Метрогил А и Фосфаладин

Применяют наружно 1 раз/сут перед сном, избегая попадания препарата в глаза, на губы и другие слизистые оболочки.

Терапевтический эффект развивается через 4-8 недель, стойкое улучшение наступает через 3 месяца терапии.

Внутрь по 1 разовой дозе 2 раза/сут.

Повышенная чувствительность к адапалену, метронидазолу, производным нитроимидазола, имидазолам; детский возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Заболевания крови, в т.ч. в анамнезе.

Нарушение функции почек с КК<50 мл/мин, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Выраженная тошнота, рвота, анемия (концентрация гемоглобина ниже 50 г/л), повышение активности трансаминаз (более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы), гиперкреатининемия, нейтропения (ниже 0.5×10⁹/л), тромбоцитопения (менее 25×10⁹/л), пожилой возраст.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сухость кожи, раздражение кожи, эритема, зуд, ощущение жжения кожи; нечасто – контактный дерматит, ощущение дискомфорта, солнечный ожог, шелушение кожи, угревая сыпь; частота неизвестна – аллергический дерматит (аллергический контактный дерматит), болезненность кожи, припухлость кожи, раздражение век, эритема век, зуд век, припухлость век, припухлость лица.

Со стороны нервной системы: нечасто – гипестезия, парестезия, дисгевзия («металлический» привкус во рту).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто – тошнота.

Со стороны органов кроветворения: нечасто - нейтропения и анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения; очень редко - истинная аплазия эритроидного ростка костного мозга.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; очень редко - лактоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, очень редко - парестезии; описаны случаи развития периферической нейропатии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боли или спазмы в животе, диарея; редко - панкреатит; повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT); редко - гепатит.

Со стороны кожи и ее производных: часто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, назальные симптомы.

Аллергические реакции: ангионевротический отек.

Системные реакции: чувство усталости, недомогание, лихорадка.

Комбинированный препарат для наружного применения.

Адапален - метаболит ретиноида, который действует на патологический механизм развития Acne vulgaris, является сильным модулятором клеточной дифференцировки и кератинизации и обладает комедонолитической и противовоспалительной активностью. Механизм действия адапалена основан на взаимодействии со специфическими γ-рецепторами эпидермальных клеток кожи. В результате действия адапалена происходит снижение «сцепленности» эпителиальных клеток в устье сально-волосяного фолликула и уменьшение образования микрокомедонов. Адапален оказывает противовоспалительное действие in vivo и in vitro, воздействуя на факторы воспаления путем ингибирования миграции лейкоцитов в очаге воспаления, угнетает хемотактический и хемокинетический ответы полиморфноядерных лейкоцитов человека и подавляет метаболизм арахидоновой кислоты до медиаторов воспаления, АР-1 факторы и экспрессию Toll-подобных рецепторов 2.

Метронидазол - противопротозойный и противомикробный препарат, производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamaeba histolytica, а также грамотрицательных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp. и некоторых грамположительных анаэробов (чувствительные штаммы Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp.). МПК для этих штаммов составляет 0.125-6.25 мкг/мл.

К метронидазолу нечувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергично с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов.

Комбинированное противовирусное средство.

Активные вещества - фосфазид и ламивудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Фосфазид является модифицированным аналогом природного нуклеозида тимидина. Ламивудин является синергистом фосфазида в отношении угнетения репликации ВИЧ.

Фосфазид и ламивудин, проникнув в инфицированную клетку, последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфатов (ТФ) - азидотимидина-ТФ и ламивудина-ТФ, которые являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи и остановка воспроизведения вирусных частиц. Азидотимидина-ТФ и ламивудина-ТФ обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальный ДНК в клетках млекопитающих.

In vitro ламивудин показывает слабую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом ламивудин обладает широким терапевтическим индексом. Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, который тесно связан с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями M184V могут появляться как in vitro,так и в организме ВИЧ-1- инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Штаммы вируса с Ml84-мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro.

Мутация в кодоне M184V обратной транскриптазы ВИЧ приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Резистентность к аналогам тимидина (таким как фосфазид) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае - Т698-мутации с вставкой 6 пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и фосфазида приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению содержания CD4⁺ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и фосфазида или комбинации ламивудина и фосфазид-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Метронидазол

C_max метронидазола в плазме крови при наружном применении не превышает 0.5% средней C_max метронидазола в плазме крови после приема внутрь 250 мг метронидазола в виде таблеток и достигается через 6-24 ч. При наружном применении концентрация метронидазола в месте нанесения геля значительно выше, чем в плазме крови. Связывание с белками крови незначительное. Наименьшая концентрация метронидазола определяется в жировой ткани. Выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов

Адапален

Абсорбция адапалена через кожу очень низкая (около 4% применяемой дозы). Экскреция из организма происходит, главным образом, через желчь.

Фосфазид и ламивудин хорошо всасываются из ЖКТ. У взрослых биодоступность ламивудина после приема внутрь составляет 80 - 85 %, фосфазида - 20%, а относительная биодоступность фосфазида (относительно зидовудина) - 83.7 %. После приема внутрь C_max фосфазида и ламивудина в плазме крови отмечаются через 4-5 ч и 0.25-2 ч и составляют 19-22 мкг/мл и 1.3-1.8 мкг/мл соответственно.

Фосфазид проникает через ГЭБ и обнаруживается в спинномозговой жидкости в концентрации, составляющей 15-64 % исходной дозы. Активное вещество хорошо проникает через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери.

Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Установлено, что ламивудин проникает в ЦНС и спинномозговую жидкость.

Метаболизм фосфазида происходит в печени с образованием 5’-глюкуронида. 5’- глюкуронид является основным метаболитом в плазме и моче.

Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и слабой связи с белками плазмы крови.

Метаболит фосфазида (5’-глюкуронид) выводится из организма почками с мочой.

T_1/2 фосфазида из организма составляет 3-4 ч. T_1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками, а также посредством метаболизма в печени. Системный клиренс ламивудина в среднем составляет 0.32 л/кг/ч. Активная форма (ламивудина трифосфат) имеет более длительный T_1/2 из клеток (16-19 ч) по сравнению с T_1/2 его из плазмы крови (5-7 ч).

При беременности и в период грудного вскармливания применение противопоказано.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание противопоказано.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности или выраженного раздражения лечение следует прекратить. В некоторых случаях, в зависимости от степени раздражения кожи, число нанесений может быть сокращено, лечение приостановлено до исчезновения признаков раздражения, либо прекращено.

Данное средство нельзя наносить на поврежденную в результате травмы (порезы или ссадины), солнечного ожога или экзематозную кожу. Кроме того, его не следует применять у пациентов с тяжелой формой угревой сыпи на обширных участках кожи.

Метронидазол является производным нитроимидазола и его следует применять с осторожностью у пациентов с имеющимися в настоящее время либо отмечавшимися в анамнезе нарушениями со стороны крови.

При применении данного средства следует избегать воздействия искусственного УФ-облучения (солярии, лампы солнечного света) и воздействия солнечного света (включая солнечные ванны). Под влиянием УФ-лучей метронидазол превращается в неактивный метаболит, в связи с чем возможно значимое снижение его эффективности.

Следует избегать излишнего и длительного применения данной комбинации.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Несмотря на прием данной комбинации или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции (пациентов с ВИЧ- ассоциированными заболеваниями).

Нерегулярность приема больным (нарушение схемы лечения) может привести к развитию резистентности (устойчивости) ретровируса к нему, что повлечет за собой снижение эффективности проводимой терапии и необходимости замены лекарственного средства.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystisjirovecii (Р.carinii).Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена- Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных реакций со стороны печени.

Масса тела, а также концентрация липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни.

Адапален

Всасывание адапалена через кожу низкое, поэтому его взаимодействие с системными лекарственными препаратами маловероятно.

Одновременное применение средств для пилинга, абразивных очищающих средств, а также средств с подсушивающим, вяжущим или раздражающим действием (ароматических или спиртсодержащих средств) не рекомендуется.

Метронидазол

Всасывание метронидазола через кожу низкое, поэтому его взаимодействие с системными лекарственными препаратами маловероятно.

Тем не менее следует учитывать, что у небольшого количества пациентов отмечались дисульфирамоподобные реакции при одновременном приеме метронидазола внутрь и этанола.

Следует избегать совместного применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмоза. Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами, в особенности теми, у которых основным механизмом выведения является активная канальцевая секреция через систему транспорта органических катионов (например, триметоприм).

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28 %) увеличение С_тах зидовудина в плазме крови, при этом общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется.

Не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, в связи со сходством ламивудина с данными лекарственными средствами.

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики.

Лекарственное средство может применяться в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в комбинированных схемах лечения, однако совместное применение с зидовудином, ставудином приводит к взаимному понижению активности в отношении ВИЧ.

Совместное применение с ламивудином, а-интерфероном, диданозином, фоскарнетом натрия приводит к взаимному повышению активности в отношении ВИЧ.

Совместное применение с доксорубицином, а-интерфероном, амфотерицином-В, ко-тримоксазолом, винбластином, винкристином, ганцикловиром, дапсоном, сульфадиазином и другими сульфаниламидами может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль за концентрацией гемоглобина и гранулоцитов.