Метрозол и Цефоперазон

Протозойные инфекции: внекишечный амебиаз (в т.ч. амебный абсцесс печени), кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз; инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции ЦНС (в т.ч. менингит, абсцесс мозга), бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких, сепсис; инфекции, вызываемые Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp.: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов малого таза (эндометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища); псевдомембранозный колит, связанный с применением антибиотиков; гастрит или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori (в составе комплексной терапии); профилактика послеоперационных осложнений (особенно после вмешательств на ободочной кишке, параректальной области, аппендэктомии, а также после гинекологических операций).

• инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:
  • бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония, эмпиема плевры и абсцесс легких);
  • инфекции почек и мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит и цистит);
  • инфекции органов брюшной полости (в т.ч. перитонит, холецистит, холангит);
  • сепсис, менингит;
  • инфекции кожи и мягких тканей;
  • инфекции костей и суставов;
  • инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза (в т.ч. эндометрит, гонорея и другие инфекции половых путей).
• профилактика инфекционных осложнений после абдоминальных, гинекологических и ортопедических операций, а также в сердечно-сосудистой хирургии.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента.

Внутрь разовая доза для взрослых составляет 250-750 мг; для детей в возрасте от 6 до 15 лет - 250 мг.

Цефоперазон вводят в/в (капельно и струйно) и в/м.

Взрослым: средняя суточная доза цефоперазона 2-4 г, вводить равными частями каждые 12 ч. При тяжелых инфекциях суточная доза может быть увеличена до 8 г, вводить также равными частями каждые 12 ч. Не было выявлено каких-либо осложнений при введении цефоперазона в суточной дозе 12 г и даже 16 г, разделенной на равные дозы через каждые 8 ч. Лечение может быть начато до получения результатов исследования чувствительности микроорганизмов.

При неосложненном гонококковом уретрите рекомендуется одноразовое в/м введение 500 мг препарата.

Для профилактики послеоперационных осложнений - по 1 г или 2 г в/в за 30-90 мин до начала операции. Дозу можно повторять, через каждые 12 ч, однако, в большинстве случаев в течение не более 24 ч.

При операциях с повышенным риском инфицирования (например, операциях в колоректальной области), или если возникшее инфицирование особенно опасно (например, при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение может продолжаться в течение 72 ч после завершения операции.

Больным с нарушением функции почек назначается обычная суточная доза (2-4 г). Пациентам, у которых скорость клубочковой фильтрации ниже 18 мл/мин или сывороточный уровень креатинина выше 3.5 мг/мл, суточная доза не должна превышать 4 г.

У больных с тяжелым нарушением функции печени, выраженной обструкцией желчных протоков суточная доза препарата не должна превышать 2 г.

У больных с почечно-печеночной недостаточностью следует контролировать концентрацию цефоперазона в крови и при необходимости корректировать дозу.

Применение у детей

У детей суточная доза цефоперазона составляет 50-200 мг/кг массы тела, вводится равными частями в два приема через каждые 12 ч или больше при необходимости. Максимальная суточная доза 12 г.

При в/в струйном введении максимальная разовая доза для детей составляет 50 мг/кг, продолжительность введения - не менее 3-5 мин. Новорожденным (< 8 дней) вводят 50-200 мг/кг массы тела в сут равными частями через каждые 12 ч. Суточные дозы вплоть до 300 мг/кг применялись без осложнений у детей раннего возраста и детей, больных тяжелыми инфекциями, включая бактериальный менингит.

В/в введение

В качестве растворителя можно применять 5% раствор декстрозы, изотонический раствор натрия хлорида (0.9%), стерильную воду для инъекций.

Для приготовления раствора для в/в струйного введения необходимо 1 г цефоперазона растворить в 10 мл стерильной воды для инъекций или другом совместимом растворе и вводить в течение минимум 3-5 мин. Для в/в струйного введения максимальная разовая доза цефоперазона для взрослых составляет 2 г, для детей - 50 мг/кг массы тела.

При приготовлении раствора для в/в капельного введения 1 г цефоперазона растворяют в 5 мл стерильной воды для инъекций, полученный раствор добавляют к инфузионному раствору (раствор Рингера лактата, 5% раствор декстрозы, изотонический раствор натрия хлорида) до концентрации 20-100 мг/мл. Продолжительность введения в зависимости от объема раствора может составлять от 10-30 мин и более.

Внутримышечное введение

Для приготовления растворов, предназначенных для в/м инъекций, могут быть использованы стерильная вода для инъекций или изотонический раствор натрия хлорида. Для разведения 0.5 г препарата следует использовать 2 мл растворителя, 1 г - 4 мл с целью получения конечной концентрации цефоперазона 250 мг/мл. Для уменьшения боли при в/м инъекциях в случаях, когда предполагается ввести раствор с концентрацией 250 мг/мл и больше, для приготовления раствора рекомендуется использовать раствор лидокаина (в случае, если у пациента отсутствует реакция гиперчувствительности на лидокаин). Это раствор может быть приготовлен с использованием стерильной воды для инъекций в сочетании с 2% раствором лидокаина. Рекомендуется следующий двухступенчатый способ разведения: вначале добавить требующееся количество стерильной воды для инъекций и взбалтывать до тех пор, пока порошок цефоперазона полностью не растворится, затем добавить необходимое количество 2% лидокаина и перемешать.

В/м инъекция производится глубоко в крупную мышцу (большая ягодичная мышца или передняя поверхность бедра).

Повышенная чувствительность к метронидазолу, другим производным нитроимидазола, имидазолам; органические поражения ЦНС (в т.ч. эпилепсия); лейкопения (в т.ч. в анамнезе); печеночная недостаточность (в случае назначения препарата в высоких дозах); беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 6 лет.

С осторожностью

Печеночная энцефалопатия, острые и хронические заболевания периферической и центральной нервной системы (риск утяжеления неврологической симптоматики), почечная недостаточность.

Повышенная чувствительность к цефалоспоринам и другим β-лактамным антибиотикам; аллергические реакции на цефалоспорины в анамнезе.

С осторожностью

Обструкция желчных протоков, тяжелая печеночная недостаточность, почечная недостаточность, одновременное поражение печени и почек.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея; воспаление слизистой оболочки полости рта (глоссит, стоматит), нарушения вкусовых ощущений ("металлический" привкус во рту), снижение аппетита, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор; панкреатит (обратимые случаи); изменение цвета языка/"обложенный" язык (из-за чрезмерного роста грибковой микрофлоры).

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная невропатия; головная боль, судороги, головокружение. Сообщалось о развитии энцефалопатии (например, спутанность сознания) и подострого мозжечкового синдрома (нарушение координации и синергизма движений, атаксия, дизартрия, нарушения походки, нистагм и тремор), которые подвергаются обратному развитию после отмены метронидазола; асептический менингит.

Со стороны психики: психотические расстройства, включая спутанность сознания, галлюцинации; депрессия, бессонница, раздражительность, повышенная возбудимость.

Со стороны органа зрения: преходящие нарушения зрения, такие как диплопия, миопия, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия; неврит зрительного нерва.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нарушения слуха/потеря слуха (включая нейросенсорную глухоту); шум в ушах.

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов (ACT и АЛТ, ЩФ), развитие холестатического или смешанного гепатита, гепатоцеллюлярного поражения печени, иногда сопровождавшегося желтухой. У пациентов, получавших лечение метронидазолом в комбинации с другими антибиотиками, наблюдались случаи развития печеночной недостаточности, потребовавшей проведения трансплантации печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, приливы крови к кожным покровам, гиперемия кожи, крапивница; пустулезная кожная сыпь; острый генерализованный экзантематозный пустулез; фиксированная лекарственная сыпь; синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны мочевыделительной системы: возможно окрашивание мочи в коричнево-красноватый цвет, обусловленное наличием в моче водорастворимого метаболита метронидазола; дизурия, полиурия, цистит, недержание мочи, кандидоз.

Со стороны лабораторных показателей и инструментальных исследований: уплощение зубца Т на ЭКГ.

Общие реакции: лихорадка, заложенность носа, артралгии, слабость.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха, гепатит, псевдомембранозный колит.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, лекарственная лихорадка, анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: макуло-папулезная сыпь, крапивница, кожный зуд, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит.

Со стороны лабораторных показателей: эозинофилия, снижение показателя гемоглобина или гематокрита, нейтропения, положительная прямая антиглобулиновая проба Кумбса, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, транзиторное повышение концентрации азота мочевины, креатинина в плазме крови, гипопротромбинемии, тромбоцитопения, коагулопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые кровотечения.

Местные реакции: флебит (при в/в введении), болезненность в месте инъекции (при в/м введении).

Противопротозойное средство с антибактериальной активностью, производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез нуклеиновых кислот, что ведет к гибели микроорганизмов.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolitica, а также грамотрицательных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides distasonis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp. и некоторых грамположительных анаэробов (чувствительные штаммы Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp.). МПК для этих штаммов составляет 0.125-6.25 мкг/мл. В сочетании с амоксициллином проявляет активность в отношении Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности к метронидазолу).

К метронидазолу нечувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергично с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов.

Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром действия.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов - Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический штамм группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический штамм группы В), Enterococcus faecalis, многие др. штаммы бета-гемолитических Streptococcus spp.; грамотрицательных микроорганизмов - Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri), Providencia spp., Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., многих штаммов Pseudomonas aeruginosa и Pseudomonas других видов, некоторые штаммы Acinetobacter spp., Neisseria gonorrhoeae(штаммы, продуцирующие и не продуцирующие бета- лактамазы), Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; анаэробных микроорганизмов - грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.), грамположительные споро- и неспорообразующие анаэробы (Clostridium spp., Eubacter spp., Lactobacillus spp.) и грамотрицательные (включая Fusobacterium spp., многие штаммы Bacteroides fragilis spp., Prevotella spp. и другие представители штаммов Bacteroides spp.). Стабилен по отношению к плазмидным бета-лактамазам широкого спектра (TEM-1-2, SHV-1), однако разрушается под влиянием ферментов расширенного спектра (ТЕМ-3-2, SHV-2-5). Вызывает тетурамоподобный эффект.

При в/в введении 500 мг в течение 20 мин C_max в сыворотке крови через 1 ч - 35.2 мкг/мл. Концентрация метронидазола в сыворотке крови через 4 ч - 33.9 мкг/мл, через 8 ч - 25.7 мкг/мл; C_min при последующем введении - 18 мкг/мл. Т_max - 30-60 мин, терапевтическая концентрация сохраняется в течение 6-8 ч. При нормальном желчеобразовании концентрация метронидазола в желчи после в/в введения может значительно превышать концентрацию в плазме.

Связывание с белками крови незначительное и не превышает 10-20%. Метронидазол быстро проникает в ткани (легкие, почки, печень, кожу, желчь, спинномозговую жидкость, слюну, семенную жидкость, вагинальный секрет), грудное молоко и проходит через плацентарный барьер.

Около 30-60% метронидазола метаболизируется путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие.

40-70% метронидазола выводится почками (в неизмененном виде - около 35% от принятой дозы). Т_1/2 - 8-10 ч.

Цефоперазон связывается с белками плазмы на 82-93%. После в/м введения время достижения C_max препарата составляет 1-2 ч, после в/в введения - в конце инфузии. C_max после в/м введения 1 и 2 г составляет 65-75 и 97 мкг/мл соответственно; после однократного в/в введения 1, 2, 3 и 4 г (C_max) - 153, 252, 340 и 506 мкг/мл соответственно.

Достигает терапевтических концентраций в таких тканях и жидкостях организма, как перитонеальная, асцитическая жидкость и спинномозговая жидкость (при менингите), моча, желчь, стенки желчного пузыря, легкие, мокрота, небные миндалины и слизистая оболочка синусов, предсердия, почки, мочеточники, предстательная железа, яички, матка, фаллопиевые трубы, кости, кровь пуповины и амниотическая жидкость. Секреция препарата в грудное молоко происходит в очень небольшом количестве. Препарат не вытесняет билирубин из соединения с белками плазмы.

V_d препарата составляет 0.14-2 л/кг. T_1/2 независимо от способа введения - 1.6-2.4 ч; при гемодиализе - 2.8-4.2 ч; у новорожденных и детей от 2 мес. до 11 лет - 2.2 ч. Выводится цефоперазон в неизменном виде преимущественно с желчью (70-80%) и почками (20-30%). У пациентов с нарушенной функцией печени и обструкцией желчевыводящих путей T_1/2 - 3-7 ч, выведение почками - 90% и более. Даже при тяжелых поражениях печени в желчи достигаются терапевтические концентрации, а T_1/2 удлиняется только в 2-4 раза. У пациентов с почечно-печеночной недостаточностью может кумулировать.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Поскольку одновременное применение метронидазола с алкоголем (этанолом) может оказывать действие, аналогичное действию дисульфирама (гиперемия кожных покровов, приливы крови к кожным покровам, рвота, тахикардия), следует предупредить пациентов о том, что во время лечения и в течение хотя бы одного дня после окончания применения метронидазола не следует употреблять алкогольные напитки или лекарственные препараты, содержащие этанол.

Следует тщательно взвешивать показания для длительного применения метронидазола и при отсутствии строгих показаний избегать его длительного применения. Если при наличии строгих показаний метронидазол применяется более длительно, чем это обычно рекомендуется, лечение следует проводить под контролем гематологических показателей (особенно лейкоцитов) и побочных реакций, таких как периферическая или центральная невропатия (парестезии, атаксия, головокружение, судороги), при появлении которых лечение должно быть прекращено.

При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половых контактов. Обязательно одновременное лечение половых партнеров. Не следует прекращать лечение во время менструаций. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение 3 очередных циклов до и после менструации.

Следует с осторожностью применять метронидазол у пациентов с печеночной энцефалопатией, а также у пациентов с острыми или хроническими заболеваниями центральной или периферической нервной системы из-за возможного риска неврологического ухудшения.

Сообщалось о развитии тяжелой гепатотоксичности/острой печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом, которые очень быстро развивались после начала лечения) у пациентов с синдромом Коккейна при лечении метронидазолом для системного применения. Данной категории пациентов метронидазол следует назначать только после тщательной оценки отношения польза/риск и только в случае отсутствия альтернативного лечения.

Исследования функции печени следует проводить перед началом лечения, во время терапии и после ее окончания до тех пор, пока показатели функции печени не достигнут нормальных значений, или до тех пор, пока не будут достигнуты исходные значения этих показателей. Если показатели функции печени будут значительно превышены во время лечения, то применение средства следует прекратить.

Пациентам с синдромом Коккейна следует рекомендовать немедленно сообщать врачу о развитии любых симптомов потенциального поражения печени и прекращать применение метронидазола.

Сообщалось о случаях тяжелых буллезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или острый генерализованный экзантематозный пустулез, после применения метронидазола. При развитии симптомов или признаков данных заболеваний лечение средством следует немедленно прекратить.

Необходимо принимать во внимание, что метронидазол может иммобилизовать трепонемы, что приводит к ложноположительному тесту Нельсона.

Необходимо тщательно обосновывать длительное применение метронидазола из-за возможной мутагенности и канцерогенности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения метронидазола целесообразно воздерживаться от выполнения потенциально опасных видов работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Может применяться при комбинированной терапии в сочетании с другими антибиотиками.

В случаях обтурации желчных протоков, тяжелого заболевания печени или сопутствующего нарушения функции почек может появиться необходимость в изменении режима дозирования. У пациентов с нарушенной функцией печени и с сопутствующим повреждением почек необходимо проводить наблюдение за концентрацией препарата в сыворотке крови. Если не проводится определение концентрации препарата в сыворотке, то в этих случаях доза не должна превышать 2 г/сут.

Длительное применение может привести к развитию устойчивости возбудителя.

В период применения препарата может иметь место ложноположительная реакция на глюкозу в моче с раствором Бенедикта или Фелинга.

Во время лечения следует воздерживаться от приема этанола - возможны эффекты, сходные с действием дисульфирама (гиперемия кожи лица, спазм в животе и в области желудка, тошнота, рвота, головная боль, снижение АД, тахикардия, одышка).

У пациентов, придерживающихся неполноценной диеты или имеющих нарушение всасывания пищи (например, страдающих муковисцидозом), а также пациентов,находящихся в течение продолжительного времени на парентеральном питании, может возникнуть дефицит витамина К. У таких больных должен осуществляться контроль протромбинового времени, и при необходимости им показано назначение витамина К. При применении цефоперазона (как и других антибиотиков) возможно развитие суперинфекции, что требует отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

Сообщалось о развитии психотических реакций у пациентов, получавших одновременно метронидазол и дисульфирам (интервал между применением этих лекарственных препаратов должен быть не менее 2 недель).

При одновременном применении с этанолом возможно возникновение дисульфирамоподобных реакций (гиперемия кожных покровов, приливы крови к кожным покровам, рвота, тахикардия).

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами (варфарин) - усиление антикоагулянтного эффекта и повышение риска развития кровотечения, связанного со снижением печеночного метаболизма непрямых антикоагулянтов, что может приводить к удлинению протромбинового времени. В случае одновременного применения метронидазола и непрямых антикоагулянтов требуется более частый контроль протромбинового времени и при необходимости коррекция доз антикоагулянтов.

При одновременном применении метронидазола с препаратами лития может повышаться концентрация последнего в плазме крови. При одновременном применении следует контролировать концентрации лития, креатинина и электролитов в плазме крови.

При одновременном применении метронидазола с циклоспорином может повышаться концентрация циклоспорина в плазме крови. В случае необходимости одновременного применения метронидазола и циклоспорина следует контролировать концентрации циклоспорина и креатинина в плазме крови.

Циметидин ингибирует метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в плазме крови и увеличению риска развития побочных явлений.

Одновременное применение метронидазола с лекарственными препаратами, индуцирующими изоферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять выведение метронидазола, в результате чего снижается его концентрация в плазме крови.

Метронидазол уменьшает клиренс фторурацила, приводя к увеличению его токсичности.

Метронидазол повышает концентрацию бусульфана в плазме крови, что может приводить к развитию тяжелого токсического действия бусульфана.

Не рекомендуется применять метронидазол с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).

Сульфаниламиды усиливают противомикробное действие метронидазола.

Следует избегать одновременного применения мебендазола и метронидазола.

Одновременное введение метронидазола с другими растворами, содержащими соли натрия, может привести к задержке натрия в организме.

При лабораторных исследованиях во время применения метронидазола возможны затруднения при определении активности АСТ, АЛТ, ЛДГ, концентрации триглицеридов.

Фармацевтически несовместим с аминогликозидами (при необходимости проведения комбинированной терапии цефоперазоном и аминогликозидом препараты назначают в виде последовательного дробного в/в введения лекарственных средств с использованием 2 отдельных в/в катетеров).

Непрямые антикоагулянты, гепарин, тромболитики, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные средства увеличивают риск возникновения гипопротромбинемии, кровотечения.

Аминогликозиды и "петлевые" диуретики повышают риск развития нефротоксичности, особенно у лиц с почечной недостаточностью.

Лекарственные средства, снижающие канальцевую секрецию, повышают концентрацию препарата в крови и замедляют его выведение.

Не совместим с этанолом, возможно развитие дисульфирамоподобных реакций в виде гиперемии, тошноты, рвоты, головной боли, одышки, тахикардии, снижении АД, спазмов в животе.

Симптомы: эпилептический припадок.

Лечение: седативная терапия с применением диазепама.