Метипред и Рексетин

• системные заболевания соединительной ткани (СКВ, склеродермия, узелковый периартериит, дерматомиозит, ревматоидный артрит);
• острые и хронические воспалительные заболевания суставов - подагрический и псориатический артрит, остеоартрит (в т.ч. посттравматический), полиартрит (в т.ч. старческий), плечелопаточный периартрит, анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева), ювенильный артрит, синдром Стилла у взрослых, бурсит, неспецифический тендосиновит, синовит и эпикондилит;
• острый ревматизм, ревматический кардит, малая хорея;
• бронхиальная астма, астматический статус;
• острые и хронические аллергические заболевания (в т.ч. аллергические реакции на лекарственные средства и пищевые продукты, сывороточная болезнь, крапивница, аллергический ринит, отек Квинке, лекарственная экзантема, поллиноз);
• заболевания кожи - пузырчатка, псориаз, экзема, атопический дерматит (распространенный нейродермит), контрактный дерматит (с поражением большой поверхности кожи), токсидермия, себорейный дерматит, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), буллезный герпетиформный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона;
• отек мозга (в т.ч. на фоне опухоли мозга или связанный с хирургическим вмешательством, лучевой терапией) после предварительного парентерального применения ГКС;
• аллергические заболевания глаз - аллергические формы конъюнктивита;
• воспалительные заболевания глаз - симпатическая офтальмия, тяжелые вялотекущие передние и задние увеиты, неврит зрительного нерва;
• первичная или вторичная надпочечниковая недостаточность (в т.ч. состояние после удаления надпочечников);
• врожденная гиперплазия надпочечников;
• заболевания почек аутоиммунного генеза (в т.ч. острый гломерулонефрит);
• нефротический синдром;
• подострый тиреоидит;
• заболевания крови и системы кроветворения - агранулоцитоз, панмиелопатия, аутоиммунная гемолитическая анемия, лимфо- и миелоидный лейкозы, лимфогрануломатоз, тромбоцитопеническая пурпура, вторичная тромбоцитопения у взрослых, эритробластопения (эритроцитарная анемия), врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия;
• интерстициальные заболевания легких - острый альвеолит, фиброз легких, саркоидоз II-III стадии;
• туберкулезный менингит, туберкулез легких, аспирационная пневмония (в сочетании со специфической химиотерапией);
• бериллиоз, синдром Леффлера (не поддающийся другой терапии);
• рак легкого (в комбинации с цитостатиками);
• рассеянный склероз, в т.ч. в стадии обострения;
• язвенный колит, болезнь Крона, локальный энтерит;
• гепатит;
• гипогликемические состояния;
• профилактика реакции отторжения трансплантата при пересадке органов;
• гиперкальциемия на фоне онкологических заболеваний, тошнота и рвота при проведении цитостатической терапии;
• миеломная болезнь.

• Депрессивные эпизоды средней и тяжелой степени тяжести
• Рекуррентное депрессивное расстройство
  • Результаты исследований, в которых пациенты принимали пароксетин до 1 года, свидетельствуют о том, что он эффективно предотвращает рецидивы и возвращение симптомов депрессии.
• Обсессивно-компульсивное расстройство
  • Пароксетин эффективен при лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), в т.ч. в качестве средства поддерживающей и профилактической терапии.
  • Согласно данным плацебо-контролируемых исследований эффективность пароксетина при лечении ОКР поддерживалась по крайней мере в течение 1 года. Кроме того, пароксетин эффективно предотвращает рецидивы ОКР.
• Паническое расстройство
  • Пароксетин эффективен при лечении панического расстройства с агорафобией и без нее, в том числе в качестве средства поддерживающей и профилактической терапии.
  • Установлено, что при лечении панического расстройства комбинация пароксетина и когнитивно-поведенческой терапии значимо эффективнее, чем изолированное применение когнитивно-поведенческой терапии.
  • Согласно данным плацебо-контролируемых исследований эффективность пароксетина при лечении панического расстройства поддерживалась более 1 года. Кроме того, пароксетин эффективно предотвращает рецидивы панического расстройства.
• Социальная фобия
  • Пароксетин эффективен при лечении социальной фобии, в том числе в качестве длительной поддерживающей и профилактической терапии.
  • Постоянная эффективность пароксетина при длительном лечении социальной фобии была продемонстрирована в исследовании по предотвращению рецидивов.
• Генерализованное тревожное расстройство
  • Пароксетин эффективен при лечении генерализованного тревожного расстройства, в т.ч. в качестве длительной поддерживающей и профилактической терапии.
  • Постоянная эффективность пароксетина при длительном лечении генерализованного тревожного расстройства была продемонстрирована в исследовании по предотвращению рецидивов.
• Посттравматическое стрессовое расстройство
  • Пароксетин эффективен при лечении посттравматического стрессового расстройства.

Доза препарата и продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально в зависимости от показаний и тяжести заболевания.

Детям следует вводить более низкие дозы (но не менее 0.5 мг/кг/сут), однако при выборе дозы в первую очередь учитывают тяжесть состояния и реакцию больного на терапию, а не возраст и массу тела.

Препарат вводится в виде медленных в/в струйных инъекций или в/в инфузий, а также в/м инъекций.

Приготовление раствора. Раствор для инъекций готовится путем добавления растворителя во флакон с лиофилизатом непосредственно перед использованием. Приготовленный раствор содержит 62.5 мг/мл метилпреднизолона.

В качестве дополнительной терапии при угрожающих жизни состояниях вводят 30 мг/кг массы тела в/в в течение не менее 30 мин. Введение этой дозы можно повторять каждые 4-6 ч в течение не более 48 ч.

Пульс-терапия при лечении заболеваний, при которых эффективна ГКС-терапия, при обострениях заболеваниях и/или при неэффективности стандартной терапии.

Указанные выше дозы следует вводить в течение не менее 30 мин. Введение можно повторить, если в течение недели после проведения лечения не было достигнуто улучшения, или если этого требует состояние пациента.

Для улучшения качества жизни при онкологических заболеваниях в терминальной стадии вводят 125 мг/сут в/в ежедневно в течение до 8 недель.

Профилактика тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией по поводу онкологических заболеваний. При химиотерапии, характеризующейся незначительным или средневыраженным рвотным действием, вводят 250 мг в/в в течение не менее 5 мин за 1 ч до введения химиотерапевтического препарата, в начале химиотерапии, а также после ее окончания. При химиотерапии, характеризующейся выраженным рвотным действием, вводят 250 мг в/в в течение не менее 5 мин в сочетании с соответствующими дозами метоклопрамида или бутирофенона за 1 ч до введения химиотерапевтического препарата, затем по 250 мг в/в в начале химиотерапии и после ее окончания.

При других показаниях начальная доза составляет 10-500 мг в/в в зависимости от характера заболевания. Для краткого курса при тяжелых острых состояниях могут потребоваться более высокие дозы. Начальную дозу, не превышающую 250 мг, следует вводить в/в в течение не менее 5 мин, дозы свыше 250 мг вводят в течение не менее 30 мин. Последующие дозы вводят в/в или в/м, при этом длительность интервалов между введениями зависит от реакции больного на терапию и от его клинического состояния.

Препарат Рексетин рекомендуется принимать 1 раз/сут утром во время приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Депрессивные эпизоды средней и тяжелой степени тяжести и рекуррентное депрессивное расстройство

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена с шагом 10 мг/сут до максимальной дозы 50 мг/сут в зависимости от клинического ответа. Как и при лечении любыми антидепрессантами, следует оценивать эффективность терапии и при необходимости корректировать дозу через 2-3 недели после начала лечения и в дальнейшем в зависимости от клинических показаний.

Пациенты с депрессией должны проходить лечение в течение достаточного периода времени для достижения бессимптомного состояния. Этот период может составлять несколько месяцев.

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР)

Рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Лечение пациентов следует начинать с дозы 20 мг/сут, которую можно еженедельно повышать на 10 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена до максимальной дозы 60 мг/сут.

Пациенты с ОКР должны проходить лечение в течение достаточного периода времени для достижения бессимптомного состояния. Этот период может составлять несколько месяцев.

Паническое расстройство

Рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Лечение пациентов следует начинать с дозы 10 мг/сут, которую можно еженедельно повышать на 10 мг/сут в зависимости от клинического ответа. При необходимости доза может быть увеличена до максимальной дозы 60 мг/сут.

Низкая начальная доза рекомендуется для минимизации возможного усиления симптоматики панического расстройства, которая может возникать в начале лечения данного расстройства.

Пациенты с паническим расстройством должны проходить лечение в течение достаточного периода времени для достижения бессимптомного состояния. Этот период может составлять несколько месяцев или более.

Социальная фобия

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости пациентам, у которых не наблюдается ответ при использовании 20 мг/сут, доза может быть увеличена с шагом 10 мг/сут до максимальной дозы 50 мг/сут в зависимости от клинического ответа.

Генерализованное тревожное расстройство

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена с шагом 10 мг/сут до максимальной дозы 50 мг/сут в зависимости от клинического ответа.

Посттравматическое стрессовое расстройство

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена с шагом 10 мг до максимальной дозы 50 мг/сут в зависимости от клинического ответа.

Общая информация

Отмена пароксетина

Как и при лечении другими психотропными препаратами, следует избегать резкой отмены пароксетина. Фаза постепенного снижения дозы, которая применялась в клинических исследованиях, включала еженедельное уменьшение суточной дозы на 10 мг. После достижения дозы 20 мг/сут пациенты продолжали принимать эту дозу в течение 1 недели, и лишь после этого препарат отменяли полностью. Если симптомы отмены развиваются во время снижения дозы или после отмены препарата, целесообразно возобновить прием ранее назначенной дозы. В последующем врач может продолжить снижение дозы, но более медленное.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации пароксетина в плазме крови могут быть повышены, однако диапазон его концентраций в плазме крови совпадает с таковыми у более молодых пациентов. У данной категории пациентов терапию следует начинать с дозы, рекомендуемой для взрослых, которая может быть повышена до 40 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Концентрации пароксетина в плазме крови увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов с нарушением функции печени. Таким пациентам следует назначать дозы препарата, находящиеся в нижней части диапазона терапевтических доз.

Дети и подростки до 18 лет. Применение пароксетина у детей и подростков младше 18 лет противопоказано. Применение пароксетина у детей в возрасте до 7 лет не изучалось. Не следует назначать пароксетин до тех пор, пока не будут получены данные по эффективности и безопасности применения препарата у пациентов данной возрастной группы.

• введение препарата интратекально;
• системный микоз;
• одновременное применение живых и ослабленных вакцин с иммуносупрессивными дозами препарата;
• период грудного вскармливания.

Для кратковременного применения по жизненным показаниям единственным противопоказанием является повышенная чувствительность к метилпреднизолону или компонентам препарата.

У детей в период роста ГКС следует применять только по абсолютным показаниям и при тщательном наблюдении врача.

С осторожностью следует назначать препарат при следующих заболеваниях и состояниях:

• заболевания ЖКТ - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит;
• паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз, системный микоз; активный и латентный туберкулез (применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии);
• пре- и поствакцинальный период (8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ,
• иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфекция);
• заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда - у пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и, вследствие этого, - разрыв сердечной мышцы), тяжелая хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия;
• эндокринные заболевания - сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Kyшинга, ожирение (III-IV степени);
• тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз;
• гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению;
• системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома;
• беременность;
• вторичная надпочечниковая недостаточность;
• судорожный синдром.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга; у пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда (возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и, вследствие этого, - разрыв сердечной мышцы).

Применение препарата при хронической сердечной недостаточности возможно только по абсолютным показаниям..

• повышенная чувствительность к пароксетину и любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• комбинация с ингибиторами МАО. В исключительных случаях линезолид (антибиотик, являющийся обратимым неселективным ингибитором МАО) допускается комбинировать с пароксетином при условии, что приемлемые альтернативы лечения линезолидом недоступны, и потенциальная польза применения линезолида превосходит риски возникновения серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома, как реакции у определенного пациента. Должно быть доступно оснащение для тщательного наблюдения за симптомами серотонинового синдрома и мониторинга АД;
  • Лечение пароксетином допускается:
    • через 2 недели после прекращения лечения необратимыми ингибиторами МАО;
    • через, по меньшей мере, 24 ч после прекращения лечения обратимыми ингибиторами МАО (например, моклобемид, линезолид, метилтиониния хлорид (метиленовый синий));
    • должно пройти не менее 1 недели между отменой пароксетина и началом терапии любым ингибитором МАО.

• комбинация с тиоридазином, поскольку, как и другие препараты, угнетающие активность печеночного изофермента CYP450 2D6, пароксетин может повышать концентрацию тиоридазина в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT_c и развитию связанной с этим желудочковой аритмии типа "пируэт" и внезапной смерти;
• комбинация с пимозидом;
• применение у детей и подростков младше 18 лет. Контролируемые клинические исследования пароксетина при лечении депрессивных эпизодов средней и тяжелой степени тяжести и рекуррентного депрессивного расстройства у детей и подростков не доказали его эффективность, поэтому пароксетин не показан для лечения указанной возрастной группы. Безопасность и эффективность пароксетина не изучались при применении у пациентов младшей возрастной категории (младше 7 лет).

С осторожностью

Пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, нарушением функции почек, нарушением функции печени, закрытоугольной глаукомой, манией, эпилепсией, судорожными состояниями, с наличием факторов риска повышенной кровоточивости и заболеваний, повышающих риск кровоточивости; при одновременном применении лекарственных средств, повышающих риск кровотечения; при одновременном назначении электроимпульсной терапии.

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависит от длительности применения, величины используемой дозы и возможности соблюдения циркадного ритма назначения препарата Метипред. Риск развития побочных эффектов увеличивается при приеме более 6 мг/сут.

При применении препарата Метипред могут отмечаться:

Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет, манифестация латентного сахарного диабета, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение АД, дисменорея, аменорея, мышечная слабость, стрии), задержка полового развития у детей, подавление синтеза собственного АКТГ и кортизола (при длительном приеме), недостаточность функции гипофиза, синдром "отмены".

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, панкреатит, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения, перфорация стенки желудка и кишечника, нарушение пищеварения, метеоризм, перитонит, боль в животе, диарея.

Со стороны сердца и сосудов: аритмии, у предрасположенных пациентов развитие или усиление выраженности сердечной недостаточности, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, повышение АД, снижение АД, гиперкоагуляция, тромбозы; атеросклероз, васкулит. У больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Со стороны нервной системы: повышенное внутричерепное давление (сопровождающееся папиллоэдемой - отек диска зрительного нерва), судороги, амнезия, когнитивные нарушения, головная боль, головокружение.

Нарушения психики: подавленное настроение, эйфория, перемены настроения, психологическая зависимость, суицидальные мысли, психотические расстройства (включая мании, бредовые идеи, галлюцинации, шизофрению или ее обострение), спутанность сознания, нервозность или беспокойство, изменения личности, патологическое поведение, бессонница, делирий, дезориентация, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя. У детей наиболее часто встречаются перемена настроения, расстройства поведения, бессонница, раздражительность.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм, глаукома.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкальциурия, гипокальцемия, увеличение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенная потливость, гипокалиемический алкалоз, дислипидемия, метаболический ацидоз, повышение концентрации мочевины в крови, липоматоз, повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах у пациентов с сахарным диабетом.

Нарушения обусловленные минералокортикоидной активностью: задержка жидкости и натрия (периферические отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: вероятность образования мочевых камней и незначительное увеличение количества лейкоцитов и эритроцитов в моче без явного повреждения почек.

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), некроз костей, разрыв сухожилий мышц, компрессионный перелом позвоночника, стероидная миопатия, снижение мышечной массы (атрофия), болезнь Шарко, артралгия, миалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: замедленное заживление ран, петехии, экхимозы, гипер- или гипопигментация, стероидные угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов, пурпура, атрофические изменения кожи, стероидный панникулит, гематома, гипертрихоз у женщин, покраснение, уртикария.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, анафилактический шок, местные аллергические реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы: увеличение общего количества лейкоцитов, снижение общего количества эозинофильных лейкоцитов, моноцитов и лимфоцитов, уменьшение массы лимфоидной ткани.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности к препарату.

Со стороны половых органов и молочной железы: нерегулярные менструации.

Системные нарушения: недостаточность функции надпочечников при длительном лечении.

Прочие: развитие или обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация), "приливы" крови к голове, повышение или снижение аппетита, икота.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): кортикостероид- индуцированный синдром лизиса опухоли.

Лабораторные и инструментальные данные: снижение концентрации калия в крови, повышение концентрации АЛТ, ACT и ЩФ в крови; нарушение усвоения углеводов; повышение содержания кальция в моче; подавление реакций кожных проб.

Частота и выраженность некоторых перечисленных ниже нежелательных реакций пароксетина могут уменьшаться по мере продолжения лечения, и такие реакции обычно не требуют отмены препарата. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Встречаемость частых и нечастых нежелательных реакций определена на основании обобщенных данных по безопасности препарата, полученных у более 8000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, показатель рассчитывали по разнице между частотой нежелательных реакций в группе пароксетина и в группе плацебо. Встречаемость редких и очень редких нежелательных реакций определяли на основании пострегистрационных данных, и данный показатель отражает в большей степени частоту сообщений о таких реакциях, чем истинную частоту реакций.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - патологическое кровотечение, преимущественно кровоизлияние в кожу и слизистые оболочки (в т.ч. – экхимоз и гинекологические кровотечения); очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - тяжелые и потенциально жизнеугрожающие аллергические реакции (включая анафилактоидные реакции и ангионевротический отек).

Со стороны эндокринной системы: очень редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение концентрации холестерина, снижение аппетита; нечасто - нарушение гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом; редко - гипонатриемия. Гипонатриемия встречается преимущественно у пожилых пациентов и в ряде случаев обусловлена синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения психики: часто - сонливость, бессонница, ажитация, патологические сновидения (включая кошмарные сновидения); нечасто - спутанность сознания, галлюцинации; редко - маниакальные реакции, тревога, деперсонализация, панические атаки, акатизия; частота неизвестна - суицидальные мысли, суицидальное поведение; частота неизвестна - агрессия*, бруксизм.

* случаи агрессии наблюдались в пострегистрационном периоде.

Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения были зарегистрированы во время лечения пароксетином или в ранние сроки после прекращения лечения. Данные симптомы могут быть также обусловлены самим заболеванием.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, тремор, головная боль, нарушение концентрации внимания; нечасто - экстрапирамидные расстройства; редко - судороги, синдром беспокойных ног; очень редко - серотониновый синдром (симптомы могут включать ажитацию, спутанность сознания, повышенное потоотделение, галлюцинации, гиперрефлексию, миоклонус, дрожь, тахикардию и тремор). У пациентов с нарушением двигательных функций или применявших нейролептики сообщалось о развитии экстрапирамидной симптоматики, включая орофациальную дистонию.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - мидриаз; очень редко - острая глаукома.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - синусовая тахикардия, кратковременное повышение и снижение артериального давления, постуральная гипотензия; редко - брадикардия. Кратковременное повышение и снижение АД были зарегистрированы после лечения пароксетином, как правило, у пациентов с предшествующей гипертензией или тревогой.

Со стороны дыхательной системы: часто - зевота.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - запор, диарея, рвота, сухость во рту; очень редко - желудочно-кишечное кровотечение; частота неизвестна - микроскопический колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных ферментов; очень редко - нежелательные реакции со стороны печени (такие как гепатит, иногда сопровождающиеся желтухой и/или печеночной недостаточностью).

Сообщалось о повышении активности печеночных ферментов. Пострегистрационные сообщения о нежелательных реакциях со стороны печени (таких как гепатит, иногда сопровождающихся желтухой и/или печеночной недостаточностью) регистрировались очень редко. Вопрос о целесообразности прекращения лечения пароксетином необходимо решать в тех случаях, когда имеет место длительное повышение показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - повышенное потоотделение; нечасто - кожные высыпания, кожный зуд; очень редко - тяжелые кожные реакции (включая полиморфную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), крапивница, реакции фоточувствительности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - задержка мочеиспускания, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - сексуальная дисфункция; редко - гиперпролактинемия/галакторея, нарушения менструального цикла (в том числе меноррагия, метроррагия, аменорея, задержка менструации и нерегулярная менструация); очень редко - приапизм.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - артралгия, миалгия.

Эпидемиологические исследования, в основном проведенные у пациентов в возрасте 50 лет и старше, показали повышенный риск переломов костей у пациентов, получающих препараты группы СИОЗС и трициклические антидепрессанты. Механизм, приводящий к этому риску, неизвестен.

Общие расстройства: часто - астения, увеличение массы тела; очень редко - периферические отеки.

Симптомы, возникающие при прекращении лечения пароксетином

Часто: головокружение, сенсорные нарушения, нарушения сна, тревога, головная боль.

Нечасто: ажитация, тошнота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, эмоциональная лабильность, зрительные нарушения, ощущение сердцебиения, диарея, раздражительность.

Прекращение приема препарата (особенно резкое) вызывает синдром "отмены". Наблюдались такие симптомы, как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию, ощущение разряда электрического тока и шум в ушах), нарушения сна (включая яркие сны), ажитация или тревога, тошнота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, головная боль, диарея, ощущение сердцебиения, эмоциональная лабильность, раздражительность, зрительные нарушения. Неизвестна ни одна группа пациентов, которая подвергалась бы повышенному риску развития таких симптомов; поэтому, если в лечении пароксетином более нет необходимости, его дозу нужно снижать медленно до полной отмены препарата.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях с участием детей

Наблюдались следующие нежелательные реакции в клинических исследованиях с участием детей: увеличение частоты суицидального поведения (включая попытки самоубийства и суицидальные мысли), причинение вреда самому себе и повышенная враждебность. Суицидальные мысли и суицидальные попытки в основном наблюдались в клинических исследованиях с участием подростков с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени тяжести и рекуррентным депрессивным расстройством. Повышенная враждебность отмечалась, в частности, у детей с обсессивно-компульсивным расстройством, в особенности у детей младше 12 лет. Также отмечались следующие нежелательные явления: снижение аппетита, тремор, повышенное потоотделение, гиперкинезия, ажитация, эмоциональная лабильность (включая плач и перепады настроения), нежелательные явления, связанные с кровотечениями, преимущественно со стороны кожи и слизистых оболочек.

В клинических исследованиях при постепенном уменьшении суточной дозы (суточную дозу уменьшали на 10 мг/сут с интервалом в одну неделю до дозы 10 мг/сут в течение одной недели) наблюдались такие симптомы, как эмоциональная лабильность, нервозность, головокружение, тошнота и боль в животе, которые регистрировались как минимум у 2% пациентов на фоне снижения дозы пароксетина или после полной отмены препарата и встречались как минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо.

ГКС. При системном применении оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие.

При наружном и местном применении терапевтическая активность метилпреднизолона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим и антиэкссудативным (благодаря вазоконстрикторному эффекту) действием.

По противовоспалительной активности превышает гидрокортизон в 5 раз, практически не обладает минералокортикоидной активностью.

Подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Тормозит высвобождение интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов.

Метилпреднизолон подавляет высвобождение гипофизом АКТГ (и вторично - синтез эндогенных ГКС) и β-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки, и стимулирует синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков (в т.ч. липокортина), опосредующих клеточные эффекты. Липокортин ингибирует активность фосфолипазы А₂, что приводит к подавлению высвобождения арахидоновой кислоты, ингибированию синтеза простагландинов, эндоперекисей, лейкотриенов, являющихся факторами воспаления и аллергических реакций. Подавляет высвобождение ЦОГ (главным образом ЦОГ-2), что также способствует уменьшению выработки простагландинов.

Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина.

Метилпреднизолон обладает выраженным дозозависимым действием на метаболизм белков, жиров и углеводов.

Уменьшает содержание белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках.

Оказывает катаболическое действие в лимфоидной и соединительной ткани, мышцах, жировой ткани, коже, костной ткани. Остеопороз и синдром Иценко-Кушинга являются главными факторами, ограничивающими длительную терапию ГКС. В результате катаболического действия возможно подавление роста у детей.

Стимулирует синтез высших жирных кислот и ТГ, перераспределяет жировую ткань (происходит накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Повышает абсорбцию углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, что приводит к усилению поступления глюкозы из печени в кровь; стимулирует глюконеогенез.

Задерживает ионы натрия и воду в организме, стимулирует выведение калия, уменьшает абсорбцию кальция из ЖКТ, способствует вымыванию кальция из костей, повышает выведение кальция почками.

В высоких дозах метилпреднизолон может повышать возбудимость тканей мозга и способствует понижению порога судорожной готовности.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортинов и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергический эффект развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения циркулирующих лимфоцитов (T- и B-клеток), тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения продукции антител, изменения иммунного ответа организма.

При ХОБЛ действие основывается главным образом на торможении воспалительных процессов, угнетении развития или предупреждении отека слизистых оболочек, торможении эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов, отложении в слизистой оболочке бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможении эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность β-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет угнетения или сокращения ее продукции.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротекторными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2), интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов.

Подавляет активность фибробластов и образование коллагена, снижает возможность образования рубцовой ткани.

Стимулирует избыточную продукцию соляной кислоты и пепсина в желудке, что повышает риск развития пептической язвы.

Пароксетин – мощный селективный ингибитор обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-НТ, серотонин). Принято считать, что его антидепрессивная активность и эффективность при лечении обсессивно-компульсивного расстройства и панического расстройства обусловлена специфическим ингибированием обратного захвата серотонина в нейронах головного мозга.

По своему химическому строению пароксетин отличается от трициклических, тетрациклических и других известных антидепрессантов.

Пароксетин характеризуется слабым аффинитетом к мускариновым холинергическим рецепторам, а исследования на животных показали, что он обладает лишь слабыми антихолинергическими свойствами.

В соответствии с избирательным действием пароксетина, исследования in vitro показали, что он, в отличие от трициклических антидепрессантов, обладает слабым аффинитетом к α₁-, α₂-, β-адренорецепторам, а также к дофаминовым (D₂), 5-НТ₁-подобным, 5НТ₂- и гистаминовым (H₁) рецепторам. Отсутствие взаимодействия с постсинаптическими рецепторами in vitro подтверждается результатами исследований in vivo, которые продемонстрировали отсутствие у пароксетина способности угнетать ЦНСи и вызывать артериальную гипотензию.

Фармакодинамические эффекты

Пароксетин не нарушает психомоторные функции и не усиливает угнетающее действие этанола на ЦНС.

Как и другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), пароксетин вызывает симптомы чрезмерной стимуляции 5-НТ-рецепторов при введении животным, которые ранее получали ингибиторы МАО или триптофан. Исследования по оценке поведения и ЭЭГ продемонстрировали, что пароксетин вызывает слабые активирующие эффекты в дозах, превышающих дозы, которые требуются для ингибирования обратного захвата серотонина. По своей природе его активирующие свойства не являются "амфетаминоподобными".

Исследования на животных показали, что пароксетин не влияет на сердечно-сосудистую систему.

У здоровых лиц пароксетин не вызывает клинически значимых изменений АД, ЧСС и изменений на ЭКГ.

Исследования показали, что, в отличие от антидепрессантов, которые угнетают обратный захват норадреналина, пароксетин обладает гораздо меньшей способностью ингибировать антигипертензивные эффекты гуанетидина.

Всасывание и распределение

При приеме внутрь быстро всасывается, абсорбция составляет более 70%. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Время достижения C_max в плазме крови после приема внутрь составляет 1.5 ч.

Связывание с белками плазмы (только с альбумином) - 62% независимо от введенной дозы.

Метаболизм

Метаболизируется преимущественно в печени. Метаболиты (11-кето- и 20-оксисоединения) не обладают глюкокортикоидной активностью и выводятся преимущественно почками. В течение 24 ч около 85% введенной дозы обнаруживается в моче, и около 10% - в кале. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Метаболиты обнаруживаются в грудном молоке.

Выведение

T_1/2 из плазмы крови при пероральном приеме составляет примерно 3.3 ч. За счет внутриклеточной активности выявляется выраженное различие между T_1/2 метилпреднизолона из плазмы крови и T_1/2 из организма в целом (примерно 12-36 ч). Фармакотерапевтическое действие сохраняется даже тогда, когда концентрация препарата в крови уже не определяется.

Всасывание

После приема внутрь пароксетин хорошо абсорбируется и подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень. Вследствие метаболизма при "первом прохождении" в системный кровоток поступает меньшее количество пароксетина, чем то, которое абсорбируется из ЖКТ. По мере увеличения однократной дозы пароксетина или при многократном приеме происходит частичное насыщение метаболического пути при "первом прохождении" и уменьшается клиренс пароксетина из плазмы крови. Это приводит к непропорциональному повышению концентраций пароксетина в плазме крови, поэтому его фармакокинетические параметры нестабильны, следствием чего является нелинейная кинетика. Однако нелинейность обычно выражена незначительно и наблюдается только у тех пациентов, у которых на фоне приема низких доз препарата в плазме крови достигаются низкие уровни пароксетина.

C_ss в плазме крови достигается через 7-14 дней после начала лечения пароксетином, его фармакокинетические параметры, скорее всего, не изменяются во время длительной терапии.

Распределение

Пароксетин широко распределяется в тканях, и фармакокинетические расчеты показывают, что в плазме крови остается лишь 1% всего количества пароксетина, присутствующего в организме.

В терапевтических концентрациях связывание с белками плазмы составляет примерно 95%.

Не выявлена корреляция между концентрациями пароксетина в плазме крови и его клиническим эффектом (с нежелательными реакциями и эффективностью).

Метаболизм

Основными метаболитами пароксетина являются полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые легко элиминируются из организма. Ввиду практического отсутствия у этих метаболитов фармакологической активности можно утверждать, что они не влияют на терапевтические эффекты пароксетина.

Метаболизм не ухудшает способность пароксетина избирательно действовать в отношении обратного захвата серотонина.

Выведение

T_1/2 пароксетина варьируется, но обычно составляет около 1 сут. Почками в неизмененном виде выводится менее 2% от принятой дозы пароксетина, тогда как выведение в виде метаболитов достигает 64% от дозы. Около 36% дозы выводится через кишечник, вероятно попадая в него с желчью; выведение через кишечник неизмененного пароксетина составляет менее 1% дозы. Таким образом, пароксетин почти полностью выводится в виде метаболитов. Выведение метаболитов носит двухфазный характер: вначале является результатом метаболизма при "первом прохождении", затем контролируется системной элиминацией пароксетина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста, пациенты с нарушением функции почек и печени. У пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести или нарушением функции печени концентрация пароксетина в плазме крови может увеличиваться, однако диапазон его концентраций в плазме крови совпадает с таковым у здоровых взрослых.

В ряде исследований на животных при введении метилпреднизолона в высоких дозах были выявлены уродства у плода. Соответствующих исследований влияния на репродуктивную функцию человека не проводилось. Т.к. нельзя исключить возможный вред применения метилпреднизолона, прием препарата при беременности и у женщин, планирующих беременность, показан только в том случае, если ожидаемый лечебный эффект у матери превышает риск отрицательного влияния на плод. Метилпреднизолон следует назначать во время беременности только по абсолютным показаниям. Метилпреднизолон проникает через плацентарный барьер. Было выявлено увеличение числа новорожденных с задержкой внутриутробного развития, рожденных от матерей, получавших метилпреднизолон, также отмечались случаи катаракты у новорожденных. Влияние метилпреднизолона на течение и исход родов неизвестно. Новорожденные, родившиеся от матерей, получавших метилпреднизолон во время беременности, должны тщательно обследоваться с целью выявления возможных симптомов недостаточности функции надпочечников.

Поскольку метилпреднизолон проникает в грудное молоко, в случае необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

В исследованиях на животных не выявлены тератогенная или избирательная эмбриотоксическая активность пароксетина.

Эпидемиологические исследования исходов беременности выявили увеличение риска врожденных аномалий, в частности сердечно-сосудистой системы (например, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок), связанного с приемом пароксетина в I триместре. Механизм, приводящий к этому риску, неизвестен. По имеющимся данным, встречаемость дефектов сердечно-сосудистой системы при применении пароксетина во время беременности приблизительно составляет менее 1/50 по сравнению с ожидаемой встречаемостью таких дефектов в общей популяции, составляющей приблизительно 1/100 новорожденных.

Зарегистрированы сообщения о преждевременных родах у женщин, которые получали во время беременности пароксетин или другие препараты группы СИОЗС, однако причинно-следственная связь между приемом этих препаратов и преждевременными родами не установлена.

Пароксетин следует назначать во время беременности только в случае наличия строгих показаний к применению. При назначении пароксетина врачу необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения беременных и планирующих беременность женщин. При беременности следует избегать резкого прекращения приема препарата и следовать рекомендациям разделов "Режим дозирования" ("Отмена пароксетина") и "Особые указания" ("Симптомы, которые могут возникать при прекращении лечения пароксетином").

Необходимо наблюдать за состоянием здоровья новорожденных, матери которых принимали пароксетин на поздних сроках беременности, поскольку имеются сообщения об осложнениях у новорожденных, подвергавшихся воздействию пароксетина или других препаратов группы СИОЗС в III триместре беременности. Однако причинно-следственная связь между упомянутыми осложнениями и этой лекарственной терапией не подтверждена. Описанные клинические осложнения включали: респираторный дистресс-синдром, цианоз, апноэ, судорожные припадки, нестабильность температуры тела, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, гиперрефлексию, тремор, нервозность, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость и беспокойный сон. Эти симптомы могут возникать из-за серотонинергических эффектов или из-за синдрома отмены. В большинстве случаев описанные осложнения возникали сразу после родов или вскоре после них (<24 ч).

По данным эпидемиологических исследований прием препаратов группы СИОЗС (включая пароксетин) во время беременности, особенно на поздних сроках, сопряжен с увеличением риска развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Повышенный риск составляет 5 случаев на 1000 беременностей, в то время как в общей популяции 1-2 случая на 1000 беременностей.

Результаты исследований на животных показали репродуктивную токсичность препарата, но прямого неблагоприятного влияния в отношении беременности, развития эмбриона и плода, родов или постнатального развития показано не было.

Период грудного вскармливания

В грудное молоко проникают незначительные количества пароксетина. В опубликованных исследованиях у детей, находящихся на грудном вскармливании, концентрация пароксетина была неопределяемой (<2 нг/мл) или очень низкой (<4 нг/мл). У детей никаких признаков воздействия препарата выявлено не было. Тем не менее, пароксетин не следует принимать во время грудного вскармливания за исключением тех случаев, когда его польза для матери превышает потенциальные риски для ребенка.

Фертильность

По данным исследований на животных пароксетин может влиять на качественные характеристики спермы. Данные исследований человеческого материала in vitro могут указывать на некоторое влияние на качественные характеристики спермы, однако в сообщениях о случаях применения у человека некоторых препаратов из группы СИОЗС (включая пароксетин) было показано, что влияние на качественные характеристики спермы оказалось обратимым.

До настоящего времени не наблюдалось влияния на фертильность человека.

У детей в период роста ГКС следует применять только по абсолютным показаниям и при тщательном наблюдении врача.

У детей во время длительного лечения Метипредом необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста концентрации пароксетина в плазме крови могут быть повышены, однако диапазон его концентраций в плазме крови совпадает с таковыми у более молодых пациентов. У данной категории пациентов терапию следует начинать с дозы, рекомендуемой для взрослых, которая может быть повышена до 40 мг/сут.

Поскольку осложнения терапии препаратом Метипред зависят от величины дозы и длительности лечения, то в каждом конкретном случае на основании анализа соотношения риск/польза принимают решение о необходимости такого лечения, а также определяют длительность лечения и частоту приема.

С целью лучшего контроля состояния пациента следует применять наименьшую дозу препарата Метипред. При достижении эффекта по возможности следует постепенно уменьшить дозу до поддерживающей или прекратить лечение.

Ввиду опасности развития аритмии, применение препарата Метипред в высоких дозах следует проводить в условиях стационара, оснащенного необходимым оборудованием (электрокардиографом, дефибриллятором).

При наступлении длительной спонтанной ремиссии лечение следует прекратить.

При длительном лечении пациенту следует проходить регулярное обследование (рентгенография органов грудной клетки, концентрация глюкозы в плазме крови через 2 ч после еды, общий анализ мочи, АД, контроль массы тела, желательно проведение рентгенологического или эндоскопического обследования при наличии в анамнезе язвенных заболеваний ЖКТ).

Следует тщательно контролировать рост и развитие детей, находящихся на длительной терапии препаратом Метипред. Задержка роста может наблюдаться у детей, получающих длительную ежедневную, разделенную на несколько доз, терапию. Ежедневное применение метилпреднизолона в течение длительного времени у детей возможно только по абсолютным показаниям. Применение препарата через день может уменьшить риск развития данного побочного эффекта или позволит избежать его вовсе.

Дети, получающие длительную терапию препаратом Метипред, находятся в группе повышенного риска развития внутричерепной гипертензии.

Препарат Метипред также следует назначать с большой осторожностью больным с подтвержденными или подозреваемыми паразитарными инфекциями, такими как, стронгилоидоз. Вызванная метилпреднизолоном иммуносупрессия у таких больных приводит к стронгилоидной гиперинфекции и диссеминации процесса с распространенной миграцией личинок, часто с развитием тяжелых форм энтероколита и грамотрицательной септицемии с возможным летальным исходом.

Больные, получающие препараты, подавляющие иммунную систему, более восприимчивы к инфекциям, чем здоровые лица. Например, ветряная оспа и корь могут иметь более тяжелое течение, вплоть до летального исхода у неиммунизированных детей или у взрослых, получающих препарат Метипред.

Больным, которые могут подвергнуться воздействию стресса на фоне терапии препаратом Метипред, показано увеличение дозы препарата до, во время и после стрессовой ситуации.

На фоне терапии препаратом Метипред может увеличиваться восприимчивость к инфекциям, некоторые инфекции могут протекать в стертой форме, кроме того, могут развиваться новые инфекции. Кроме того, снижается способность организма к локализации инфекционного процесса. Развитие инфекций, вызываемых различными патогенными организмами, такими как вирусы, бактерии, грибы, простейшие или гельминты, которые локализуются в различных системах организма человека, может быть связано с применением препарата Метипред, как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими иммунодепрессантами, воздействующими на клеточный иммунитет, гуморальный иммунитет или на функцию нейтрофилов. Эти инфекции могут протекать нетяжело, однако, в ряде случаев возможно тяжелое течение и даже летальный исход. Причем чем более высокие дозы препарата применяются, тем выше вероятность развития инфекционных осложнений.

Больным, получающим лечение препаратом Метипред в дозах, оказывающих иммуносупрессивное действие, противопоказано введение живых или живых ослабленных вакцин, но можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако реакция на введение таких вакцин может быть снижена или даже отсутствовать. Больным, получающим лечение препаратом Метипред в дозах, не оказывающих иммуносупессивного действия, по соответствующим показаниям может проводиться иммунизация.

Применение препарата Метипред при активном туберкулезе следует ограничить случаями молниеносного и диссеминированного туберкулеза, когда препарат Метипред применяют для лечения заболевания в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией.

Если препарат Метипред назначают больным с латентным туберкулезом или с положительными туберкулиновыми пробами, то лечение следует проводить под строгим врачебным контролем, поскольку возможна реактивация заболевания. Во время длительной терапии препаратом такие больные должны получать соответствующее профилактическое лечение.

Сообщается, что у больных, получавших терапию препаратом Метипред, отмечалась саркома Капоши. При отмене препарата может наступить клиническая ремиссия.

При применении препарата Метипред в терапевтических дозах в течение длительного периода может развиться супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (вторичная недостаточность коры надпочечников). Степень и длительность недостаточности коры надпочечников индивидуальны у каждого пациента и зависят от дозы, частоты применения, времени приема и длительности терапии.

Выраженность данного эффекта можно уменьшить с помощью применения препарата через день или постепенным снижением дозы. Этот тип относительной недостаточности коры надпочечников может продолжаться в течение нескольких месяцев после окончания лечения, поэтому при любых стрессовых ситуациях в этот период следует вновь назначить препарат Метипред. Поскольку может нарушаться секреция минералокортикостероидов, необходимо сопутствующее назначение электролитов и/или минералокортикостероидов.

Развитие острой надпочечниковой недостаточности, приводящей к летальному исходу, возможно при резкой отмене препарата Метипред. Синдром "отмены", по-видимому, не относящийся к надпочечниковой недостаточности, также может возникать вследствие резкой отмены препарата Метипред. Данный синдром включает такие симптомы, как анорексия, тошнота, рвота, летаргия, головная боль, лихорадка, боль в суставах, шелушение кожи, миалгия, снижение массы тела и снижение АД. Предполагается, что данные эффекты возникают в связи с резким колебанием концентрации метилпреднизолона в плазме крови, а не по причине снижения концентрации метилпреднизолона в плазме крови.

У пациентов с гипотиреозом или циррозом печени отмечается усиление эффекта препарата Метипред.

Применение препарата Метипред может приводить к увеличению концентрации глюкозы в плазме крови, ухудшению течения имеющегося сахарного диабета. Пациенты, получающие длительную терапию препаратом Метипред, могут быть предрасположенными к развитию сахарного диабета.

На фоне терапии препаратом Метипред возможно развитие различных психических расстройств: от эйфории, бессонницы, неустойчивости настроения, изменений личности и тяжелой депрессии до острых психических проявлений. Кроме того, могут усиливаться уже имеющиеся эмоциональная нестабильность или склонности к психотическим реакциям.

Потенциально тяжелые психические расстройства могут возникать при применении препарата Метипред. Симптомы обычно проявляются в течение нескольких дней или недель после начала терапии. Большинство реакций исчезает либо после снижения дозы, либо после отмены препарата. Несмотря на это может потребоваться специфическое лечение.

Пациентов и/или их родственников следует предупредить, что в случае появления изменений в психологическом статусе пациента (особенно при развитии депрессивного состояния и суицидальных попыток) необходимо обратиться за медицинской помощью. Также следует предупредить пациентов или их родственников о возможности развития психических нарушений во время или сразу после снижения дозы препарата или полной его отмены.

Длительное применение препарата Метипред может привести к возникновению задней субкапсулярной катаракты и ядерной катаракты (особенно у детей), экзофтальма или глаукомы с возможным поражением зрительного нерва и провоцировать присоединение вторичной глазной грибковой или вирусной инфекции. При применении препарата Метипред отмечается повышение АД, задержка жидкости и солей в организме, потеря калия, гипокалиемический алкалоз. Данные эффекты в меньшей степени проявляются при применении синтетических производных, за исключением случаев применения их в больших дозах. Возможно, может потребоваться ограничение потребности соли и продуктов, содержащих натрий.

Терапия препаратом Метипред может маскировать симптомы пептической язвы и в этом случае перфорация или кровотечение могут развиться без значительного болевого синдрома.

Такие побочные реакции препарата Метипред со стороны сердечно-сосудистой системы, как дислипидемия, повышение АД, могут провоцировать у предрасположенных пациентов новые реакции в случае применения высоких доз препарата Метипред и длительного лечения. В связи с этим препарат Метипред следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Необходим регулярный контроль функции сердца. Применение низких доз препарата Метипред через день может снизить выраженность данных побочных эффектов.

Пациентам, принимающим препарат Метипред, следует с осторожностью назначать анальгетики на основе ацетилсалициловой кислоты и НПВП.

Возможны аллергические реакции. В силу того, что у пациентов, получавших ГКС, редко отмечались такие явления, как раздражения кожи и анафилактические или псевдоанафилактические реакции, перед назначением ГКС следует принять необходимые меры, особенно если в анамнезе пациента имеется история аллергических реакций на лекарственные препараты. В силу существующего риска перфорации роговицы, назначать ГКС при терапии инфекции глаз, вызванной вирусом простого герпеса (офтальмогерпеса) следует с осторожностью.

Высокие дозы ГКС могут вызвать острый панкреатит.

Терапия высокими дозами ГКС может стать причиной острой миопатии; при этом заболеванию более всего подвержены пациенты с нарушениями нейромышечной передачи (например, миастения gravis), а также пациенты, получающие сопутствующую терапию холинолитиками, например, блокаторами нервно-мышечной передачи. Миопатия такого рода является генерализированной; она может затронуть мышцы глаз или дыхательной системы и даже привести к параличу всех конечностей. Кроме этого, может повыситься уровень креатинкиназы. В подобных случаях клиническое выздоровление может занять недели и даже годы.

Остеопороз является часто встречающимся (но редко выявляемым) осложнением при длительной терапии высокими дозами ГКС.

ГКС с осторожностью назначают для длительной терапии у пациентов пожилого возраста из-за увеличенного риска остеопороза и задержки жидкости в организме, что потенциально вызывает повышение АД.

Одновременное лечение метилпреднизолоном и фторхинолонами увеличивает риск разрыва сухожилий, в особенности у пациентов пожилого возраста.

Высокие дозы ГКС могут послужить причиной панкреатита у детей.

Высокие дозы метилпреднизолона не следует применять при поражении головного мозга, обусловленного травмой головы.

Т.к. метилпреднизолон может усиливать клинические проявления синдрома Кушинга, следует избегать применения метилпреднизолона у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими системные ГКС, и недавно перенесшими инфаркт миокарда.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, имеющими в анамнезе или в настоящее время тромбозы или тромбоэмболические осложнения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью развития головокружения, нарушения зрения и слабости при применении препарата Метипред следует соблюдать осторожность лицам, управляющим транспортными средствами или занимающимися видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ингибиторы МАО

Лечение пароксетином следует начинать с осторожностью не ранее чем через 2 недели после прекращения приема необратимого ингибитора МАО или через 24 часа после прекращения приема обратимого ИМАО. Дозу пароксетина следует повышать постепенно до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Дети и подростки до 18 лет

Пароксетин не следует применять у детей и подростков младше 18 лет.

Лечение антидепрессантами детей и подростков с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени тяжести, рекуррентным депрессивным расстройством и другими психическими заболеваниями сопровождается повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения.

В клинических исследованиях у детей и подростков, получавших антидепрессанты, чаще чем у пациентов этой возрастной группы, которые получали плацебо, отмечалось суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, грубость, оппозиционное поведение и гневливость). В настоящее время отсутствуют данные о долгосрочной безопасности пароксетина для детей и подростков, которые касались бы влияния этого препарата на рост, созревание, когнитивное и поведенческое развитие.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск у взрослых

Молодые пациенты, особенно с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени тяжести и рекуррентным депрессивным расстройством, могут быть подвержены повышенному риску развития суицидального поведения во время терапии пароксетином.

Анализ проведенных плацебо-контролируемых исследований у взрослых, страдающих психическими заболеваниями, свидетельствует об увеличении частоты суицидального поведения у молодых пациентов (в возрасте 18-24 лет) на фоне приема пароксетина по сравнению с группой плацебо: 17/776 (2.19%) против 5/542 (0.92%) соответственно, хотя наблюдаемое различие не являлось статистически значимым. У пациентов более старших возрастных групп (от 25 до 64 лет и старше 65 лет) увеличения частоты суицидального поведения не наблюдалось. У взрослых всех возрастных групп, страдающих депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени тяжести и рекуррентным депрессивным расстройством, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты суицидального поведения на фоне лечения пароксетином по сравнению с группой плацебо (частота суицидальных попыток: 11/3455 (0.32%) против 1/1978 (0.05%) соответственно). Однако большинство из этих случаев на фоне приема пароксетина (8 из 11) было зарегистрировано у более молодых пациентов в возрасте от 18 до 30 лет. Данные, полученные в исследовании с участием пациентов с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени тяжести и рекуррентным депрессивным расстройством, могут свидетельствовать об увеличении частоты случаев суицидального поведения у пациентов молодого возраста, которое может сохраняться и у пациентов старше 24 лет с различными психическими расстройствами.

У пациентов с депрессией отмечается повышенный риск суицидальных мыслей, причинения вреда саму себе и суицида (суицидального поведения), независимо от получения антидепрессантов. Этот риск сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута стабильная ремиссия. Улучшение состояния пациента может отсутствовать в первые недели лечения и более, и поэтому следует тщательно наблюдать за состоянием пациента до наступления улучшения. Клинический опыт применения всех антидепрессантов показывает, что риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические расстройства, для лечения которых используют пароксетин, тоже могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения. Кроме того, эти расстройства могут представлять собой состояния, сопутствующие депрессивным эпизодам средней и тяжелой степени тяжести и рекуррентному депрессивному расстройству. Поэтому при лечении пациентов, страдающих другими психическими нарушениями, следует соблюдать те же меры предосторожности, что и при лечении депрессивных эпизодов средней и тяжелой степени тяжести и рекуррентного депрессивного расстройства.

Наибольшему риску суицидальных мыслей или суицидальных попыток подвергаются пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, пациенты молодого возраста, а также пациенты с выраженными суицидальными мыслями до начала лечения, и поэтому всем им необходимо уделять особое внимание во время лечения.

Медикаментозное лечение этих пациентов, в частности пациентов с высокой степенью суицидального риска, должно проводиться под тщательным наблюдением, особенно в начале лечения, либо во время изменения дозы препарата. Пациентов (и тех, кто за ними ухаживает) нужно предупредить о необходимости следить за ухудшением их состояния (включая развитие новых симптомов) и/или появлением суицидальных мыслей/суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, а также о необходимости немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении этих симптомов.

Необходимо помнить, что появление таких симптомов, как ажитация, акатизия или мания может быть связано как с основным заболеванием, так и являться последствием применяемой терапии.

При возникновении симптомов клинического ухудшения (включая развитие новых симптомов) и/или суицидальных мыслей, и/или суицидального поведения, особенно при внезапном их появлении, нарастании тяжести проявлений, или в том случае, если симптомы не являлись частью предшествующего симптомокомплекса у данного пациента, необходимо пересмотреть режим терапии вплоть до отмены препарата.

Акатизия/психомоторное возбуждение

В редких случаях лечение пароксетином может сопровождаться возникновением акатизии, которая проявляется чувством внутреннего беспокойства и психомоторного возбуждения, когда пациент не может спокойно сидеть или стоять; при акатизии пациент обычно испытывает субъективный дискомфорт. Вероятность возникновения акатизии наиболее высока в первые несколько недель лечения. У пациентов с такими симптомами повышение дозы может вызвать резкое ухудшение состояния.

Серотониновый синдром, злокачественный нейролептический синдром

В редких случаях на фоне лечения пароксетином может возникнуть серотониновый синдром или симптоматика, подобная злокачественному нейролептическому синдрому, особенно если пароксетин используют в комбинации с другими серотонинергическими препаратами и/или нейролептиками. Эти синдромы могут представлять потенциальную угрозу жизни, и поэтому лечение пароксетином необходимо прекратить в случае их возникновения (они характеризуются группами таких симптомов, как гипертермия; мышечная ригидность; миоклонус; вегетативные расстройства с возможными быстрыми изменениями показателей жизненно важных функций; изменения психического статуса, включающие спутанность сознания, раздражительность, крайне тяжелую ажитацию, прогрессирующую до делирия и комы) и начать поддерживающую симптоматическую терапию. Пароксетин не должен применяться в комбинации с предшественниками серотонина (такими как L-триптофан, окситриптан) в связи с риском развития серотонинергического синдрома.

Мания и биполярное расстройство

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Принято считать (хотя это и не доказано контролируемыми клиническими исследованиями), что лечение такого эпизода одним только антидепрессантом может увеличить вероятность ускоренного развития, смешанного или маниакального эпизода у пациентов, подверженных риску возникновения биполярного расстройства. Перед началом лечения антидепрессантом необходимо провести тщательный скрининг для оценки риска возникновения у данного пациента биполярного расстройства; такой скрининг должен включать сбор детального психиатрического анамнеза, включая данные о наличии в семье случаев суицида, биполярного расстройства и депрессии. Пароксетин не зарегистрирован для лечения депрессивного эпизода в рамках биполярного расстройства. Как и другие антидепрессанты, пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе манию.

При развитии маниакального состояния прием пароксетина следует прекратить.

Нарушения функции почек или печени

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пароксетином пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек или пациентов с нарушениями функции печени.

Переломы костей

В эпидемиологических исследованиях по оценке риска развития переломов костей выявлена связь переломов костей с приемом некоторых антидепрессантов, включая препараты группы СИОЗС. Риск наблюдался в течение курса лечения антидепрессантами и являлся максимальным в начале курса терапии. Вероятность переломов костей должна учитываться при применении пароксетина.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом лечение препаратами группы СИОЗС может влиять на показатели гликемического контроля. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов. Также данные исследований позволяют предположить, что одновременное применение пароксетина и правастатина может приводить к повышению уровня глюкозы в плазме крови.

Эпилепсия

Как и другие антидепрессанты, пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией.

Судорожные припадки

Частота судорожных припадков у пациентов, принимающих пароксетин, составляет менее 0,1%. В случае возникновения судорожного припадка лечение пароксетином необходимо прекратить.

Электросудорожная терапия

Имеется лишь ограниченный опыт одновременного применения пароксетина и проведения электросудорожной терапии.

Глаукома

Как и другие препараты группы СИОЗС, пароксетин может вызывать мидриаз и его необходимо применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой и пациентам с глаукомой в анамнезе.

Заболевания сердца

При лечении пациентов с заболеваниями сердца следует соблюдать обычные меры предосторожности.

Гипонатриемия

При лечении пароксетином гипонатриемия возникает редко и преимущественно у пожилых пациентов. Пациентам с риском гипонатриемии, например, связанным с сопутствующей лекарственной терапией и циррозом печени, препарат следует назначать с осторожностью. После прекращения приема пароксетина уровень натрия в крови, как правило, нормализуется.

Кровотечения

Имеются сообщения о развитии внутрикожных кровоизлияний, таких как экхимоз и пурпура, на фоне терапии СИОЗС. Наблюдались также другие геморрагические проявления, например, желудочно-кишечные и гинекологические кровотечения. Пациенты пожилого возраста относятся к группе повышенного риска кровотечений, не связанных с менструацией. Пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно получают препараты, повышающие риск кровотечений (например, атипичные нейролептики, такие как клозапин, фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловая кислота, НПВП, ингибиторы ЦОГ-2), у пациентов с известной склонностью к кровотечениям и у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к кровотечениям.

Взаимодействие с тамоксифеном

В некоторых исследованиях показано, что эффективность тамоксифена, которую оценивали по риску развития рецидива рака молочной железы и летальности, может уменьшаться при совместном применении с пароксетином в результате необратимого ингибирования пароксетином изофермента CYP2D6. Риск может возрастать при длительном совместном применении. При применении тамоксифена для лечения или профилактики рака молочной железы следует рассмотреть возможность использования альтернативных антидепрессантов, которые не оказывают ингибирующего воздействия на изофермент CYP2D6 или оказывают этот эффект в меньшей степени.

Симптомы, которые могут возникать при прекращении лечения пароксетином

Прекращение приема препарата, особенно резкое, часто вызывает синдром отмены. По данным результатов клинических исследований у взрослых встречаемость нежелательных реакций при отмене пароксетина составляла 30%, тогда как встречаемость нежелательных реакций в группе плацебо составляла 20%. Возникновение синдрома отмены не означает, что препарат вызывает привыкание или зависимость.

Риск возникновения синдрома отмены может зависеть от нескольких факторов, таких как продолжительность лечения, величина дозы и скорость снижения дозы.

Описаны такие симптомы отмены, как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии, ощущение удара электрическим током и шум в ушах), нарушения сна (включая яркие сны), ажитация или тревога, тошнота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, головная боль, диарея, ощущение сердцебиения, эмоциональная лабильность, раздражительность и зрительные нарушения. Обычно эти симптомы выражены слабо или умеренно, но у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Обычно они возникают в первые несколько дней после отмены препарата, однако в очень редких случаях возникают у пациентов, которые случайно пропустили прием всего одной дозы. Как правило, симптомы проходят самостоятельно в течение 2 недель, но у некоторых пациентов они могут наблюдаться дольше (2-3 месяца и более). Поэтому рекомендуется снижать дозу пароксетина постепенно, на протяжении нескольких недель или месяцев перед его полной отменой, в зависимости от потребностей конкретного пациента.

Симптомы, наблюдаемые при прекращении лечения пароксетином у детей и подростков

По результатам клинических исследований у детей и подростков встречаемость нежелательных реакций при прекращении лечения у пациентов, принимавших пароксетин, составляла 32%, тогда как встречаемость нежелательных реакций в группе плацебо составляла 24%. После отмены пароксетина следующие нежелательные реакции регистрировались как минимум у 2% пациентов и встречались как минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо: эмоциональная лабильность (в т.ч. суицидальные мысли, суицидальные попытки, изменения настроения и плаксивость), нервозность, головокружение, тошнота и боль в животе.

Сексуальная дисфункция

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)/ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН) могут быть причиной развития сексуальной дисфункции. Сообщалось о случаях длительно сохраняющейся сексуальной дисфункции, когда симптомы сохранялись даже после прекращения приема СИОЗС/СИОЗСН.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клинический опыт применения пароксетина свидетельствует о том, что он не ухудшает когнитивные и психомоторные функции. Вместе с тем, как и при лечении любыми другими психотропными препаратами, пациенты должны быть особенно осторожными при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Метилпреднизолон является субстратом фермента цитохрома Р450; метаболизируется, главным образом, ферментом CYP3A4. Фермент CYP3A4 является ключевым ферментом подсемейства CYP. Наибольшее количество содержится в печени. Он катализирует 6-бета-гидроксилирование стероидов и является важной первой фазой метаболического процесса как для эндогенных, так и синтетических кортикостероидов. Известно много веществ-субстратов CYP3A4, некоторые из них (включая прочие лекарственные вещества) способны влиять на метаболизм ГКС путем индукции или ингибирования фермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: лекарственные препараты, ингибирующие активность CYP3A4, снижают печеночный клиренс и повышают концентрацию в крови лекарственных веществ, действующих как субстраты изофермента CYP3A4 (метилпреднизолон). Если пациент уже получает ингибитор CYP3A4, дозу препарата Метипред следует корректировать таким образом, чтобы не допустить явлений передозировки.

К данной группе относят эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин, кетоконазол, итраконазол, изониазид, дилтиазем, апрепитант, фозапрепитант, ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир и ритонавир), циклоспорин и этинилэстрадиол, норэтистерон, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов (циметидин). Ингибитором CYP3A4 является также грейпфрутовый сок.

Индукторы изофермента CYP3A4: лекарственные вещества, индуцирующие активность CYP3A4, увеличивают печеночный клиренс и тем самым понижают концентрации в крови лекарственных веществ, действующих как субстраты изофермента CYP3A4. Сопутсвующая терапия индукторами CYP3A4 требует увеличения дозы препарата Метипред для достижения необходимого результата от лечения. К препаратам данной группы относятся: рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.

Субстраты изофермента CYP3A4

Если пациент уже получает какие-либо субстраты CYP3A4, это может ингибировать или индуцировать печеночный клиренс метилпреднизолона. В таком случае требуется коррекция дозы препарата Метипред. Существует вероятность, что побочные явления, характерные для обоих препаратов, могут возникать чаще при их совместном приеме. Одновременный прием метилпреднизолона и такролимуса может снизить концентрации такролимуса в организме.

Одновременный прием циклоспорина и метилпреднизолона ингибирует их совместный метаболизм, что может повысить концентрации в плазме или одного из этих веществ, или их обоих. Как следствие, нежелательные влияния данных препаратов, возникающие при монотерапии, могут проявиться сильнее при их комбинировании. Известны случаи судорог, возникавших при одновременном лечении циклоспорином и метилпреднизолоном.

ГКС могут ускорять метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ, тем самым снижая их концентрацию в плазме.

Метилпреднизолон может влиять на скорость ацетилирования и клиренс изониазида.

Влияние на другие вещества, кроме фермента CYP3A4

Остальные взаимодействия и влияния, связанные с применением метилпреднизолона, приводятся в Таблице 1.

Таблица 1. Важные взаимодействия и влияния при применении метилпреднизолона и сопутствующей терапии другим лекарственным препаратом

Серотонинергические препараты

Применение пароксетина, как и других препаратов группы СИОЗС, одновременно с серотонинергическими препаратами может вызывать эффекты, связанные с 5-НТ-рецепторами (серотониновый синдром). При одновременном применении серотонинергических препаратов (таких как L-триптофан, препараты из группы триптанов, трамадол, линезолид, метилтиониния хлорид (метиленовый синий), препараты группы СИОЗС, препараты лития, и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) с пароксетином необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Также необходимо соблюдать меры предосторожности при одновременном назначении с фентанилом, применяемым для общей анестезии или лечения хронической боли.

Из-за риска возникновения серотонинового синдрома одновременное применение пароксетина и ингибиторов МАО противопоказано.

Пимозид

В исследовании одновременного применения пароксетина (60 мг) и пимозида в однократной низкой дозе (2 мг) было зарегистрировано повышение концентрации пимозида в плазме крови в среднем в 2.5 раза. Данный факт объясняется известным свойством пароксетина ингибировать изофермент CYP2D6. Вследствие узкого терапевтического диапазона пимозида и его известной способности удлинять интервал QT, одновременное применение пимозида и пароксетина противопоказано.

Ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов

Метаболизм и фармакокинетика пароксетина могут изменяться под влиянием индукции или ингибирования ферментов, которые участвуют в метаболизме лекарственных препаратов. При применении пароксетина одновременно с ингибитором ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, следует рекомендовать применение пароксетина в дозе, находящейся в нижней части диапазона терапевтических доз. Начальную дозу пароксетина корректировать не нужно, если его применяют одновременно с препаратом, который является известным индуктором ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов (например, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин) или с фосампренавиром/ритонавиром. Любая последующая коррекция дозы пароксетина (после начала или прекращения приема индуктора ферментов) должна определяться его клиническим эффектом (переносимостью и эффективностью).

Миорелаксанты

Препараты группы СИОЗС могут уменьшать активность холинэстеразы плазмы крови, что приводит к увеличению продолжительности нервно-мышечного блокирующего действия мивакурия и суксаметония.

Фосампренавир и ритонавир

Одновременное применение фосампренавира/ритонавира в дозе 700/100 мг 2 раза/сут с пароксетином в дозе 20 мг 1 раз/сут у здоровых добровольцев в течение 10 дней приводило к значительному снижению концентрации пароксетина в плазме крови (приблизительно на 55%). Концентрации фосампренавира/ритонавира в плазме крови при одновременном применении с пароксетином были сходны с контрольными значениями из других исследований, что указывает на отсутствие существенного влияния пароксетина на метаболизм фосампренавира/ритонавира. Данные о влиянии долгосрочного (более 10 дней) совместного применения пароксетина с фосампренавиром/ритонавиром отсутствуют. Любая коррекция дозы пароксетина должна определяться его клиническим эффектом (переносимостью и эффективностью).

Проциклидин

Ежедневный прием пароксетина значимо повышает концентрацию проциклидина в плазме крови. При возникновении антихолинергических эффектов дозу проциклидина следует снизить.

Противосудорожные препараты

Одновременное применение пароксетина и противосудорожных препаратов (карбамазепин, фенитоин, вальпроат натрия) не влияет на их фармакокинетический и фармакодинамический профили у пациентов с эпилепсией.

Способность пароксетина угнетать изофермент CYP2D6

Как и другие антидепрессанты, включая другие препараты группы СИОЗС, пароксетин угнетает «печеночный» изофермент CYP2D6, относящийся к системе цитохрома Р450. Угнетение изофермента CYP2D6 может приводить к повышению концентрации в плазме крови одновременно используемых препаратов, которые метаболизируются при участии этого фермента. К таким препаратам относятся некоторые трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, нортриптилин и дезипрамин), нейролептики фенотиазинового ряда (перфеназин и тиоридазин), рисперидон, атомоксетин, некоторые антиаритмические средства 1Cкласса (например, пропафенон и флекаинид) и метопролол.

Не рекомендуется применять пароксетин в сочетании с метопрололом при сердечной недостаточности, вследствие узкого терапевтического диапазона метопролола при данном показании к применению.

Сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ингибиторами изофермента CYP2D6 и тамоксифеном, при котором наблюдалось уменьшение плазменной концентрации эндоксифена, одного из активных метаболитов тамоксифена, на 65-75%. В некоторых исследованиях получены данные о снижении эффективности тамоксифена при его одновременном применении с препаратами группы СИОЗС. Т.к. нельзя исключить снижение эффективности тамоксифена, следует по возможности избегать его одновременного применения с мощными ингибиторами CYP2D6 (включая пароксетин).

Способность пароксетина угнетать изофермент CYP3A4

Исследование взаимодействия in vivo при одновременном применении в условиях равновесного состояния пароксетина и терфенадина, который является субстратом изофермента CYP3A4, показало, что пароксетин не влияет на фармакокинетику терфенадина. В сходном исследовании взаимодействия in vivo не было обнаружено влияния пароксетина на фармакокинетику алпразолама, и наоборот. Не ожидается, что одновременное применение пароксетина с терфенадином, алпразоламом и другими препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, может сопровождаться негативным влиянием на пациента.

Препараты, влияющие на pH желудка

Клинические исследования показали, что абсорбция и фармакокинетика пароксетина не зависят или практически не зависят (т.е. существующая зависимость не требует изменения дозы) от:

• приема пищи;
• антацидов;
• дигоксина;
• пропранолола;
• алкоголя.

Алкоголь

Пароксетин не усиливает негативное влияние алкоголя на двигательные и умственные функции, но как в случае и с другими психотропными препаратами, следует избегать употребления алкоголя на фоне терапии пароксетином.

Пероральные антикоагулянты

Возможно проявление фармакодинамического взаимодействия между пароксетином и пероральными антикоагулянтами. Совместное применение пароксетина и пероральных антикоагулянтов может вызвать повышение активности антикоагулянтов и риск кровотечения. Следовательно, пароксетин следует с осторожностью применять для лечения пациентов, получающих пероральные антикоагулянты.

НПВП, ацетилсалициловая кислота и другие антиагрегантные препараты

Возможно появление фармакодинамического взаимодействия между пароксетином и НПВП/ацетилсалициловой кислотой. Одновременное применение пароксетина и НПВП/ацетилсалициловой кислоты может повысить риск кровотечения.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих препараты группы СИОЗС одновременно с пероральными антикоагулянтами, с препаратами, которые воздействуют на функцию тромбоцитов или повышают риск кровотечения (например, атипичные нейролептики, такие как клозапин, фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловая кислота, НПВП, ингибиторы ЦОГ-2), а также при лечении пациентов, имеющих в анамнезе нарушения свертываемости крови или состояния, которые могут вызывать предрасположенность к кровотечениям.

Правастатин

На основании данных исследований предполагается, что одновременное применение пароксетина и правастатина может привести к повышению концентраций глюкозы в плазме крови. Пациентам с сахарным диабетом, принимающим пароксетин и правастатин, может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов и/или инсулина.

Острая интоксикация метилпреднизолоном маловероятна. После хронической передозировки, вследствие возможной недостаточности функции надпочечников, следует постепенно уменьшать дозу препарата. В случае однократного перорального приема избыточной дозы лечение должно быть поддерживающим; можно провести промывание желудка и назначить активированный уголь. Не существует никаких специфических антидотов метилпреднизолона. Метилпреднизолон выводится при диализе.

Симптомы: имеющаяся информация о передозировке пароксетина свидетельствует о его безопасности в широком диапазоне доз. При передозировке пароксетина помимо симптомов, описанных в разделе "Побочное действие", наблюдаются лихорадка, изменения артериального давления, непроизвольные сокращения мышц, тревога и тахикардия. Состояние пациентов обычно нормализовалось без серьезных последствий даже при разовом приеме доз до 2000 мг. В ряде сообщений описаны такие симптомы, как кома и изменения ЭКГ, случаи летального исхода наблюдались очень редко, обычно в тех ситуациях, когда пациенты принимали пароксетин вместе с другими психотропными препаратами и с алкоголем (или без него).

Лечение: специфического антидота пароксетина не существует. Лечение должно включать общие меры, применяемые при передозировке любыми антидепрессантами. Для уменьшения абсорбции пароксетина можно рассмотреть применение 20-30 г активированного угля, по возможности в течение нескольких часов после передозировки. Показаны поддерживающая терапия и частый мониторинг основных физиологических показателей. Лечение пациента должно проводиться в соответствии с клинической картиной.