Методжект и Ремоваб

Трофобластические опухоли; острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты); нейролейкемия; неходжкинские лимфомы (включая лимфосаркому); рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома; остеогенная саркома и саркома мягких тканей; грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);

Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

• лечение карциноматозного асцита у больных с ЕрСАМ-положительными злокачественными опухолями при неэффективности или нецелесообразности стандартной терапии.

Принимают внутрь, вводят в/в, в/м, п/к, интралюмбально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, возраста пациента, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, применяемой лекарственной формы.

Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов метотрексата по применению соответствующих лекарственных форм и способов введения метотрексата, в зависимости от показаний.

Интраперитонеально (внутрибрюшинно).

Лечение должно назначаться и контролироваться врачом-хирургом, имеющим опыт диагностики и лечения больных со злокачественными новообразованиями. Необходимо адекватное наблюдение за состоянием пациента после введения препарата Ремоваб. В опорных исследованиях наблюдение за состоянием пациентов продолжалось в течение 24 часов после введения препарата. Перед введением препарата Ремоваб проводят премедикацию ненаркотическими анальгетическими и НПВС.

Схема дозирования препарата Ремоваб

Препарат вводят в виде 4-х интраперитонеальных инфузий:

Ремоваб вводится в виде интраперитонеальной инфузии с постоянной скоростью в течение 3 часов и более. В клинических исследованиях изучено введение препарата в течение 3 и 6 часов. В зависимости от общего состояния больного, первую дозу из четырех можно вводить в течение 6 часов.

Период между введениям препарата рекомендуется не менее 2 полных календарных дней, когда инфузии не проводят. При возникновении выраженных побочных реакций интервал может быть увеличен. При этом общая продолжительность лечения не должна превышать 20 дней. Дозу препарата снижать не рекомендуется.

Больные с нарушениями функции печени

Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции печени и/или метастатическим поражением печени на 70% и более, а также у больных с обструкцией или тромбозом воротной вены печени не изучали. Применение препарата Ремоваб при указанных заболеваниях возможно только после обязательного учета риска для больного.

Больные с нарушениями функции почек

Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек не изучали.

Применение препарата Ремоваб возможно только после обязательного учета риска для больного.

Больные пожилого возраста

У пожилых больных коррекцию дозы препарата Ремоваб не изучали. В опорных исследованиях более 30% больных были старше 65 лет.

Инструкция по технике введения препарата

Препарат вводится только интраперитонеально в виде инфузии.

Любые другие способы введения препарата, в том числе, болюсно, недопустимы!

Подготовка к проведению инфузии

Перед введением препарат разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида. Готовый к применению раствор препарата Ремоваб вводится интраперитонеально в течение 3 и более часов с постоянной скоростью через помповую систему.

Оборудование для введения препарата Ремоваб

Для введения препарата Ремоваб рекомендуется применение только следующего оборудования:

• полипропиленовые шприцы объемом 50 мл
• полиэтиленовые перфузионные тубы, имеющие внутренний диаметр 1 мм и длину 150 см
• поликарбонатные клапаны для инфузий/Y-коннектеры
• катетеры, изготовленные из полиуретана без покрытия или с силиконовым покрытием

Дополнительно:

• стерильный 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций
• перфузионная помповая система

Разведение препарата

Препарат для введения готовится опытным медицинским работником с соблюдением необходимых требований к стерильности. Следует учесть, что наружная поверхность шприца нестерильна.

В зависимости от дозы препарата Ремоваб в шприц объемом 50 мл набирают соответствующее количество 0,9% раствора натрия хлорида (см. Таблицу 1)

Перемещая поршень, дополнительно создать около 3 мл воздушного буферного слоя в шприце, имеющем объем 50 мл.

Снять защитный колпачок с предварительно заполненного шприца, содержащего препарат Ремоваб.

В упаковке к шприцу прилагается канюля, для каждого шприца с препаратом используйте новую канюлю.

Трубку ввести в 50-мл шприц с 0,9% раствором натрия хлорида таким образом, чтобы ее конец оказался помещенным непосредственно в раствор.

Все содержимое шприца (концентрат препарата Ремоваб и воздушный буфер), ввести непосредственно в 0,9% раствор натрия хлорида.

Поршень шприца не должен перемещаться в обратном направлении, чтобы полностью ввести весь объем препарата и исключить загрязнение.

Шприц объемом 50 мл закрыть крышечкой и осторожно перемешать. Пузырьки воздуха удалить.

К шприцу объемом 50 мл, который используется для внутрибрюшинного введения препарата, прикрепить наклейку, которая зафиксирована на внутренней поверхности картонной пачки и содержит надпись "Готовый раствор препарата Ремоваб. Только для внутрибрюшинного введения". Наклейка используется в качестве предупредительной меры, которая необходима для того, чтобы дополнительно обратить внимание на то, что препарат Ремоваб вводится внутрибрюшинно.

Шприц присоединить к инфузионной помповой системе.

Таблица 1. Подготовка препарата Ремоваб для виутрибрюшннного введения

Процесс инфузионного введения препарата

Процедура осуществляется опытным врачом. Катетер для интраперитонеального введения вводится под контролем УЗИ. Катетер применяют для дренирования брюшной полости, выведения асцитической жидкости, а также для введения разведенного концентрата препарата Ремоваб и 0,9% раствора натрия хлорида. Катетер устанавливается в брюшной полости на весь период лечения. Удаляют катетер на следующий день после проведения последней инфузии препарата. Перед каждым введением препарата асцитическая жидкость удаляется через катетер до тех пор, пока не прекратится ее спонтанное выделение или не исчезнут симптомы (например, одышка, тошнота, боль в животе или вздутие живота). Также предварительно через катетер вводится 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для обеспечения равномерного распределения антител в брюшной полости. Ремоваб вводится интраперитонеально в течение 3 и более часов с постоянной скоростью с помощью инфузионной помповой системы:

Шприц объемом 50 мл, содержащий раствор для инфузии с препаратом Ремоваб, устанавливается в помпу.

Подсоединенная к помпе перфузионная трубка предварительно заполняется раствором с препаратом Ремоваб. Рекомендуется применение перфузионной трубки с внутренним диаметром 1 мм и длиной 150 см.

Перфузионная трубка соединяется с Y-коннектером.

Параллельно с введением препарата Ремоваб вводится 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида через иифузионный клапан/Y-коннектера и перфузионный проводник катетера.

Скорость помпы регулируется в зависимости от объема препарата, необходимого для введения в течение предусмотренного времени инфузии.

Когда содержимое шприца объемом 50 мл, содержащего препарат Ремоваб, заканчивается, его заменяют шприцом объемом 50 мл, содержащим 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида, его содержимое вводят в течение оставшегося предусмотренного времени инфузии для того, чтобы промыть неиспользованный объем раствора препарата в перфузионном проводнике (около 2 мл) при неизменных условиях. Оставшееся количество раствора натрия хлорида можно вылить.

Катетер оставляют закрытым до следующего введения препарата.

Через день после введения последней дозы препарата проводят окончательное дренирование брюшной полости до прекращения спонтанного выделения асцитической жидкости, после чего катетер удаляют.

Повышенная чувствительность к метотрексату; выраженная почечная недостаточность; выраженная печеночная недостаточность; злоупотребление алкоголем; нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия); иммунодефицит; тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция; сопутствующая вакцинация живыми вакцинами; язвы ротовой полости, язвы ЖКТ в активной фазе; одновременное применение метотрексата в дозе ≥15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой; беременность; период грудного вскармливания.

С осторожностью: при наличии у пациентов нарушений функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения, предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы - риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоза (установленного или подозреваемого), подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний ЖКТ, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

• тяжелое общее состояние больного (индекс массы тела <17, индекс Карновского <60);
• острые инфекционные процессы;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к катумаксомабу, белкам мышиного (крысиного и/или мышиного) происхождения, а также к другим компонентам препарата, тяжелое общее состояние больного (индекс массы тела <17, индекс Карновского <60).

С осторожностью.

В связи с недостаточным клиническим опытом применения препарата Ремоваб у больных с тяжелым нарушением функции печени и метастатическим поражением печени более 70%, у больных с тромбозом центральной и воротной вены печени, при выраженной обструкции вен печени; при тяжелом нарушении функции почек, решение о применении препарата Ремоваб может быть принято после обязательного учета возможного риска для больного.

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко - диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко - головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко - крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - васкулит; редко - перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца, снижение АД, тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, тромбоэмболия легочной артерии).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто - панцитопения, агранулоцитоз, гемопоэтические расстройства; редко - мегалобластная анемия; очень редко - тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения. Первыми признаками этих осложнений, которые являются опасными для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Применение метотрексата необходимо немедленно прекратить, если количество клеток крови значительно снижается.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия.

Инфекционные заболевания: очень редко - сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом), инфекции, вызванные Cytomegalovirus; частота неизвестна - сообщалось о случаях нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной форме простого герпеса.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - депрессия, спутанность сознания, головокружение, судороги; редко - изменение настроения; очень редко - боль, мышечная слабость или парестезия в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота), бессонница; частота неизвестна - звон в ушах.

Со стороны органа зрения: редко - тяжелые нарушения зрения; очень редко - конъюнктивит, ретинопатия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - отдельные случаи возникновения лимфом, которые регрессируют при прекращении лечения метотрексатом.

Со стороны дыхательной системы: часто - легочные осложнения вследствие интерстициального пневмонита/альвеолита, в т.ч. фатального - независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом (типичные симптомы: недомогание, сухой непродуктивный кашель, одышка. прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, лихорадка. При подозрении на вышеуказанные побочные реакции применение метотрексата прекращают немедленно, необходимо исключить инфекции, в т.ч. пневмонию); нечасто - фиброз легких; редко - фарингит, апноэ, бронхиальная астма, одышка, аномальные результаты инструментальных исследований функции легких; очень редко - пневмония, вызванная Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, хроническое обструктивное заболевание легких, плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, тошнота, рвота (особенно в течение первых 24-48 ч после введения метотрексата), боль в животе, воспаление и язвы в слизистой оболочке полости рта и горла, стоматит, диспепсия; часто - диарея (особенно в первые 24-48 ч после применения метотрексата); нечасто - язвы, кровотечения желудочно-кишечного тракта; редко - энтерит, мелена, гингивит, синдром мальабсорбции; очень редко - рвота с кровью, токсический мегаколон.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT), повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина; нечасто - стеатоз печени, фиброз печени, цирроз печени (может появиться даже в случае регулярного выявления при мониторинге нормальных значений печеночных трансаминаз); редко - острый гепатит и гепатотоксичность; очень редко - реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность (наиболее часто отмечается гепатит, вызванный вирусом простого герпеса и сопровождающийся печеночной недостаточностью).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзантема, эритема, кожный зуд; нечасто - крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные изъявления псориатических бляшек (может возникнуть обострение бляшечного псориаза при терапии УФ излучением и одновременном применении метотрексата), тяжелые токсические реакции, васкулит, аллергический васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); редко - изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, многоформная эритема, эритематозная кожная сыпь; очень редко - острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, остеопороз; редко - стрессовые переломы, остеонекроз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия; редко - почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия; очень редко - протеинурия.

Со стороны половой системы: нечасто - вагинит; редко - олигоспермия, нарушения менструального цикла; очень редко - снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия; частота неизвестна - нарушение оогенеза и сперматогенеза, тератогенное действие.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - сахарный диабет, метаболические нарушения.

Местные реакции: при в/м введении нечасто - жжение или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений) в месте инъекции.

Очень редко: лихорадка. Обычно, при подкожном введении метотрексат хорошо переносится, до сегодняшнего дня были отмечены только легкие местные реакции, уменьшившиеся во время лечения.

Прочие: нечасто - снижение концентрации альбумина в сыворотке, гипогаммаглобулинемия; редко - лихорадка.

Частота и тяжесть побочных реакций метотрексата зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.

Характеристика профиля безопасности

Для профиля безопасности препарата Ремоваб в целом характерны симптомы, обусловленные выбросом цитокинов, а также связанные с нарушениями со стороны ЖКТ.

Реакции, обусловленные выбросом цитокинов, такие как повышение температуры тела, озноб, тошнота и рвота, встречаются очень часто с интенсивностью 1-2 степени (согласно версии 3 Общей терминологии критериев побочных эффектов Национального института злокачественных новообразований (СТСАЕ), США). Возникающие симптомы связаны с механизмом действия катумаксомаба и в целом носят полностью обратимый характер.

Синдром системного воспалительного ответа, включающий тахикардию, повышение температуры тела и/или одышку, и имеющий интенсивность, представляющую угрозу для жизни больного, наблюдается реже, возникает в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб и прекращается при проведении симптоматической терапии. Реакции со стороны ЖКТ, такие как боль в животе, тошнота, рвота и диарея встречаются часто, в большинстве случаев имеют интенсивность 1 или 2 степени, однако могут быть и более тяжелыми, и прекращаются в ответ на адекватную симптоматическую терапию.

Профиль безопасности катумаксомаба при его введении в течение 3 и 6 часов в целом оказался сопоставим по характеру, частоте и тяжести побочных реакций. При трехчасовом введении препарата наиболее часто наблюдались озноб и снижение АД (1/2 степени), диарея (различной интенсивности) и повышенная утомляемость (1/2 степени).

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. Отдельно (*) отмечены побочные реакции, относящиеся к серьезным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - воспалительные поражения кожи (индуративная эритема)*, инфекции, связанные с применением катетера*.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия, лимфопения, лейкоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз; нечасто -тромбоцитопения*.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции, обусловленные выбросом цитокинов*, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита*/анорексия, дегидратация*, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипопротеинемия, гипергликемия, гипоальбуминемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, тревожность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто -судороги*.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия*, включая синусовую тахикардию, снижение АД*, повышение АД*, приливы, покраснение кожи лица.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка*, плевральный выпот*, гипоксия*, кашель; нечасто - эмболия легких*.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе*, тошнота*, рвота*, диарея*; часто - запор*, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, непроходимость тощей и подвздошной кишки*, язвенное поражение слизистой оболочки желудка, рефлюкс-эзофагит; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение*, кишечная непроходимость*.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - холангит, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, эритема, зуд кожи, гипергидроз, аллергический дерматит*; нечасто - кожные реакции*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия, гематурия, лейкоцитурия; нечасто - острая почечная недостаточность*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры*, утомляемость*, озноб*, боль; часто - синдром системного воспалительного ответа*, астения, отеки, в том числе периферические, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, ощущение недомогания, покраснение в месте введения катетера; нечасто - экстравазация*, воспаление в месте введения*, ухудшение общего состояния*.

*серьезные побочные реакции

Описание отдельных побочных реакций

Критерии оценки тяжести побочных реакций по классификации СТСАЕ Национального института злокачественных новообразований, США (версия 3): 1 степени - легкая, 2 степени - умеренная; 3 степени - тяжелая, 4 степени — жизнеугрожающая.

Симптомы тяжелой степени, обусловленные выбросом цитокинов

У 4.4% больных повышение температуры тела достигало 3 степени, такая же степень тяжести отмечена при синдроме выброса цитокинов (1,2%), и таких симптомах как озноб (1,0%), тошнота (3,7%), рвота (5,6%), одышка (1,4%) и снижение и повышение АД (1,9%/1,2%). У одного пациента (0,2%) была отмечена одышка, а у 3 пациентов (0,6%) - снижение АД 4 степени тяжести. Применение симптоматической терапии снижает выраженность болевого и лихорадочного синдрома.

Синдром системного воспалительного ответа

У 4,6% больных наблюдается синдром системного воспалительного ответа в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб. У 3 больных (0,6%) была отмечена 4 степени тяжести. Симптоматическая терапия уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома.

Боль в животе

У 48,4% больных возникает боль в животе, у 9,9% ее интенсивность достигает 3 степени тяжести, симптоматическая терапия может уменьшить выраженность болевого синдрома.

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.

Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Катумаксомаб - гибридное моноклональное трифункциональное биспецифическое антитело против молекул адгезии клеток эпителия (ЕрСАМ) и CD3 антигена.

Экспрессия антигена ЕрСАМ выражена на поверхности большинства клеток злокачественной опухоли. CD3 экспрессия осуществляется преимущественно на зрелых Т-лимфоцитах, и является компонентом рецепторов Т-лимфоцитов. Третье место связывания - это Fc-фрагмент катумаксомаба, который взаимодействует с вспомогательными иммунными клетками, несущими на своей поверхности Fcy рецептор.

Благодаря связывающей способности катумаксомаба, клетки опухоли, Т-лимфоциты и вспомогательные иммунные клетки оказываются в непосредственной близости. Таким образом, индуцируется согласованная иммунная реакция, направленная против клеток опухоли, она включает такие механизмы, как активация Т-лимфоцитов, антитело-зависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC) и фагоцитоз. В результате совместного действия указанных механизмов происходит гибель клеток опухоли.

Противоопухолевую активность катумаксомаба изучали в исследованиях in vitro и in vivo. Эффективность применения катумаксомаба подтверждена в исследовании in vitro в отношении клеток опухоли с низкой и высокой экспрессией антигена ЕрСАМ, независимо от типа опухоли. Активность катумаксомаба подтверждена in vivo на моделях с иммунологически индуцированным раком яичников у мышей, развитие опухоли прекращалось после лечения с интраперитонеальным введением катумаксомаба и человеческих мононуклеарных клеток.

Иммуногенность

Индукция человеческих анти-мышиных (крысиных и/или мышиных) антител (HAMAs/HARAs) свойственна мышиным моноклональным антителам. В проведенном исследовании установлено, что у 5.6% больных (у 7 из 124) обнаружены антитела НАМА перед 4-ым введением препарата. Анти-мышиные антитела НАМА определяются у 94% больных через 1 месяц после последнего введения катумаксомаба. Реакции повышенной чувствительности не наблюдались.

У больных, в крови которых были обнаружены антитела НАМА через 8 дней после введения катумаксомаба, в отличие от больных, у которых антитела не вырабатывались, отмечено положительное влияние выявления антител на эффективность лечения, что подтверждается показателями общей выживаемости, времени до первого проведения парацентеза и времени до следующего парацентеза.

При в/м введении C_max метотрексата в плазме крови достигается через 30-60 мин. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова. После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный V_d - 0.18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0.4-0.8 л/кг (40-80% массы тела). 50-60 % циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином). Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином. Метотрексат не проникает через ГЭБ при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в ЦНС может быть достигнута при интратекальном введении. Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглутамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов метотрексата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей. Средние значения T_1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м² составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, T_1/2 составляет 8-17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно пролонгированы. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Метотрексат кумулирует в печени, почках и органах в течение нескольких недель или месяцев. При повторных введениях накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Среднее геометрическое значение максимальной концентрации (C_max) катумаксомаба в плазме крови составляет 0,5 нг/мл (в диапазоне от 0 до 2,3), среднее геометрическое значение под кривой «концентрация-время» (AUC) - 1,7 сут×нг/мл (диапазон от ниже минимального значения уровня определения до 13,5). Среднее геометрическое значение периода полувыведения (T_1/2) - около 2,5 сут (от 0,7 до 17 сут). Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей у больных значительная.

Катумаксомаб определяется в асцитической жидкости и плазме крови. Концентрация препарата повышается пропорционально с увеличением дозы препарата и числа введений.

Концентрация препарата в плазме крови имеет тенденцию к снижению после достижения максимальной концентрации после введения каждой дозы препарата. Исследований по изучению фармакокинетики катумаксомаба у больных в особых группах не проводилось.

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Применение у детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения метотрексата у данной возрастной группы.

С осторожностью следует применять у детей - строго по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту/площади поверхности тела дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов метотрексата по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм метотрексата.

Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).

Не рекомендуют применять у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.

При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.

При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Метотрексат является цитотоксическим средством, в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Метотрексат должен назначать врач, имеющий опыт его применения и знакомый с со свойствами и особенностями действия метотрексата. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения его концентрации в плазме.

Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии метотрексатом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.

В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов.

Из-за возможности развития серьезных (и потенциально летальных) токсических реакций метотрексат следует применять только у пациентов с тяжелой персистирующей и ведущей к инвалидизации формой псориаза, не поддающейся лечению другими методами. За пациентами, получающими лечение метотрексатом, следует проводить тщательное наблюдение с тем, чтобы выявлять и оценивать признаки возможных токсических эффектов или нежелательных реакций с минимальной задержкой.

Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина, дозу метотрексата следует уменьшить, при повышении концентрации креатинина более чем на 2 мг/дл применять метотрексат не следует. Перед комбинированной терапией, включающей лечение метотрексатом в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в протоколе лечения (количество лейкоцитов от 1000 до 1500/мкл, количество тромбоцитов от 50 000 до 100 000/мкл).

Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата. Иногда отмечается развитие второй лейкопенической фазы, развивающейся в срок от 12 до 21 дня.

У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

В процессе лечения метотрексатом проводят следующие исследования (ежемесячно в первые 6 мес, в дальнейшем не реже, чем каждые 3 мес; при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований):

1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.
2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.
3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии метотрексатом возможно 2-3-кратное транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности печеночных трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:

• у пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1.0-1.5 г;
• на фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 мес после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы 1.0-1.5 г рекомендуется повторная биопсия печени.

Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.

Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Метотрексат следует отменить в случае выявления умеренных или выраженных изменений (степень IIIb и IV по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат следует отменить, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 мес. Такие изменения как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен достаточно часто выявляются при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

1. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВС) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВС на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода. Во время инфузии метотрексата следует также контролировать экскрецию мочи и ее значение pH. Для снижения почечной токсичности и в целях профилактики почечной недостаточности при лечении метотрексатом в высоких дозах абсолютно необходимо достаточное в/в обеспечение жидкостью и подщелачивание мочи (pH > 7). Лечение метотрексатом может ухудшать функцию почек с повышением определенных лабораторных показателей (креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено осаждением метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.
2. Обследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности его применения, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в т.ч. 7.5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii.

В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.

Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) непосредственно во время лечения и в интервале от 3 до 12 мес после завершения применения метотрексата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Также, вследствие возможного влияния метотрексата на иммунную систему, возможно искажение результатов оценки эффективности вакцин и тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).

Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.

Такие симптомы как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.

При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значительного количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию метотрексатом следует проводить с осторожностью, перед началом терапии жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения метотрексата.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности печеночных трансаминаз.

Как и другие цитостатические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.

Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.

Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний. Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).

При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

Рекомендуется прервать лечение метотрексатом за 1 неделю до хирургического вмешательства и возобновить через 1 или 2 недели после операции.

Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.

При повышении температуры тела (более 38 °С) элиминация метотрексата значительно замедляется.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях метотрексат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.

До начала лечения метотрексатом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 мес после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 мес после отмены метотрексата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения. Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ облучения во время лечения препаратом.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6.5-7.0 посредством перорального или в/в введения натрия бикарбоната или ацетазоламида.

На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения метотрексата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.

Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение его концентрации в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции метотрексата в организме в течение первых 48 ч, так как возможно развитие необратимых последствий его токсичности.

Особую осторожность следует проявлять при применении метотрексата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии.

У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м²) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиоспатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов.

При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться в т.ч. изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушение рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.

При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м² обязательно применение "терапии спасения" кальция фолинатом через 42-48 ч после введения метотрексата. Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии.

Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48, 72 ч и при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации метотрексата.

Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. При случайном попадании метотрексата на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за вероятности развития побочных эффектов метотрексата, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Препарат Ремоваб нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами и запрещается вводить болюсно или любым другим способом, кроме описанного выше метода интраперитонеальной (внутрибрюшинной) инфузии.

Женщины детородного возраста должны применять эффективные и надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Ремоваб.

Симптомы, обусловленные выбросом цитокинов

В связи с тем, что при связывании катумаксомаба с клетками иммунной системы и клетками опухоли, начинается высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, обладающих цитотоксической активностью, у пациентов возникают такие клинические симптомы, как повышение температуры тела, тошнота, рвота, озноб. Часто возникает одышка, снижается или повышается АД. С целью профилактики выраженного болевого синдрома и значительного повышения температуры тела у больных перед инфузионным введением препарата Ремоваб рекомендуется ввести 1000 мг парацетамола внутривенно. Несмотря на проведение премедикации, возможно возникновение перечисленных выше симптомов 3 степени тяжести. В таких случаях для усиления премедикации следует применять и другие лекарственные препараты.

Системный воспалительный ответ на цитотоксическую активность катумаксомаба отмечается часто, он развивается в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб и проявляется повышением температуры тела, ощущением сердцебиения, повышением ЧДД, в формуле крови отмечается лейкоцитоз. Применение ненаркотических анальгезирующих и нестероидных противовоспалительных препаратов может снизить риск возникновения и выраженность синдрома.

Абдоминальные боли

Возникновение абдоминальных болей наблюдается часто, носит кратковременный характер и вероятно, обусловлено, в первую очередь, способом применения препарата - введение в виде внутрибрюшинной инфузии.

Общее состояние больных и индекс массы тела

До начала лечения препаратом Ремоваб следует оценить общее состояние больного, после дренирования брюшной полости и выведения асцитической жидкости, определить индекс массы тела (>17) и индекс Карновского (> 60).

Острые инфекционные заболевания

При наличии факторов, оказывающих влияние на иммушгую систему, например, при острых инфекционных заболеваниях, применение Ремоваба не рекомендуется.

Дренирование брюшной полости для выведения асцитической жидкости

Для введения препарата Ремоваб рекомендуется применение только следующего оборудования:

• полипропиленовые шприцы объемом 50 мл
• полиэтиленовые перфузионные трубки, имеющие внутренний диаметр 1 мм и длину 150 см
• поликарбонатные клапаны для инфузии/Y-коннекторы
• катетеры, изготовленные из полиуретана без покрытия или с силиконовым покрытием

Шприц хранить в потребительской упаковке для защиты от воздействия света.

Хранение готового к применению раствора препарата Ремоваб

Готовый к применению раствор физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре от 2 до 8°С и в течение 24 часов при температуре не выше 25°С.

Согласно требованиям к микробиологической стерильности, препарат следует применять сразу после его разведения. Если введение препарата откладывается, сроки его применения и соответствие условий хранения являются ответственностью потребителя, однако не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8°С, учитывая, что разведение препарата проводилось с соблюдением необходимых условий стерильности.

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами

В период лечения препаратом Ремоваб возможно появление ряда симптомов, связанных с инфузионным введением препарата, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами, поэтому до прекращения симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению его T_1/2, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4-кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.

Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин(кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай).

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Не следует смешивать метотрексат с другими лекарственными средствами и растворителями.

О случаях передозировки не сообщалось. При непреднамеренном превышении рекомендуемых доз препарата отмечено усиление выраженности побочных реакций (до 3 степени тяжести).