Метрогил и Фазлодекс

• протозойные инфекции: внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени, кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз, гиардиаз, балантидиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз, трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит;
• инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции ЦНС, в т.ч. менингит, абсцесс мозга, бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких;
• инфекции, вызываемые видами Bacteroides spp., включая группу В. fragilis, Clostridium spp., , Peptococcus spp., и Peptostreptococcus spp.: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов таза (эндометрит, эндомиометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников,инфекции свода влагалища после хирургических операций), инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции, вызываемые видами Bacteroides spp., включая группу В. fragilis, Clostridium spp.;
• сепсис;
• псевдомембранозный колит (связанный с применением антибиотиков);
• гастрит или язва двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori;
• алкоголизм;
• профилактика послеоперационных осложнений (особенно вмешательства на ободочной кишке, околоректальной области, апендэктомия, гинекологические операции).

• местно-распространенный или диссеминированный рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при прогрессировании после или на фоне терапии антиэстрогенами.

Внутрь во время еды или после еды, не разжевывая или запивая молоком.

Взрослым и детям старше 15 лет - по 200-400 мг 2-3 раза/сут.

Доза препарата и курс лечения определяется характером инфекции.

Трихомониаз: по 200 мг 3 раза в течение 7 дней; женщинам необходимо дополнительно назначать метронидазол в форме вагинальных свечей или вагинальных мазей. При необходимости можно повторить курс лечения или повысить дозу до 750-1000 мг/сут. Между курсами следует сделать перерыв в 3-4 недели с проведение повторных контрольных лабораторных исследований. Альтернативной схемой терапии является назначение по 2 г однократно пациенту и его половому партнеру.

Амебиаз: взрослым - по 400 мг 3 раза/сут; детям - по 30-40 мг/кг/сут в 3 приема. Курс лечения - 7-10 дней.

Амебный абсцесс печени: взрослым - по 400 мг или 800 мг 3 раза/сут в комбинации с антибиотиками (тетрациклинового ряда или другими методами); детям - по 30-35 мг/кг/сут (в 3 приема). Курс лечения - 5-10 дней.

Анаэробные бактериальные инфекции: взрослым - 200-400 мг 2-3 раза/сут; детям - по 7 мг/кг каждые 8 ч. Курс лечения - 7-10 дней;

Для профилактики анаэробной инфекции перед оперативными вмешательствами на тазовых органах и толстом кишечнике назначают однократный прием внутрь 1000 мг, затем - по 200 мг 3 раз/сут.

В комбинации с амоксициллином (2.25 г/сут) суточная доза метронидазола составляет 1.5 г, кратность приема - 3 раза/сут.

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени и почек суточная доза метронидазола - 1 г, амоксициллина - 1.5 г. Кратность приема - 2 раза/сут.

Препарат вводят в/м, путем медленной (в течение 1-2 мин) инъекции. Содержимое 2-х шприцев последовательно вводится в правую и левую ягодичные области.

Для взрослых женщин (включая пожилой возраст) рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в месяц. В первый месяц терапии - 500 мг 2 раза в месяц (второе введение - через 2 недели после первого введения препарата).

В случае легких или умеренно выраженных нарушений функции почек (КК≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин) не установлены.

Применение препарата Фазлодекс у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не требует коррекции дозы, однако требует осторожности. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не установлены.

Правила применения и обращения с препаратом

Нельзя автоклавировать иглу, входящую в комплект с препаратом! Дотрагиваться до иглы во время ее использования нельзя.

1. Извлечь стеклянный корпус шприца из контурной ячейковой упаковки и убедиться в отсутствии повреждений. Разорвать внешнюю упаковку безопасной иглы (SafetyGlide). Сломать перемычку белой пластиковой крышки наконечника шприца и удалить крышку с прикрепленной резиновой заглушкой наконечника.
2. Вращательным движением закрепить иглу на наконечнике шприца. Снять футляр иглы строго по ее направлению, чтобы не повредить кончик иглы. Визуально оценить состояние раствора для парентерального введения на предмет отсутствия частиц и изменения цвета перед его использованием. Удалить лишние пузырьки газа из шприца.
3. Медленно ввести раствор в ягодичную мышцу в течение 1-2 мин. Для удобства плоскость скоса кончика иглы соответствует расположению рычага на устройстве безопасности.
4. После извлечения иглы из ягодичной мышцы незамедлительно активировать защитное устройство иглы, надавливая на рычаг с переводом его в крайнее переднее положение до тех пор, пока кончик иглы не будет полностью закрыт. При активации защитного механизма возможны минимальные брызги жидкости, которая может оставаться на игле после инъекции. Визуально убедиться, что рычаг переведен в крайнее положение и кончик иглы полностью закрыт. Если не удается активировать защитное устройство иглы, немедленно поместите иглу в стандартный контейнер для игл.

Для максимальной безопасности следует выполнять все манипуляции одной рукой на отдалении от себя и окружающих.

• органические поражения ЦНС (в т.ч. эпилепсия);
• болезни крови (в т.ч. в анамнезе);
• печеночная недостаточность (в случае назначения больших доз);
• I триместр беременности;
• детский возраст (до 12 лет);
• повышенная чувствительность к метронидазолу или компонентам, входящим в состав препарата, а также к другим производным нитроимидазола.

С осторожностью назначают при заболеваниях почек, печени (почечно-печеночная недостаточность).

• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к фулвестранту или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью назначать препарат при нарушениях функции почек и печени.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, запор, диарея, псевдомембранозный колит, кишечная колика, повышение уровня печеночных ферментов, холестатическая желтуха, гепатит, глоссит, стоматит, отсутствие аппетита, неприятный металлический привкус во рту, панкреатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение сознания, повышенная возбудимость, депрессия, нарушение сна, слабость, приступы эпилепсии, периферическая невропатия, нарушение координации движений, атаксия, галлюцинации.

Со стороны мочеполовой системы: ощущение жжения в мочеиспускательном канале, грибковая флора влагалища (кандидоз), красно-коричневое окрашивание мочи, дизурия, полиурия, недержание мочи.

Аллергические реакции: заложенность носа, гиперемия кожи, кожная сыпь, зуд, крапивница, лихорадка, артралгии, анафилактический шок.

Со стороны кроветворной системы: лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие: нейтропения, уплощение зубца Т на электрокардиограмме.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1-≤10%); редко (>0.1-≤1%).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ); часто - рвота, диарея, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение жара (приливы), тромбоэмболия.

Дерматологические реакции: часто - сыпь.

Местные реакции: очень часто - реакции в месте введения препарата.

Со стороны мочеполовой системы: часто - инфекции мочевыводящих путей.

Аллергические реакции: часто - отеки, крапивница.

Прочие: очень часто - астения; часто - головные боли.

Противопротозойный и противомикробный препарат, производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardnerella vaginalis, Giardiai ntestinalis, Lamblia spp., а также облигатных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonella spp., Prevolella spp. (Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella disiens) и некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp). В сочетании с амоксициллином проявляет активность в отношении Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности к метронидазолу).

К метронидазолу нечувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов. Увеличивает чувствительность опухолей к облучению, вызывает дисульфирамоподобные реакции, стимулирует репаративные процессы.

Противоопухолевый препарат, антиэстроген. Фулвестрант является конкурирующим антагонистом рецепторов эстрогена. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстрогеновых рецепторов.

Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлены. Также не имеется данных по морфологии эндометрия.

Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань не имеется.

После однократного интравагинального введения 5 г Метрогила средняя C_max препарата в сыворотке крови 237 нг/мл, что составляет 2% от средней C_max метронидазола при приеме внутрь дозы в 500 мг. Время достижения C_max составляет 6-12 ч после интравагинального применения однократной дозы 5 г и 1-3 ч после перорального приема метронидазола в дозе 500 мг.

После интравагинального введения препарат подвергается системной абсорбции (около 56%). Проникает в грудное молоко и большинство тканей, проходит через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Связывание с белками плазмы - менее 20%. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Активность основного метаболита (2-оксиметронидазол) - 30% активности исходного соединения.

Относительная биодоступность вагинального геля в 2 раза выше биодоступности одноразовой дозы (500 мг) влагалищных таблеток метронидазола, что обусловлено высокой проникающей способностью препарата во влагалищную жидкость. Поэтому терапевтический эффект после интравагинального введения достигается уже при низких концентрациях метронидазола.

Выводится почками - 60-80% дозы препарата системного действия (20% - в неизмененном виде), кишечником - 6-15% дозы препарата системного действия.

Всасывание и распределение

После в/м инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 7 дней. Абсорбция продолжается более 1 месяца, поэтому при ежемесячных инъекциях происходит примерно 2-кратная кумуляция препарата.

C_ss в плазме устанавливается примерно после 6 ежемесячных инъекций, при этом основная часть кумуляции достигается после 3-4 инъекций.

После в/м инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 250 мг).

При равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах - максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 2-3 раза.

Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся V_d (от 3 до 5 л/кг) в равновесном состоянии предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение.

Связывание с белками плазмы составляет 99%. Главные компоненты связывания включают фракции ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена.

Метаболизм

Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP3A4 является единственным изоферментом, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладает биотрансформация без участия изоферментов Р₄₅₀.

Выведение

T_1/2 составляет 50 дней.

Фулвестрант в основном выводится с калом; с мочой выводится менее 1% активного вещества.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетический профиль фулвестранта не зависит от возраста (в диапазоне 33-89 лет), массы тела (40-127 кг) и расовой принадлежности.

Легкие и умеренные нарушения функции почек не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику фулвестранта.

Исследований фармакокинетики фулвестранта у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

I триместр беременности - противопоказан; II и III триместры беременности - только по жизненным показаниям;

Кормящим матерям - по показаниям с одновременным прекращением грудного вскармливания.

Детям старше 12 лет - в начальной дозе 0.5-1 г в/в капельно (длительность инфузий - 30-40 мин), а затем - каждые 8 ч по 500 мг со скоростью 5 мл/мин. При хорошей переносимости после первых 2-3 инфузий переходят на струйное введение. Курс лечения - 7 дней. При необходимости в/в введение продолжают в течение более длительного времени. Максимальная суточная доза - 4 г. По показаниям осуществляют переход на поддерживающий прием внутрь в дозе по 400 мг 3 раза/сут.

Детям в возрасте до 12 лет назначают по той же схеме в разовой дозе – 7.5 мг/кг.

При гнойно-септических заболеваниях обычно проводят 1 курс лечения.

В профилактических целях детям старше 12 лет назначают в/в капельно по 0.5-1 г накануне операции, в день операции и на следующий день – 1.5 г/сут (по 500 мг каждые 8 ч). Через 1-2 дня переходят на поддерживающую терапию внутрь.

Во время приема препарата нельзя употреблять алкоголь (возможно развитие дисульфирамоподобной реакции: абдоминальная боль спастического характера, тошнота, рвота, головная боль, внезапный прилив крови к лицу).

В комбинации с амоксициллином не рекомендуется применять у пациентов моложе 18 лет.

При лейкопении возможность продолжения лечения зависит от риска развития инфекционного процесса.

Длительный прием препарата желательно проводить под контролем показателей периферической крови.

Появление атаксии, головокружения и любое другое ухудшение неврологического статуса больных требует прекращения лечения.

Может иммобилизировать трепонемы и приводить к ложноположительному тесту Нельсона.

При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половой жизни. Обязательно одновременное лечение половых партнеров. Лечение не прекращается во время менструаций. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение 3 очередных циклов до и после менструации.

После лечения лямблиоза, если симптомы сохраняются, через 3-4 недели провести 3 анализа кала с интервалами в несколько дней (у некоторых успению леченных больных непереносимость лактозы, вызванная инвацией, может сохраняться в течение нескольких недель или месяцев, напоминая симптомы лямблиоза).

Лечение препаратом Фазлодекс следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

С осторожностью рекомендуется применять Фазлодекс у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени.

Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании Фазлодекса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин).

Учитывая способ применения препарата, рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Фазлодекс у пациентов со склонностью к кровотечениям, с тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты.

Тромбоэмболии у женщин с распространенным раком молочной железы наблюдаются часто. Это необходимо принимать во внимание при назначении препарата Фазлодекс пациентам с риском тромбоэмболии.

Эффекты длительного применения фулвестранта на костную ткань не установлены. Учитывая механизм действия фулвестранта, нельзя исключить потенциальный риск развития остеопороза.

Фазлодекс нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Использование в педиатрии

Данных по безопасности и эффективности у детей и подростков нет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Фазлодекс на способность управлять автомобилем и другими механизмами незначительно. Пациентам с симптомами астении необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими механизмами.

Метрогил для в/в введения не рекомендуется смешивать с другими лекарственными препаратами.

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов, что ведет к увеличению времени образования протромбина.

Аналогично дисульфираму вызывает непереносимость этанола. Одновременное применение с дисульфирамом может привести к развитию различных неврологических симптомов (интервал между назначением - не менее 2 недели).

Циметидин подавляет метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и увеличению риска развития побочных явлений.

Одновременное назначение лекарственных средств, стимулирующих ферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять элиминацию метронидазола, в результате чего понижается его концентрация в плазме.

При одновременном приеме с препаратами лития может повышаться концентрация последнего в плазме и развитие симптомов интоксикации.

Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).

Сульфаниламиды усиливают противомикробное действие метронидазола.

По результатам исследования клинического взаимодействия с мидазоламом фулвестрант не подавляет активность CYP3A4. Данные in vitro свидетельствуют, что фулвестрант не влияет на активность CYP1A2, 2С9, 2С19 и 2D6. Возможное подавление активности CYP2A6, 2С8 и 2Е1 не оценивалось.

В исследовании клинического взаимодействия с рифампицином (индуктор CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) не обнаружено клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Поэтому при назначении фулвестранта в комбинации с индукторами или ингибиторами CYP3A4 коррекции дозы не требуется.

Случаев передозировки препарата в рекомендуемых дозах при наружном применении препарата не наблюдалось.

Случаи передозировки у человека неизвестны. В экспериментальных исследованиях на животных при введении фулвестранта в высоких дозах наблюдались только эффекты, непосредственно или опосредованно связанные с антиэстрогенной активностью.

В случаях передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.