренса дроспиренона на 50% по сравнению с женщинами с сохранной функцией печени, при этом не отмечено различий в концентрации калия в плазме крови в изучаемых группах. При выявлении сахарного диабета и сопутствующем применении спиронолактона (оба состояния расцениваются как факторы, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии), повышение концентрации калия в плазме крови не установлено. Следует заключить, что переносимость дроспиренона у женщин с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести хорошая.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После однократного приема внутрь 30 мкг этинилэстрадиола С_max в крови достигается через 1-2 ч и составляет около 100 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемной конъюгации и пресистемного метаболизма составляет приблизительно 45%. Сопутствующий прием пищи снижал биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных, других изменений не отмечалось.

Распределение

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови снижается двухфазно. Этинилэстрадиол в значительной степени неспецифически связан с альбумином плазмы крови (примерно на 98%). Он повышает синтез ГСПГ и КСГ в печени и вызывает повышение концентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся V_d составляет примерно 5 л/кг.

Небольшое количество этинилэстрадиола выделяется с грудным молоком (0.02 % от общей дозы).

Равновесная концентрация Равновесная концентрация достигается во второй половине цикла приема, причем концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличивается примерно в 1.4-2.1 раза.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени. Этинилэстрадиол подвергается первичному метаболизму путем ароматического гидроксилирования, при этом образуются разнообразные гидроксилированные и метилированные метаболиты, представленные как в свободной форме, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. Этинилэстрадиол полностью метаболизируется, величина метаболического клиренса составляет около 5 мл/мин/кг.

Выведение

Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. T_1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

Этнические группы

Клинически значимых различий в фармакокинетике дроспиренона и этинилэстрадиола во время применения женщинами японского происхождения и женщинами европеоидной расы не отмечено.

Всасывание

После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается из ЖКТ и может приниматься как во время приема пищи, так и вне его. C_max дапаглифлозина в плазме крови обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал C_max дапаглифлозина на 50%, удлинял Т_max в плазме примерно на 1 ч, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми.

Распределение

Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками. У пациентов с различными заболеваниями, например, с нарушениями функции почек или печени, этот показатель не изменялся.

Метаболизм

Дапаглифлозин - С-связанный глюкозид, агликон которого связан с глюкозой углерод-углеродной связью, что обеспечивает его устойчивость в отношении глюкозидаз. Средний Т_1/2 из плазмы крови у здоровых добровольцев составлял 12.9 часов после однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида.

После приема внутрь 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC_{0-12 ч}). На долю неизмененного препарата приходится 39% общей плазменной радиоактивности. Доли остальных метаболитов по отдельности не превышают 5% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают фармакологического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Выведение

Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности - 75% в моче и 21% - в кале. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в кале, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с нарушением функции почек. В равновесном состоянии (среднее значение AUC) системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по клиренсу йогексола) была на 32%, 60% и 87% выше, чем у пациентов с СД2 и нормальной функцией почек, соответственно. Количество глюкозы, выводимой почками в течение суток при приеме дапаглифлозина в равновесном состоянии, зависело от состояния функции почек. У пациентов с СД2 и нормальной функцией почек, и с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы, соответственно. Не выявлено различий в связывании дапаглифлозина с белками у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина. Влияние снижения функции почек на системную экспозицию препарата оценивали на популяционной фармакокинетической модели. Спрогнозированная моделью AUC была выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и существенно не различалась у пациентов с хронической болезнью почек с СД2 или без него, что согласуется с ранее полученными данными.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести средние значения C_max и AUC дапаглифлозина были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми, поэтому коррекции дозы дапаглифлозина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется (см. раздел "Режим дозирования"). У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения C_max и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Не отмечалось клинически значимого увеличения экспозиции у пациентов в возрасте до 70 лет (если не учитывать другие факторы, помимо возраста). Тем не менее, можно ожидать увеличения экспозиции за счет снижения функции почек, связанного с возрастом. Данные об экспозиции у пациентов в возрасте старше 70 лет недостаточны.

Пол. У женщин среднее значение AUC в равновесном состоянии на 22% превышает аналогичный показатель у мужчин.

Расовая принадлежность. Клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено.

Масса тела. Отмечены более низкие значения экспозиции при повышенной массе тела. Поэтому у пациентов с низкой массой тела может отмечаться некоторое повышение экспозиции, а у пациентов с повышенной массой тела - снижение экспозиции дапаглифлозина. Однако данные различия не являются клинически значимыми.

Беременность

Препарат Анабелла противопоказан при беременности. При возникновении беременности на фоне приема препарата Анабелла , прием необходимо немедленно прекратить. Проведенные эпидемиологические исследования не выявили увеличения риска возникновения врожденных дефектов у детей, родившихся у матерей, принимавших КОК до беременности или тератогенного действия препарата в случаях приема контрацептивов по неосторожности на ранних сроках беременности.

Экспериментальные исследования на животных показали неблагоприятное воздействие препарата во время беременности и лактации у животных. На основании этих данных нельзя исключить возможность неблагоприятного воздействия активных компонентов препарата на плод или новорожденного.

Имеющиеся данные о применении препарата Анабелла при беременности весьма ограничены и не позволяют сделать вывод о его отрицательном влиянии на беременность, состояние здоровья плода или новорожденного. В настоящее время какие-либо значимые эпидемиологические данные отсутствуют.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Анабелла во время грудного вскармливания противопоказано. КОК могут уменьшить количество грудного молока и изменить его состав, поэтому их не рекомендуется использовать до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых стероидов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и воздействовать на новорожденного.

В связи с тем, что применение дапаглифлозина при беременности не изучено, препарат противопоказан у данной категории пациентов. В случае диагностирования беременности терапию дапаглифлозином следует прекратить.

Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин и/или его неактивные метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Дапаглифлозин противопоказан в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата пациентам в возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата.

При наличии каких-либо заболеваний/состояний/факторов риска, указанных ниже, следует тщательно взвесить возможный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом индивидуальном случае и обсудить это с пациенткой до начала приема препарата Анабелла . В случае усугубления или возникновения впервые любого из этих заболеваний/состояний/факторов риска, женщина должна проконсультироваться с врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии (таких как ТГВ, ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко.

Риск ВТЭ максимален в первый год приема КОК. Повышенный риск присутствует после первоначального использования препаратов или возобновления использования одного и того же или разных КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более), преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Общий риск ВТЭ у пациенток, принимающих низкодозированные КОК (< 50 мкг этинилэстрадиола) в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают КОК, тем не менее этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах. ВТЭ может угрожать жизни или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).

По некоторым данным препараты, содержащие дроспиренон имеют более высокий риск развития тромбоэмболических осложнений, по сравнению с препаратами, содержащими левоноргестрел, норгестимат или норэтиндрон.

ВТЭ, проявляющаяся как ТГВ или ТЭЛА, может произойти при использовании любых КОК.

Крайне редко при использовании КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки. Единое мнение относительно связи между возникновением этих событий и применением КОК отсутствует.

Симптомы ТГВ включают односторонний отек нижней конечности или вдоль вены, боль или дискомфорт в конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов.

Симптомы ТЭЛА включают затрудненное или учащенное дыхание, внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканием, острую боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе, чувство тревоги, сильное головокружение, учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно, как признаки других более или менее тяжелых состояний (например, инфекции дыхательных путей).

АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда. Симптомы инсульта включают внезапную слабость или потерю чувствительности лица, верхних и нижних конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапную спутанность сознания, нарушения речи или афазию; внезапную одно- или двухстороннюю потерю зрения, диплопию; внезапное нарушение походки, головокружение, потерю равновесия или координации движений; внезапную, тяжелую или продолжительную головную боль без видимой причины; потерю сознания или обморок с эпилептическим припадком или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов включают внезапную боль, отечность и слабое посинение конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда включают боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной; боль с иррадиацией в спину, челюсть, гортань, руку, желудок; холодный пот, тошноту, рвоту или головокружение, сильную слабость, тревогу или одышку; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

АТЭ может угрожать жизни или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимного усиления. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. В этом случае прием препарата Анабелла противопоказан.

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с увеличением возраста;
• у курящих женщин (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет).

Он возрастает при наличии:

• ожирения (ИМТ более 30 кг/м²);
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• поражения клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий;
• семейного анамнеза (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности, женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности применения КОК;
• длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы. В этих случаях прием КОК прекращается в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновляется еще в течение 2 недель после восстановления полной подвижности женщины. В случае необходимости рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции. Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии. Увеличение частоты и тяжести приступов мигрени во время применения КОК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу относятся следующие: резистентность к активированному С-протеину, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит С-протеина, дефицит S -протеина, антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт). При оценке соотношения риска и пользы, следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск развития тромбозов и тромбоэмболии при беременности выше, чем при приеме низкодозированных КОК (< 50 мкг этинилэстрадиола).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки, является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти находки связаны со скринингом патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции). Также имеются данные о снижении риска рака эндометрия и яичников при приеме КОК. Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В вязи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих эти препараты, их биологическим действием или комбинацией обоих факторов. У женщин, использовавших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких случаях - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения. Опухоли могут угрожать жизни или привести к летальному исходу.

Другие состояния

Результаты клинических исследований показали отсутствие влияния дроспиренона на концентрацию калия в плазме крови у пациенток с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Существует теоретический риск развития гиперкалиемии у пациенток с нарушением почечной функции при изначальной концентрации калия в плазме крови на ВГН, одновременно принимающих лекарственные средства, приводящие к задержке калия в организме. Тем не менее, у женщин с повышенным риском развития гиперкалиемии рекомендуется определять концентрацию калия в плазме крови во время первого цикла приема препарата Анабелла .

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличия этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема препарата Анабелла . Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимые повышения АД отмечались редко. Тем не менее, если во время приема препарата Анабелла развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием препарата Анабелла может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии будут достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния возникают или усугубляются при беременности и при приеме КОК, но их связь с приемом этих препаратов не доказана: желтуха и/или кожный зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены препарата Анабелла до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме.

Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые при беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения применения препарата Анабелла .

Хотя КОК могут оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, коррекции дозы и режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, использующих низкодозированные КОК (менее 50 мкг этинилэстрадиола), как правило, не требуется. Тем не менее во время приема препарата Анабелла женщины с сахарным диабетом должны находиться под пристальным наблюдением эндокринолога.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины, предрасположенные к хлоазме, во время приема препарата Анабелла должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-излучения.

Медицинский осмотр

Перед началом или возобновлением применения препарата Анабелла необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное медицинское (включая измерение АД, ЧСС, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (включая обследование молочных желез и цитологическое исследование эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Следует предупредить женщину, что КОК не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем. Также следует рассказать женщине о противопоказаниях и мерах предосторожности при использовании препарата Анабелла .

Лабораторные тесты

Прием КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме крови (например, глобулина, связывающего кортикостероиды, и фракций липид/липопротеин), показатели углеводного обмена, показатели свертываемости крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина и содержание альдостерона в плазме крови, что связано с его антиминералокортикоидным эффектом.

Снижение эффективности

Эффективность препарата Анабелла может быть снижена в следующих случаях: при пропуске приема таблеток, рвоте, диарее или в результате лекарственного взаимодействия.

Недостаточный контроль менструального цикла

Как и на фоне других КОК, при приеме препарата Анабелла могут появляться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения или "прорывные" кровотечения), особенно в первые месяцы приема. Поэтому, оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует рассмотреть вопрос о негормональных причинах, а также провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. Обследование может включать в себя диагностическое выскабливание.

Во время перерыва в приеме активных таблеток у некоторых женщин может не наступить кровотечение "отмены". Если женщина принимала препарат Анабелла согласно указаниям, маловероятно, что она беременна. Если женщина принимала препарат Анабелла нерегулярно или, подряд отсутствовали два кровотечения "отмены", перед продолжением приема препарата следует исключить беременность.

Лактоза

Таблетки препарата Анабелла содержат лактозу. Пациентки с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отрицательное влияние препарата Анабелла на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не выявлено.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек

Следует оценить функцию почек перед началом терапии препаратом Форсига и далее при наличии клинических показаний.

В исследования эффективности и безопасности препарата Форсига не включались пациенты с рСКФ менее 25 мл/мин/1.73 м². Применение препарата Форсига противопоказано у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Не рекомендуется применение препарата Форсига для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с СД 2 с рСКФ менее 45 мл/мин/1.73 м² ввиду возможной неэффективности препарата в данной популяции вследствие механизма фармакологического действия дапаглифлозина.

Применение препарата Форсига не рекомендуется для лечения хронической болезни почек у пациентов с поликистозом почек или у пациентов, которым требуется или которые недавно получали иммуносупрессивную терапию почечной недостаточности. Ожидается, что дапаглифлозин не будет эффективен у этих групп пациентов.

В одном исследовании у пациентов с СД2 с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) нежелательные реакции в виде повышения концентрации паратиреоидного гормона и артериальной гипотензии в группе дапаглифлозина отмечались у большей доли пациентов, чем в группе плацебо.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени

В клинических исследованиях получены ограниченные данные применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (см. разделы "Режим дозирования", "С осторожностью" и "Фармакокинетика").

Снижение О ЦК

Препарат Форсига может вызывать снижение ОЦК, которое иногда может проявляться в виде симптоматической артериальной гипотензии или острых транзиторных изменений концентрации креатинина. При пострегистрационном применении ингибиторов SGLT2, включая препарат Форсига, у пациентов с СД2 были отмечены случаи острого поражения почек, некоторые из которых потребовавали госпитализации и проведения диализа. У пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²), пациентов пожилого возраста или пациентов, принимающих «петлевые» диуретики, может отмечаться повышенный риск снижения ОЦК или артериальной гипотензии. Перед началом терапии препаратом Форсига у пациентов с одной или более из данных характеристик необходимо провести оценку ОЦК и функции почек. После начала терапии следует проводить наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов артериальной гипотензии, а также контролировать функцию почек.

Применение у пациентов с риском развития артериальной гипотензии

В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, что может приводить к небольшому снижению АД, отмеченному в клинических исследованиях (см. раздел "Фармакологическое действие"). Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение АД может представлять риск, например, у пациентов получающих гипотензивную терапию, с эпизодами гипотензии в анамнезе или у пожилых пациентов.

Кетоацидоз у пациентов с сахарным диабетом

Имеются сообщения о случаях кетоацидоза, в т.ч. диабетического кетоацидоза, у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, принимающих препарат Форсига и другие ингибиторы SGLT2. Препарат Форсига не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Принимающих препарат Форсига пациентов с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, следует проверить на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения препарата Форсига и немедленно провести обследование пациента.

Факторы, предрасполагающие к развитию кетоацидоза, включают низкую функциональную активность β-клеток, обусловленную нарушением функции поджелудочной железы (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит или операция на поджелудочной железе в анамнезе), снижение дозы инсулина, снижение калорийности потребляемой пищи или повышенную потребность в инсулине вследствие инфекций, заболеваний или хирургического вмешательства, а также злоупотребления алкоголем. Препарат Форсига следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о пострегистрационных случаях некротизирующего фасциита промежности (гангрены Фурнье) у женщин и мужчин, принимающих ингибиторы SGLT2 (см. раздел "Побочное действие"). Это редкое, потенциально серьезное и угрожающее жизни заболевание, которое требует неотложного хирургического вмешательства и применения антибиотиков. Пациенту рекомендуется обратиться к врачу в том случае, если у него появились боли, чувствительность при прикосновении, эритема или отек в генитальной области или области промежности, которые сопровождаются лихорадкой и недомоганием. Известно, что либо урогенитальная инфекция, либо абсцесс промежности могут предшествовать некротизирующему фасцииту.

В том случае, если имеется подозрение на гангрену Фурнье, применение препарата Форсига следует прекратить и начать незамедлительное лечение (включая антибиотики и хирургическую обработку).

Инфекции мочевыводящих путей

У пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, включая препарат Форсига, были отмечены случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, которые потребовали госпитализации. Терапия ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и, при наличии показаний, незамедлительно начинать лечение (см. раздел "Побочное действие"). При лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временной отмены терапии дапаглифлозином.

Ампутация нижних конечностей

Увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь пальцев стопы) наблюдалось в продолжающихся в настоящее время длительных клинических исследованиях при СД2 с применением другого ингибитора SGLT2. Неизвестно, является ли это эффектом препаратов класса SGLT2. Пациентам с сахарным диабетом, принимающим ингибиторы SGLT2, важно рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами.

Хроническая сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA ограничен.

Оценки результатов анализа мочи

Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих препарат Форсига, будут положительными.

Влияние на определение 1,5-ангидроглюцитола

Оценка гликемического контроля с помощью определения 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-ангидроглюцитола является ненадежным методом для пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Для оценки гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Гипогликемия на фоне сопутствующего применения инсулина и стимуляторов секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина могут вызывать развитие гипогликемии. Препарат Форсига может повышать риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином или стимуляторами секреции инсулина (см. раздел "Побочное действие"). Может потребоваться снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при их сопутствующем применении с препаратом Форсига.

Грибковые генитальные инфекции

Препарат Форсига повышает риск развития грибковых генитальных инфекций. Пациенты с грибковыми генитальными инфекциями в анамнезе более склонны к развитию данных инфекций (см. раздел "Побочное действие"). Следует контролировать состояние пациентов и проводить соответствующее лечение в случае таких инфекций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния дапаглифлозина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Взаимодействие КОК с другими лекарственными средствами может привести к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению надежности контрацепции. Женщины, принимающие эти препараты, должны дополнительно использовать барьерные методы контрацепции или выбрать другой метод контрацепции на время лечения другими лекарственными средствами. В литературе описаны следующие виды взаимодействия.

Влияние на печеночный метаболизм

Прием препаратов, индуцирующих активность изоферментов системы цитохрома Р450, может привести к снижению концентрации половых гормонов в плазме крови, что в свою очередь, может привести к "прорывным" кровотечениям или снижению надежности контрацепции. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, бозентан и препараты для лечения ВИЧ (например, ритонавир, невирапин), возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный. Как правило, максимальная стимуляция активности изоферментов наблюдается в течение первых 10 дней с момента начала приема препарата, однако она может сохраняться как минимум 4 недели после прекращения лекарственной терапии.

При совместном применении с препаратом Анабелла многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо. Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг в сутки при совместном приеме с КОК, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

Влияние на кишечно-печеночную регуляцию

По данным отдельных исследований, некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклины) могут снижать кишечно-печеночную циркуляцию эстрогенов, тем самым понижая концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови.

Во время приема препаратов, влияющих на микросомальные изоферменты системы цитохрома Р450, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Во время приема антибиотиков (таких как пенициллины и тетрациклины) и в течение 7 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если в течение этих 7 дней барьерного метода контрацепции заканчиваются активные таблетки в текущей упаковке, то следует начать прием таблеток из следующей упаковки препарата Анабелла без приема неактивных таблеток.

Основные метаболиты дроспиренона образуются в плазме крови без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому маловероятно влияние ингибиторов изоферментов системы цитохрома Р450 на метаболизм дроспиренона. КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать изоферменты цитохрома Р450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

На основании исследований лекарственного взаимодействия in vitro, а также исследовании in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве маркеров, можно заключить, что влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других лекарственных субстанций маловероятно.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором изоферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как плазменные концентрации субстратов изофермента CYP1A2 могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Имеется теоретическая возможность повышения концентрации калия в плазме крови женщин, получающих препарат Анабелла одновременно с другими препаратами, которые могут увеличивать плазменную концентрацию калия. К этим препаратам относятся антагонисты рецепторов ангиотензина II, некоторые НПВП, калийсберегающие диуретики и антагонисты альдостерона. В этом случае в ходе первого цикла приема необходимо контролировать концентрацию калия в плазме крови. В исследованиях по изучению взаимодействия дроспиренона с ингибиторами АПФ или индометацином не было выявлено достоверного различия между плазменной концентрацией калия в сравнении с плацебо.

Фармакодинамическое взаимодействие

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии (см.раздел "Особые указания).

На фоне применения инсулина и препаратов, повышающих секрецию инсулина, может возникать гипогликемия. Поэтому с целью снижения риска гипогликемии при совместном назначении препарата Форсига с препаратом инсулина или препаратом, повышающим секрецию инсулина, может потребоваться снижение дозы препарата инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина (см. разделы "Режим дозирования" и "Побочное действие").

Фармакокинетическое взаимодействие

Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием UGT1А9.

В ходе исследований in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. В связи с этим не ожидается влияния дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.

Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин

Исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев, в основном, принимавших однократную дозу препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина.

После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты

В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев, в основном, однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат изофермента CYP2C9), или на антикоагулянтный эффект, оцениваемый по MHO. Применение дапаглифлозина в однократной дозе 20 мг и симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) приводило к повышению на 19% AUC симвастатина и на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Другие виды взаимодействия

Влияние курения, диеты, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось.

Симптомы: учитывая клинический опыт применения КОК, в случае передозировки могут наблюдаться тошнота, рвота, "мажущие" кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение: антидота не существует, лечение симптоматическое.

Дапаглифлозин безопасен и хорошо переносится здоровыми добровольцами при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы). Глюкоза определялась в моче после приема препарата (как минимум, в течение 5 дней после приема дозы 500 мг), при этом не выявлены случаи обезвоживания, артериальной гипотензии, электролитного дисбаланса, клинически значимого влияния на интервал QT_c. Частота развития гипогликемии была схожей с частотой при приеме плацебо. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с СД2, принимавших препарат однократно в дозах до 100 мг (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы) в течение 2 недель, частота развития гипогликемии была немного выше, чем при приеме плацебо, и не зависела от дозы. Частота развития нежелательных явлений, включая обезвоживание или артериальную гипотензию, была схожей с частотой в группе плацебо, при этом не выявлено клинически значимых дозозависимых изменений лабораторных показателей, включая сывороточную концентрацию электролитов и биомаркеров функции почек.

Лечение: в случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.