Метронидазол и Нувик

• протозойные инфекции: внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени, кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз, гиардиазис, балантидиаз, кожный лейшманиоз, трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит;
• инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в т.ч. В. fragilis, В. distasonis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron, В. vulgalus): инфекции костей и суставов, инфекции ЦНС (в т.ч. менингит, абсцесс мозга), бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких;
• инфекции, вызываемые видами Bactеroides, включая группу В. fragilis, видами Clostridium, Peptococcus и Peptostrеptococcus: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов таза (эндометрит, эндомиометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища после хирургических операций), инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции, вызываемые видами Bacteroides, включая группу В. fragilis и видами Clostridium: сепсис;
• псевдомембранозный колит (связанный с применением антибиотиков);
• гастрит или язва двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori;
• алкоголизм;
• профилактика послеоперационных осложнений (особенно вмешательства на ободочной кишке, околоректальной области, аппендэктомия, гинекологические операции);
• лучевая терапия больных с опухолями - в качестве радиосенсибилизирующего средства, в случаях, когда резистентность опухоли обусловлена гипоксией в клетках опухоли.

• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII).

Нувик может применяться у всех возрастных групп пациентов.

Внутрь, во время или после еды, (или запивая молоком), не разжевывая.

При трихомониазе - по 250 мг 2 раза/сут в течение 10 дней или по 400 мг 2 раза/сут в течение 5-8 дней. Женщинам необходимо дополнительно назначать Метронидазол в форме вагинальных свечей или таблеток. При необходимости, можно повторить курс лечения или повысить дозу до 0.75-1 г/сут. Между курсами следует сделать перерыв в 3-4 недели с проведением повторных контрольных лабораторных исследований. Альтернативной схемой терапии является назначение по 2 г однократно пациенту и его половому партнеру. Детям 2-5 лет - 250 мг/сут; 5-10 лет - 250-375 мг/сут, старше 10 лет - 500 мг/сут. Суточную дозу следует разделить на 2 приема. Курс лечения - 10 дней.

При лямблиозе - по 500 мг 2 раза/сут в течение 5-7 дней. Детям до 1 года - по 125 мг/сут, 2-4 лет - но 250 мг/сут, 5-8 лет - по 375 мг/сут, старше 8 лет - по 500 мг/сут (в 2 приема). Курс лечения - 5 дней.

При гиардиазисе - по 15мг/кг/сут в 3 приема в течение 5 дней.

Взрослым: при бессимптомном амебиазе (при выявлении кисты) суточная доза - 1-1.5 г (по 500 мг 2-3 раза/сут) в течение 5-7 дней.

При хроническом амебиазе суточная доза - 1.5 г в 3 приема в течение 5-10 дней.

При острой амебной дизентерии - 2.25 г в 3 приема до прекращения симптомов.

При абсцессе печени - максимальная суточная доза - 2.5 г в 1 или 2-3 приема, в течение 3-5 дней, в комбинации с антибиотиками (тетрациклинами) и другими методами терапии. Детям 1-3 лет - 1/4 дозы взрослого, 3-7 лет - 1/3 дозы взрослого, 7-10 лет - 1/2 дозы взрослого.

При балантидиазе - 750 мг 3 раза/сут в течение 5-6 дней.

При язвенном стоматите взрослым назначают по 500 мг 2 раза/сут в течение 3-5 дней; детям в этом случае препарат не показан.

При псевдомембранозном колите - по 500 мг 3-4 раза/сут.

Для эрадикации Helicobacter pylory - по 500 мг 3 раза/сут в течение 7 дней (в составе комбинированной терапии, например, комбинации с амоксициллином 2.25 г/сут).

При лечении анаэробной инфекции максимальная суточная доза -1.5-2 г.

При лечении хронического алкоголизма назначают по 500 мг/сут на период до 6 (не более) мес.

Для профилактики инфекционных осложнений - по 750-1500 мг/cyт в 3 приема за 3-4 дня до операции, или однократно 1 г в 1-е сутки после операции. Через 1-2 дня после операции (когда уже разрешен прием внутрь) - по 750 мг/сут в течение 7 дней.

При выраженных нарушениях функции почек (КК менее 10 мл/мин) суточная доза должна быть уменьшена вдвое.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с гемофилией. Препарат вводят в/в после растворения в прилагаемом растворителе (вода для инъекций). Следует использовать только прилагаемые приспособления для растворения и введения, т.к. вследствие адсорбции фактора VIII на внутренней поверхности любых других контейнеров и устройств для проведения инъекции лечение может быть неэффективным.

Скорость введения раствора не должна превышать 4 мл/мин.

Доза и длительность проведения заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также от объективного состояния пациента.

Количество единиц фактора VIII в препарате выражается в Международных Единицах (МЕ), установленных действующим стандартом ВОЗ для препаратов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме выражается в процентах (относительно содержания фактора VIII в нормальной человеческой плазме) или в МЕ (относительно Международного Стандарта фактора VIII).

1 ME активности фактора VIII эквивалентна содержанию фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Режим терапии "по требованию"

Расчет требуемой дозы основан на эмпирически полученных результатах, согласно которым 1 МЕ фактора VIII/кг массы тела повышает уровень активности фактора VIII в плазме примерно на 2% от нормальной активности (или 2 МЕ/дл). Расчет требуемой дозы проводят по формуле:

• Необходимая доза = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора VIII (%) (МЕ/дл) × 0.5 (МЕ/кг на МЕ/дл)
• Ожидаемое повышение уровня фактора VIII (% от нормы): 2 × количество введенного фактора VIII (МЕ) / масса тела (кг)

Дозы и частота применения препарата всегда должны быть ориентированы на достижение клинического эффекта в каждом индивидуальном случае.

В случае последующих кровотечений уровень активности фактора VIII не должен уменьшаться ниже заданного уровня активности в плазме (% от нормального содержания) в соответствующий период времени. Таблица ниже может быть использована в качестве ориентира для выбора доз при различных кровотечениях и хирургических вмешательствах.

Таблица 5. Рекомендуемые дозы препарата Нувик при различных видах кровотечений и хирургических вмешательствах

Режим терапии "профилактика"

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии А средняя доза фактора VIII составляет 20-40 МЕ/кг массы тела с интервалами в 2-3 дня.

В некоторых случаях, особенно у более молодых пациентов, может возникнуть необходимость сокращения промежутка между введениями или же повышения дозы.

Во время курса лечения рекомендуется определять уровень фактора VIII с целью коррекции дозы и частоты повторных введений. В случае больших хирургических вмешательств необходим тщательный мониторинг заместительной терапии путем контроля свертываемости крови (активность фактора VIII в плазме). Ответ на лечение может быть разным у отдельных пациентов, что свидетельствует о различиях в периоде полувыведения и восстановления.

Пациенты, ранее не получавшие лечения

Информация о безопасности и эффективности препарата Нувик у пациентов, ранее не получавших лечение, на данный момент отсутствует.

Применение у детей

Применение препарата у детей соответствует таковому у взрослых, однако для детей могут потребоваться более короткие интервалы введения или более высокие дозы.

Подготовка препарата к введению

Лиофилизат разводят с помощью прилагаемого растворителя (2.5 мл воды для инъекций) и приспособлений для растворения и введения. Раствор после восстановления должен быть бесцветным, прозрачным или слегка опалесцирующим, pH от 6.5 до 7.5.

Восстановленный препарат используют немедленно.

Инструкция по приготовлению и введению

1. Довести шприц с растворителем (вода для инъекций) и закрытый флакон с лиофилизатом до комнатной температуры. Можно согреть их в руке. Не использовать никаких других способов нагревания. Следует поддерживать комнатную температуру препарата в процессе восстановления.
2. Удалить пластиковую flip-off крышку с флакона с лиофилизатом. Не снимать алюминиевый колпачок и не извлекать резиновую пробку.

1. Протереть верх флакона дезинфицирующей спиртовой салфеткой. Дать спирту высохнуть.
2. Удалить бумажное покрытие с упаковки адаптера для флакона. Не вынимать адаптер из упаковки.

1. Поставить флакон с лиофилизатом на ровную поверхность и удерживать его. Поместить упаковку с адаптером острием вниз по центру резиновой пробки. Надавить на адаптер с усилием, чтобы игла проткнула пробку. Когда адаптер займет нужное положение, раздастся щелчок.

1. Снять бумажное покрытие с упаковки шприца. Следует держать шток поршня за конец и не трогать штифт. Вставить шток поршня концом с резьбой в поршень шприца с растворителем. Поворачивать шток поршня по часовой стрелке, пока не почувствуется легкое сопротивление.

1. Отломить пластиковый колпачок с индикацией вскрытия от шприца с растворителем по перфорации колпачка. Не следует дотрагиваться до внутренней части колпачка или открывшегося конца шприца. Если раствор не будет сразу же использован, необходимо закрыть шприц пластиковым колпачком на время хранения.

1. Снять упаковку с адаптера для флакона и поместить в контейнер для отходов.
2. Надежно соединить шприц с растворителем с адаптером для флакона, поворачивая по часовой стрелке, пока не почувствуется сопротивление.

1. Нажимая на шток поршня, осторожно ввести растворитель во флакон с лиофилизатом.

1. Не извлекая шприц, следует осторожно вращать флакон или двигать по кругу до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать флакон.
2. Перед введением обязательно осмотреть раствор на предмет наличия частиц и изменения цвета. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Не следует использовать мутный раствор или раствор, в котором есть частицы.
3. Перевернуть флакон с присоединенным шприцем вверх дном и медленно ввести раствор обратно в шприц. Необходимо убедиться, что все содержимое флакона перенесено в шприц.

1. Отсоединить заполненный шприц от адаптера флакона, поворачивая его против часовой стрелки, пустой флакон поместить в контейнер для отходов.
2. Раствор в шприце готов для введения. Не хранить в холодильнике после разведения. Приготовленный раствор после разведения следует использовать немедленно.
3. Очистить место введения одной из прилагающихся дезинфицирующих салфеток.
4. Подсоединить к шприцу прилагающуюся систему для введения (иглу-бабочку). Ввести иглу-бабочку в выбранную вену. При использовании жгута для облегчения введения в вену иглы перед введением раствора необходимо снять жгут. Следует следить за тем, чтобы кровь не попала внутрь шприца, чтобы исключить риск образования фибриновых сгустков.
5. Медленно ввести раствор в вену (со скоростью не более 4 мл/мин).

Если планируется использовать несколько флаконов с препаратом для одной процедуры введения, можно использовать ту же иглу для введения восстановленного препарата из других флаконов.

Адаптер флакона и шприц предназначены только для одноразового использования.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с существующими правилами.

Повышенная чувствительность к метронидазолу, другим производным нитроимидазола, имидазолам; органические поражения ЦНС (в т.ч. эпилепсия); лейкопения (в т.ч. в анамнезе); печеночная недостаточность (в случае назначения препарата в высоких дозах); беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 6 лет.

С осторожностью

Печеночная энцефалопатия, острые и хронические заболевания периферической и центральной нервной системы (риск утяжеления неврологической симптоматики), почечная недостаточность.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея; воспаление слизистой оболочки полости рта (глоссит, стоматит), нарушения вкусовых ощущений ("металлический" привкус во рту), снижение аппетита, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор; панкреатит (обратимые случаи); изменение цвета языка/"обложенный" язык (из-за чрезмерного роста грибковой микрофлоры).

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная невропатия; головная боль, судороги, головокружение. Сообщалось о развитии энцефалопатии (например, спутанность сознания) и подострого мозжечкового синдрома (нарушение координации и синергизма движений, атаксия, дизартрия, нарушения походки, нистагм и тремор), которые подвергаются обратному развитию после отмены метронидазола; асептический менингит.

Со стороны психики: психотические расстройства, включая спутанность сознания, галлюцинации; депрессия, бессонница, раздражительность, повышенная возбудимость.

Со стороны органа зрения: преходящие нарушения зрения, такие как диплопия, миопия, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия; неврит зрительного нерва.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нарушения слуха/потеря слуха (включая нейросенсорную глухоту); шум в ушах.

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов (ACT и АЛТ, ЩФ), развитие холестатического или смешанного гепатита, гепатоцеллюлярного поражения печени, иногда сопровождавшегося желтухой. У пациентов, получавших лечение метронидазолом в комбинации с другими антибиотиками, наблюдались случаи развития печеночной недостаточности, потребовавшей проведения трансплантации печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, приливы крови к кожным покровам, гиперемия кожи, крапивница; пустулезная кожная сыпь; острый генерализованный экзантематозный пустулез; фиксированная лекарственная сыпь; синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны мочевыделительной системы: возможно окрашивание мочи в коричнево-красноватый цвет, обусловленное наличием в моче водорастворимого метаболита метронидазола; дизурия, полиурия, цистит, недержание мочи, кандидоз.

Со стороны лабораторных показателей и инструментальных исследований: уплощение зубца Т на ЭКГ.

Общие реакции: лихорадка, заложенность носа, артралгии, слабость.

Общая характеристика профиля безопасности

Гиперчувствительность или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и зуд в месте введения препарата, озноб, покраснение лица, генерализованную крапивницу, головную боль, локальную крапивницу, гипотензию, заторможенность, тошноту, беспокойство, тахикардию, чувство стеснения в груди, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание) при применении препаратов фактора VIII наблюдались редко, но в некоторых случаях прогрессировали с развитием тяжелой анафилаксии (включая шок).

В ходе клинических исследований применения препарата Нувик у получавших предшествующее лечение детей (от 2 до 11 лет, n=58), подростков (от 12 до 17 лет, n=3) и взрослых пациентов (n=74) с тяжелой формой гемофилии А в общей сложности было зарегистрировано 8 нежелательных реакций (НЛР) (6 у взрослых и 2 у детей) у 5 пациентов (3 взрослых и 2 ребенка). У подростков НЛР не наблюдались. Общее число пациентов в исследованиях составляло 135.

Таблица 6. Сведения о частоте нежелательных реакций в клинических исследованиях у пациентов с тяжелой формой гемофилии А, получавших предшествующее лечение

* Все перечисленные нежелательные реакции возникали однократно.

Описание отдельных нежелательных реакций

Не-нейтрализующие антитела к фактору VIII определялись у одного взрослого пациента. Тест выполнялся в центральной лаборатории при восьми разведениях. Результат был положительным только при коэффициенте разбавления 1, при этом титр антител был очень низким. Ингибирующая активность по данным модифицированного теста Бетезда не определялась. Клиническая эффективность и восстановление активности препарата Нувик in vivo у данного пациента не изменялись.

Применение у детей

Предполагается, что частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций у детей сходны с данными показателями у взрослых.

Противопротозойный и противомикробный препарат, производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardnerella vaginalis. Giardia intestinalis, Lamblia spp., а также облигатных анаэробов Bacteroidcs spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacleroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonela spp., Prevotella (P.bivia, P.buccae, P.disiens), и некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.). Минимальная подавляющая концентрация для этих штаммов составляет 0.125-6.25 мкг/мл. В сочетании с амоксициллином проявляет активность в отношении Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности к метронидазолу).

К метронидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов.

Увеличивает чувствительность опухолей к облучению, вызывает сенсибилизацию к алкоголю (дисульфирамоподобное действие), стимулирует репаративные процессы.

Симоктоког альфа, фактор свертывания крови VIII человеческий (рДНК), представляет собой высокоочищенный протеин, состоящий из 1440 аминокислот. Последовательность аминокислот сравнима с таковой фактора свертывания VIII (фактор VIII) из плазмы человека, состоящего их двух цепей с молекулярной массой 90 кДа и 80 кДа и не содержащего В-домен. Препарат получают при помощи технологии рекомбинантной ДНК из клеточных линий эмбриональной почки человека (НЕК 293F клетки). Никакие вещества человеческого или животного происхождения в процессе производства и в готовый препарат не добавляются.

Посттрансляционные модификации препарата Нувик аналогичны таковым в эндогенном факторе VIII у здоровых людей, и в отличие от препарата из клеточных линий хомячка препарат рекомбинантного фактора VIII из клеточных линий человека не имеет карбогидратных эпитопов, обладающих антигенными свойствами.

Комплекс фактор VIII/фактор Виллебранда состоит из двух молекул (фактор VIII и фактор Виллебранда) с различными физиологическими функциями. При введении пациентам с гемофилией фактор VIII связывается с фактором Виллебранда в кровеносном русле. Активированный фактор VIII действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, при этом может сформироваться тромб. Гемофилия А - это связанное с полом наследственное нарушение свертывания крови, связанное со снижением уровня фактора VIII и приводящее к профузным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанным, так и в результате случайных травм или хирургических вмешательств. При проведении заместительной терапии достигается временная коррекция дефицита фактора VIII в плазме и коррекция кровотечений.

Иммуногенность препарата Нувик изучалась в клинических исследованиях, в которых приняли участие 135 пациентов с тяжелой гемофилией А, ранее получавших лечение (74 взрослых и 61 ребенок). Ни у одного из пациентов появление ингибиторов не наблюдалось.

В клиническом исследовании с участием 32 взрослых пациентов с тяжелой гемофилией А среднее потребление препарата Нувик в целях профилактики составило 468.7 МЕ/кг в месяц. Средняя доза для лечения острых кровотечений была 33.0 МЕ/кг для пациентов, получавших Нувик в профилактических целях. В другом клиническом исследовании 22 взрослых пациента получали лечение при необходимости. Всего 986 случаев кровотечений потребовали лечения со средней дозой 30.9 МЕ/кг. В целом малые кровотечения требуют применения несколько меньших доз препарата, а более тяжелые кровотечения требуют введения препарата в дозах, вплоть до трех раз превышающих средние дозы препарата.

Фармакодинамика у детей

Данные были получены от 29 ранее получавших лечение детей в возрасте от 2 до 5 лет, 31 в возрасте от 6 до 12 лет и одного старше 14 лет. Средняя доза профилактических инфузий составила 37.8 МЕ/кг. Двадцать пациентов получали среднюю дозу более 45 МЕ/кг. Среднее потребление препарата Нувик в целях профилактики составило 521.9 МЕ/кг в месяц. Исследования показали, что для лечения кровотечений у детей средняя доза препарата Нувик (43.9 МЕ/кг) выше, чем у взрослых (33.0 МЕ/кг), а также что средняя доза, необходимая для остановки от средних до сильных кровотечений, выше чем для слабых кровотечений (78.2 МЕ/кг против 41.7 МЕ/кг). Для детей младшего возраста в основном требуется большая средняя доза (6-12 лет: 43.9 МЕ/кг, 2-5 лет: 52.6 МЕ/кг).

Обладает высокой проникающей способностью, достигая бактерицидных концентраций в большинстве тканей и жидкостей организма, включая легкие, почки, печень, кожу, спинномозговую жидкость, мозг, желчь, слюну, амниотическую жидкость, полости абсцессов, вагинальный секрет, семенную жидкость, грудное молоко, проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер.

V_d: взрослые - примерно 0.55 л/кг, новорожденные – 0.54-0.81 л/кг. Связь с белками плазмы - 10-20%.

При в/в введении 500 мг в течение 20 мин С_max в сыворотке крови через 1 ч - 35.2 мкг/мл. Концентрация препарата в крови через 4ч - 33.9 мкг/мл, через 8 ч - 25.7 мкг/мл; C_minпри последующем введении - 18 мкг/мл. Т_max - 30-60 мин. Терапевтическая концентрация сохраняется в течение 6-8 ч. При нормальном желчеобразовании концентрация метронидазола в желчи после в/в введения может значительно превышать концентрацию в плазме.

В организме метаболизируется около 30-60% метронидазола путем гидроксилирования. окисления и глюкуронирования. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие.

Т_1/2 при нормальной функции печени - 8ч (от 6 до 12 ч), при алкогольном поражении печени - 18 ч (от 10 до 29 ч), у новорожденных, родившихся при сроке беременности 28-30 недель - примерно 75 ч, 32-35 недель - 35 ч, 36-40 недель - 25 ч. Выводится почками 60-80% (20% в неизмененном виде), через кишечник - 6-15%о. При выраженных нарушениях функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) у пациентов после повторного введения может наблюдаться кумулирование метронидазола в сыворотке крови, в связи с чем дозу препарата следует уменьшить вдвое.

Метронидазол и основные метаболиты быстро удаляются из крови при гемодиализе (Т_1/2 сокращается до 2.6 ч). При перитонеальном диализе выводится в незначительных количествах.

Таблица 1. Фармакокинетика препарата Нувик (50 МЕ/кг) у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет с тяжелой формой гемофилии А, ранее получавших лечение (n=20)

Таблица 2. Фармакокинетика препарата Нувик (50 МЕ/кг) у детей в возрасте от 6 до 12 лет с тяжелой формой гемофилии А, ранее получавших лечение (n=12)

Таблица 3. Фармакокинетика препарата Нувик (50 МЕ/кг) у детей в возрасте от 2 до 5 лет с тяжелой формой гемофилии А, ранее получавших лечение (n=13)

AUC = площадь под кривой (FVIII:C), Т_1/2 = период полувыведения, IVR = восстановление фактора in vivo, CL = клиренс, СО = стандартное отклонение.

Фармакокинетика у детей

В соответствии с литературными данными время восстановления и Т_1/2 несколько меньше у детей, чем у взрослых, в то же время клиренс препарата у детей выше, что может быть связано с известным фактом, что у детей объем плазмы на килограмм массы тела выше, чем у взрослых.

Разделение на подгруппы по массе тела

Таблица 4. Фармакокинетика препарата Нувик (50 МЕ/кг) в зависимости от массы тела у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет с тяжелой формой гемофилии А, ранее получавших лечение (n=20)

Нормальная масса тела: ИМТ 18.5-25 кг/м²
Предожирение: ИМТ 25-30 кг/м²
Ожирение: ИМТ >30 кг/м²

Противопоказано применение в I триместре беременности. В дальнейшем следует применять только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Метронидазол выделяется с грудным молоком. Грудное вскармливание в период применения должно быть отменено. Возобновлять грудное вскармливание следует не ранее, чем через 48 ч после окончания применения.

В/в капельно детям старше 12 лет препарат назначают в начальной дозе 0.5-1 г (длительность инфузии 30-40 мин). Затем каждые 8 ч по 500 мг со скоростью 5 мл/мин. При хорошей переносимости после первых 2-3 инфузий переходят на струйное введение. Курс лечения – 7 дней. При необходимости в/в введение продолжают в течение более длительного времени. Максимальная суточная доза – 4 г. По показаниям переходят на поддерживающий прием внутрь в дозе по 400 мг 3 раза/сут.

Детям в возрасте до 12 лет назначают по той же схеме в разовой дозе 7.5 мг/кг.

В профилактических целях детям старше 12 лет назначают капельно по 0.5-1 г накануне операции, в день операции и на следующий день – 1.5 г/сут (по 500 мг каждые 8 ч). Через 1-2 дня переходят на поддерживающую терапию внутрь.

Поскольку одновременное применение метронидазола с алкоголем (этанолом) может оказывать действие, аналогичное действию дисульфирама (гиперемия кожных покровов, приливы крови к кожным покровам, рвота, тахикардия), следует предупредить пациентов о том, что во время лечения и в течение хотя бы одного дня после окончания применения метронидазола не следует употреблять алкогольные напитки или лекарственные препараты, содержащие этанол.

Следует тщательно взвешивать показания для длительного применения метронидазола и при отсутствии строгих показаний избегать его длительного применения. Если при наличии строгих показаний метронидазол применяется более длительно, чем это обычно рекомендуется, лечение следует проводить под контролем гематологических показателей (особенно лейкоцитов) и побочных реакций, таких как периферическая или центральная невропатия (парестезии, атаксия, головокружение, судороги), при появлении которых лечение должно быть прекращено.

При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половых контактов. Обязательно одновременное лечение половых партнеров. Не следует прекращать лечение во время менструаций. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение 3 очередных циклов до и после менструации.

Следует с осторожностью применять метронидазол у пациентов с печеночной энцефалопатией, а также у пациентов с острыми или хроническими заболеваниями центральной или периферической нервной системы из-за возможного риска неврологического ухудшения.

Сообщалось о развитии тяжелой гепатотоксичности/острой печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом, которые очень быстро развивались после начала лечения) у пациентов с синдромом Коккейна при лечении метронидазолом для системного применения. Данной категории пациентов метронидазол следует назначать только после тщательной оценки отношения польза/риск и только в случае отсутствия альтернативного лечения.

Исследования функции печени следует проводить перед началом лечения, во время терапии и после ее окончания до тех пор, пока показатели функции печени не достигнут нормальных значений, или до тех пор, пока не будут достигнуты исходные значения этих показателей. Если показатели функции печени будут значительно превышены во время лечения, то применение средства следует прекратить.

Пациентам с синдромом Коккейна следует рекомендовать немедленно сообщать врачу о развитии любых симптомов потенциального поражения печени и прекращать применение метронидазола.

Сообщалось о случаях тяжелых буллезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или острый генерализованный экзантематозный пустулез, после применения метронидазола. При развитии симптомов или признаков данных заболеваний лечение средством следует немедленно прекратить.

Необходимо принимать во внимание, что метронидазол может иммобилизовать трепонемы, что приводит к ложноположительному тесту Нельсона.

Необходимо тщательно обосновывать длительное применение метронидазола из-за возможной мутагенности и канцерогенности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения метронидазола целесообразно воздерживаться от выполнения потенциально опасных видов работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Гиперчувствительность

Как и при применении любого белкового препарата для в/в введения возможно развитие аллергических реакций гиперчувствительности. Нувик содержит следы человеческих белков хозяина, отличных от фактора VIII. При появлении симптомов реакции гиперчувствительности пациенту следует немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках реакций гиперчувствительности, включая аллергическую сыпь, генерализованную крапивницу, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, гипотензию и анафилаксию.

В случае развития шока следует проводить стандартное лечение.

Ингибиторы

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Обычно этими ингибиторами являются направленные против прокоагулянтной активности фактора VIII иммуноглобулины IgG, содержание которых определяется в модифицированных единицах Бетезда (BU) на мл плазмы с использованием модифицированного метода.

Риск появления ингибиторов коррелирует с количеством раз (дней) введения фактора VIII и наиболее высок в течение первых 20 дней введения. В редких случаях ингибиторы могут появиться после первых 100 дней введения.

Случаи рецидивирующего появления ингибиторов (с низким титром) наблюдались после перехода с лечения одним препаратом фактора VIII на лечение другим препаратом фактора VIII у пациентов, ранее получавших препарат (введение более 100 дней), у которых отмечалось появление ингибиторов в анамнезе. Поэтому рекомендуется проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет появления ингибиторов после перехода с одного препарата фактора VIII на другой.

В целом состояние пациентов, получающих лечение препаратами фактора VIII, следует тщательно мониторировать на предмет появления ингибиторов путем соответствующего клинического наблюдения и проведения лабораторных тестов (необходимо периодически определять уровень активности фактора VIII). Если ожидаемый уровень активности фактора VIII в плазме не достигнут, или если при применении адекватной дозы не удается контролировать кровотечение, необходимо выполнить соответствующий анализ для выявления ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов лечение фактором VIII может быть неэффективным, при этом необходимо рассмотреть вопрос о применении альтернативных методов лечения (например, индукция иммунной толерантности). Лечение таких пациентов должен проводить врач, имеющий опыт лечения гемофилии при наличии ингибиторов к фактору VIII.

Осложнения, связанные с применением катетера

При необходимости применения устройства для центрального венозного доступа следует учитывать риск осложнений, связанных с его применением, в т.ч. местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте введения катетера.

При каждом введении препарата Нувик пациенту настоятельно рекомендуется регистрировать название препарата и номер серии для того, чтобы можно было проследить связь состояния пациента с введением препарата конкретной серии.

Применение у детей

Приведенные выше указания в одинаковой степени относятся как к взрослым, так и к детям.

Ограничения, связанные с вспомогательными веществами

В одном флаконе препарата содержится < 1 ммоль (23 мг) натрия. Однако в зависимости от массы тела и показаний пациент может применять более одного флакона препарата. Это следует учитывать пациентам, придерживающимся диеты с ограничением содержания натрия.

Влияние на способность к управлению транспортом и работу с техникой

Нувик не оказывает влияния на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Сообщалось о развитии психотических реакций у пациентов, получавших одновременно метронидазол и дисульфирам (интервал между применением этих лекарственных препаратов должен быть не менее 2 недель).

При одновременном применении с этанолом возможно возникновение дисульфирамоподобных реакций (гиперемия кожных покровов, приливы крови к кожным покровам, рвота, тахикардия).

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами (варфарин) - усиление антикоагулянтного эффекта и повышение риска развития кровотечения, связанного со снижением печеночного метаболизма непрямых антикоагулянтов, что может приводить к удлинению протромбинового времени. В случае одновременного применения метронидазола и непрямых антикоагулянтов требуется более частый контроль протромбинового времени и при необходимости коррекция доз антикоагулянтов.

При одновременном применении метронидазола с препаратами лития может повышаться концентрация последнего в плазме крови. При одновременном применении следует контролировать концентрации лития, креатинина и электролитов в плазме крови.

При одновременном применении метронидазола с циклоспорином может повышаться концентрация циклоспорина в плазме крови. В случае необходимости одновременного применения метронидазола и циклоспорина следует контролировать концентрации циклоспорина и креатинина в плазме крови.

Циметидин ингибирует метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в плазме крови и увеличению риска развития побочных явлений.

Одновременное применение метронидазола с лекарственными препаратами, индуцирующими изоферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять выведение метронидазола, в результате чего снижается его концентрация в плазме крови.

Метронидазол уменьшает клиренс фторурацила, приводя к увеличению его токсичности.

Метронидазол повышает концентрацию бусульфана в плазме крови, что может приводить к развитию тяжелого токсического действия бусульфана.

Не рекомендуется применять метронидазол с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).

Сульфаниламиды усиливают противомикробное действие метронидазола.

Следует избегать одновременного применения мебендазола и метронидазола.

Одновременное введение метронидазола с другими растворами, содержащими соли натрия, может привести к задержке натрия в организме.

При лабораторных исследованиях во время применения метронидазола возможны затруднения при определении активности АСТ, АЛТ, ЛДГ, концентрации триглицеридов.

Исследования взаимодействий препарата Нувик с другими лекарственными средствами не проводились.

Ввиду отсутствия исследований совместимости данный препарат не следует смешивать с другими препаратами.

Данные по передозировке препарата отсутствуют.

Лечение: метронидазол и основные метаболиты быстро удаляются при гемодиализе (T_1/2 сокращается до 2.6 ч). При перитонеальном диализе выводится в незначительных количествах.

О случаях передозировки не сообщалось.