Метромикон-Нео и Циталорин

• лечение депрессивных заболеваний и профилактика рецидивов;
• лечение панических расстройств с или без боязни открытого пространства;
• лечение обсессивно-компульсивного расстройства (невроза навязчивости).

Применяют интравагинально по 1 разовой дозе ежедневно в течение 10 дней. Можно применять в сочетании с метронидазолом для приема внутрь.

Циталорин назначают внутрь 1 раз/сут в любое время суток либо при приеме пищи, либо натощак.

При депрессиях рекомендованная суточная доза составляет 20 мг. В зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение и от тяжести заболевания суточную дозу можно увеличить до 60 мг.

При панических расстройствах рекомендуется назначать 10 мг/сут в течение первой недели лечения, после чего дозу увеличивают до 20 мг/сут. В зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение и от тяжести заболевания дозу можно увеличить до 60 мг.

При обсессивно-компульсивных расстройствах рекомендованная суточная доза составляет 20 мг. В зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение дозу можно увеличивать на 20 мг максимум до 60 мг/сут.

Пациентам в возрасте 65 лет и старше рекомендованная начальная доза может быть увеличена до 40 мг/сут.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести назначают препарат в обычных дозах.

Информации о лечении Циталорином пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин) не имеется.

Пациентам с нарушениями функции печени не следует назначать более 30 мг/сут.

Обычно антидепрессивное действие препарата наблюдается через 2-4 недели лечения. Лечение антидепрессантами является симптоматическим и должно проводится в течение продолжительного времени. Обычно для предупреждения рецидива лечение необходимо проводить в течение 6 мес или даже более продолжительный период времени.

При периодической (рекуррентной) депрессии поддерживающее лечение необходимо проводить в течение нескольких лет для предупреждения начала последующих фаз заболевания. В случае завершения лечения препарат Циталорин необходимо отменять постепенно в течение нескольких недель.

При лечении панического расстройства максимальный эффект Циталорина наблюдается через 3 мес лечения. Этот эффект сохраняется в течение всего периода поддерживающей терапии.

При лечении обсессивно-компульсивного расстройства эффект препарата проявляется через 2-4 недели лечения; при дальнейшем продолжении лечения может наблюдаться дальнейшее улучшение.

Лейкопения (в т.ч. в анамнезе); органические поражения ЦНС (в т.ч. эпилепсия); печеночная недостаточность; I триместр беременности; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам препарата и к другим азолам.

С осторожностью

Сахарный диабет, нарушения микроциркуляции.

• детский возраст;
• повышенная чувствительность к циталопраму или к другим компонентам препарата.

Препарат не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после прекращения их приема. Лечение ингибиторами МАО может быть начато не ранее, чем через 7 дней после прекращения приема Циталорина.

С осторожностью следует назначать препарат при недостаточной функции печени и/или почек, при наличии судорожных припадков в анамнезе, пациентам пожилого возраста.

Местные реакции: зуд, жжение, боль, раздражение слизистой оболочки влагалища; густые, белые, слизистые выделения из влагалища без запаха или со слабым запахом; ощущение жжения или раздражение полового члена у партнера.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, металлический привкус во рту, снижение аппетита, абдоминальная боль спастического характере, диарея, запор.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения или лейкоцитоз.

Аллергические реакции: крапивница, зуд кожных покровов, сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: учащенное мочеиспускание, окрашивание мочи в красно-коричневый цвет вследствие присутствия водорастворимого пигмента (метаболит метронидазола - 2 оксиметронидазол), образующегося в результате метаболизма метронидазола.

Со стороны нервной системы: редко - астения, повышенная утомляемость, сонливость или бессонница, беспокойство, тремор, ажитация, амнезия, апатия, экстрапирамидные эффекты, изменение настроения, агрессивное поведение, галлюцинации, деперсонализация, эмоциональная лабильность, эйфория, мания, гипомания, паническое поведение, параноидная реакция, психоз, серотониновый синдром (ажитация, спутанность сознания, диарея, гипертермия, гиперрефлексия, атаксия, необычная утомляемость, тремор, повышенное потоотделение, возбуждение, неконтролируемое поведение).

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость во рту, тошнота, рвота, гиперсаливация, метеоризм, диарея, боль в животе, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия, снижение АД, ортостатическая гипотензия, аритмия.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, кровотечения.

Со стороны органов чувств: редко - мидриаз, парез аккомодации, нарушение вкуса.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение сексуальной функции (нарушение эякуляции, снижение либидо, импотенция), нарушения менструального цикла, мастодиния, галакторея.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение мочеиспускания, полиурия.

Аллергические реакции: кожная сыпь; редко - эпидермальный некролиз.

Прочие: редко - синусит, гипертермия, гипонатриемия, артралгия, миалгия, зевота, скрежет зубами, увеличение или снижение массы тела.

Комбинированное средство для интравагинального применения.

Метронидазол - противопротозойный и противомикробный препарат, производное нитро-5-имидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными белками анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий и простейших.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardnerella vaginalis, Giardia lamblia, а также облигатных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides distasonis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonella spp., Prevotella spp. (Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella disiens) и некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.). МПК для этих штаммов составляет 0.125-6.25 мкг/мл.

К метронидазолу устойчивы аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против аэробов.

Миконазол оказывает противогрибковое действие в отношении дерматофитов, дрожжевых грибов. При интравагинальном применении активен в основном в отношении Candida albicans. Миконазол подавляет биосинтез эргостерина в грибах и изменяет состав других липидных компонентов в мембране, что приводит к гибели грибковых клеток. Миконазол не изменяет состав нормальной микрофлоры и рН влагалища.

Антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Циталорин обладает выраженной способностью подавлять обратный захват серотонина. Практически не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами, а также адренорецепторами. Циталорин в очень малой степени ингибирует изофермент CYP2D6 и, следовательно, не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися этим ферментом. Таким образом, побочные эффекты и токсическое действие проявляется в значительно меньшей степени.

Антидепрессивный эффект обычно развивается через 2-4 недели лечения.

Циталорин практически не оказывает влияния на проводящую систему сердца и АД, на гематологические показатели, функцию печени и почек, не вызывает увеличения массы тела.

Циталорин не нарушает когнитивные функции, не вызывает седативного эффекта.

При интравагинальном применении метронидазол абсорбируется в системный кровоток. C_max метронидазола в крови определяется через 6-12 ч и составляет примерно 50% от той C_max, которая достигается (через 1-3 ч) после однократного приема эквивалентной дозы метронидазола внутрь. Метронидазол проникает в грудное молоко и большинство тканей, проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Связывание с белками плазмы - менее 20%. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Активность основного метаболита (2-оксиметронидазола) составляет 30% активности исходного соединения. Выводится почками - 60-80% дозы препарата системного действия (20% этого количества в неизмененном виде). Метаболит метронидазола, 2-оксиметронидазол, окрашивает мочу в красно-коричневый цвет, вследствие присутствия водорастворимого пигмента, образующегося в результате метаболизма метронидазола. Кишечником выводится - 6-15% дозы препарата системного действия.

Системная абсорбция миконазола после интравагинального применения низкая. Быстро разрушается в печени. Гистогематические барьеры преодолевает плохо. Через 8 часов после применения препарата 90% миконазола все еще присутствует во влагалище. Неизмененный миконазол не обнаруживается ни в плазме, ни в моче.

Всасывание

После приема внутрь биодоступность циталопрама составляет около 80% и практически не зависит от приема пищи. C_max в плазме достигается через 2-4 ч после приема.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 80%. В плазме присутствует в неизмененном виде. При приеме доз 10-60 мг/сут фармакокинетические параметры имеют линейную зависимость. V_d - 12 л/кг. C_ss при ежедневном одноразовом приеме устанавливается через 7-14 сут. Проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизируется путем деметилирования, дезаминирования и окисления с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 с образованием менее фармакологически активных метаболитов.

Выведение

T_1/2 составляет 1.5 сут. Выводится с мочой и калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов в возрасте старше 65 лет наблюдается более продолжительный T_1/2 (1.5-3.75 сут) и более низкие величины клиренса (0.08- 0.3 л/мин). Концентрации, которые наблюдались при равновесном состоянии у престарелых пациентов, почти в 2 раза превышали концентрации, наблюдавшиеся у более молодых пациентов, получавших такую же дозу.

У пациентов со сниженной функцией печени циталопрам выводится более медленно. T_{1/2 и} C_ss циталопрама в плазме почти в 2 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени после введения такой же дозы.

Выведение циталопрама замедленно у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести без значимого влияния на фармакокинетику. В настоящее время опыт лечения пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин) недостаточен.

Применение в I триместре беременности противопоказано. Применение препарата во II и III триместрах возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превосходит риск для плода.

Метронидазол выделяется с грудным молоком. В период грудного вскармливания применение противопоказано. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Не следует назначать Циталорин при беременности и в период лактации (грудного вскармливания), если потенциальная польза для матери не преобладает над возможным риском для плода или ребенка, т.к. безопасность применения препарата в данные периоды у человека не установлена.

Следует учитывать, что при назначении Циталорина во время кормления грудью возможно развитие у грудных детей сонливости, снижения сосательного рефлекса, потери массы тела.

В экспериментальных исследованиях не обнаружено тератогенного действия, влияния на репродуктивную функцию и перинатальное развитие потомства.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

У пожилых пациентов требуется снижения дозы Циталорина.

В период применения данной комбинации употребление алкоголя строго запрещено (опасность развития дисульфирамоподобных реакций).

В период применения препарата рекомендуется воздерживаться от половых контактов. Рекомендуется одновременное лечение половых партнеров.

На фоне лечения возможна незначительная лейкопения, поэтому целесообразно контролировать картину крови (количество лейкоцитов) в начале и в конце терапии.

Метронидазол может иммобилизировать трепонемы, что приводит к ложноположительному TPI тесту (тесту Нельсона).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При появлении побочных эффектов со стороны ЦНС следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с потенциально опасными механизмами.

При развитии маниакального состояния препарат следует отменить.

Пациентам с лекарственной зависимостью (в т.ч. в анамнезе) требуется наблюдение и контроль за использованием препарата.

У пожилых пациентов требуется снижения дозы Циталорина.

Циталорин не влияет на интеллектуальную и психомоторные функции и способности. Тем не менее, рекомендуется информировать пациентов, принимающих психотропные лекарственные препараты о том, что их способность концентрироваться и проявлять внимание может быть нарушена в некоторой степени в результате их болезни или действия принимаемых препаратов, или в результате комбинации этих двух факторов.

Поскольку системная абсорбция миконазола низкая, взаимодействие с другими лекарственными препаратами обусловливается метронидазолом.

Метронидазол совместим с сульфаниламидами и антибиотиками.

При одновременном употреблении алкоголя вызывает реакции, подобные дисульфираму (схваткообразные боли в животе, тошнота, рвота, головная боль, гиперемия кожи). Недопустимо совместное применение с дисульфирамом (аддитивное действие, может вызывать спутанность сознания).

Препарат способен усиливать действие непрямых антикоагулянтов. Протромбиновое время может увеличиваться, поэтому необходима коррекция дозы непрямых антикоагулянтов.

Не рекомендуется сочетать препарат с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).

Индукторы ферментов микросомального окисления в печени (например, фенитоин, фенобарбитал) могут ускорять элиминацию метронидазола, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

Циметидин ингибирует метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и увеличению риска развития побочных явлений.

Возможно повышение концентрации лития в плазме крови во время курса лечения метронидазолом, поэтому перед началом применения данной комбинации необходимо снизить дозу лития или прекратить его прием на время лечения.

При одновременном применении Циталорин усиливает эффект суматриптана и других серотонинергических препаратов.

Не влияет на действие этанола, препаратов лития, бензодиазепинов, антипсихотических препаратов (нейролептиков), опиоидных анальгетиков, бета-адреноблокаторов, фенотиазинов, трициклических антидепрессантов, антигистаминных и гипотензивных препаратов.

В незначительной степени ингибирует изофермент CYPIID6, в связи с чем слабо взаимодействует с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием циталопрама.

При одновременном приеме с ингибиторами МАО возможно развитие гипертонического криза (серотониновый синдром). При одновременном применении циметидин повышает концентрацию в крови и усиливает эффект Циталорина.

При одновременном назначении с варфарином протромбиновое время возрастает на 5%.

Симптомы: тошнота, головокружение, сонливость, дизартрия, синусовая тахикардия, узловой ритм, усиление потоотделения, цианоз, тремор, амнезия, спутанность сознания, нарушение ритма сердца и проводимости (удлинение интервала QT), рабдомиолиз, судороги, кома.

Лечение: промывание желудка. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Специфический антидот отсутствует.