Аналидас и Медостатин

Повышенное содержание тромбоцитов у больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска, у которых текущая терапия плохо переносится или не снижает повышенного содержания тромбоцитов до приемлемого уровня.

• для снижения повышенных уровней холестерина и ЛПНП у больных с первичной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда применение специальной диеты и физической нагрузки не дает желаемого результата.

Больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска определяют как больных, имеющих одну или несколько из следующих характеристик: возраст >60 лет; содержание тромбоцитов >1000×10⁹/л; наличие тромбо-геморрагических осложнений в анамнезе.

Принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза - 1 мг/сут в 2 приема по 500 мкг. Начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение 1 недели. После этого дозу можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, снижающей и/или поддерживающей содержание тромбоцитов до/на уровне менее 600×10⁹/л, оптимальный уровень - между 150×10⁹/л и 400×10⁹/л. Скорость повышения дозы не должна превышать 500 мкг/сут в течение недели, максимальная разовая доза - 2.5 мг.

Следует регулярно оценивать эффект применения анагрелида. Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то в первую неделю содержание тромбоцитов следует определять каждые 2 дня, а затем, по крайней мере, 1 раз в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно падение содержания тромбоцитов наблюдается на 14-21-й день после начала лечения, а у большинства пациентов достаточный терапевтический эффект достигается и поддерживается при дозе 1-3 мг/сут.

Медостатин назначают в средней дозе 10-20 мг 1 раз/сут. Препарат принимают во время ужина. При необходимости возможно постепенное повышение дозы (дозу увеличивают 1 раз в 4 недели). Максимальная доза составляет 80 мг в 2 приема во время завтрака и ужина. При снижении концентрации общего холестерина до 140 мг/100 мл (3.6 ммоль/л) или Хс-ЛПНП до 75 мг/100 мл (1.94 ммоль/л) дозу препарата следует уменьшить.

Пациенты должны соблюдать соответствующую диету на фоне приема препарата.

Прием препарата 2 раза/сут может быть более эффективным, чем 1 раз/сут.

Для пациентов, получающих иммунодепрессивную терапию, максимальная суточная доза составляет 20 мг.

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) назначение препарата в дозах, превышающих 20 мг/сут, должно оправдываться клинической ситуацией.

Умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции печени; умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции почек (КК <50 мл/мин); детский возраст до 7 лет; повышенная чувствительность к анагрелиду.

• острые заболевания печени;
• постоянное повышение активности печеночных трансаминаз неясного генеза;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к препарату.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.

Со стороны обмена веществ: часто - задержка жидкости; нечасто - отеки, снижение массы тела; редко - увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия; редко - сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.

Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, диплопия, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, тахикардия; нечасто - застойная сердечная недостаточность, повышение АД, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок; редко - стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония; редко - гипертензия легочной артерии, инфильтраты в легких; неизвестно - аллергический альвеолит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота; нечасто - диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство; редко - колит, гастрит, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; неизвестно - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, изменение цвета кожи, зуд; редко - сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия, боль в спине.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - импотенция; редко - ночное недержание мочи, почечная недостаточность; неизвестно - тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - боль в груди, слабость, озноб, общее недомогание, лихорадка; редко - астения, боль, гриппоподобный синдром.

Со стороны лабораторных показателей: редко - повышение концентрации креатинина в крови.

Со стороны пищеварительной системы: редко - нарушения вкуса, сухость во рту, анорексия, тошнота, диарея, запор, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови; в единичных случаях - холестатическая желтуха, гепатит, панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - головокружение, головная боль, нарушения сна, судороги, парестезии, психические расстройства.

Со стороны костно-мышечной системы: повышение содержание экстракардиальной фракции КФК в плазме крови, миалгия, миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз.

Средство для лечения тромбоцитемии, ингибитор ФДЭ3 циклического аденозинмонофосфата (АМФ). Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению содержания тромбоцитов до конца не изучен. В настоящий момент установлено, что анагрелид селективно действует на тромбоциты in vitro и in vivo.

Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей торможение формирования тромбоцитов, вызываемое анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные эффекты in vivo обнаружены в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших анагрелид.

Гиполипидемический препарат. Является пролекарством. В организме активное вещество препарата - ловастатин - гидролизуется до активной формы - β-гидроксикислоты, которая является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, что приводит к блокированию синтеза мевалоновой кислоты и, следовательно, нарушает синтез холестерина. Ингибирование синтеза холестерина в печени приводит к компенсаторному повышению образования ЛПНП-рецепторов, что приводит к увеличению элиминации из крови ЛПНП. Возможно также некоторое снижение образования ЛПНП за счет ингибирования синтеза ЛПОНП (предшественников ЛПНП) в печени.

Медостатин снижает содержание холестерина (Хс), триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП в плазме крови. Умеренно повышает содержание ЛПВП, обладающих антиатерогенным действием.

Поскольку конверсия ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту является ранней стадией синтеза холестерина, терапия ловастатином не приводит к накоплению токсичных стеролов.

При приеме препарата 1 раз/сут продолжительность действия составляет 24 ч. После отмены Медостатина при курсовом приеме действие сохраняется на протяжении 4-6 недель.

После перорального приема анагрелида около 70% активного вещества всасывается из ЖКТ. При приеме натощак в дозе 0.5 мг C_max в плазме крови достигается через 1 ч; T_1/2 составляет примерно 1.3 ч. В диапазоне доз 0.5-2 мг фармакокинетика анагрелида пропорциональна дозе. Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. менее 1% принятой дозы анагрелида выводится с мочой в неизмененном виде. Обнаружены два метаболита анагрелида - 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолин и 3-гидрокси-анагрелид. Среднее содержание 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолина в моче составляет 18 - 35% принятой дозы анагрелида.

Анализ фармакокинетики анагрелида у здоровых добровольцев показал, что прием пищи снижает C_max анагрелида в плазме крови на 14%, но увеличивает AUC на 20%. Наблюдается более выраженное снижение C_max активного метаболита - на 29%, при этом AUC метаболита не изменяется.

Признаков накопления анагрелида в плазме крови не обнаружено. Также не выявлено влияние анагрелида на собственный клиренс.

Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками с эссенциальной тромбоцитемией в возрасте 7-14 лет свидетельствуют о том, что величины C_max анагрелида в плазме крови и AUC, нормализованные по дозе и массе тела, у детей/подростков меньше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к меньшей степени воздействия активного метаболита. Эти отличия могут отражать более эффективный метаболический клиренс анагрелида у пациентов молодого возраста.

Данные по фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пациентами пожилого возраста с эссенциальной тромбоцитемией (65-75 лет) по сравнению с более молодыми пациентами (22-50 лет) свидетельствуют о том, что величины C_max анагрелида в плазме крови и AUC у них больше на 36% и 61% соответственно, а C_max в плазме крови и AUC активного метаболита - 3-гидрокси-анагрелида - меньше на 42% и 37% соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены менее выраженным местным (до попадания в системный кровоток) метаболизмом анагрелида до 3-гидрокси-анагрелида у пациентов пожилого возраста.

Всасывание и распределение

После приема внутрь ловастатин быстро абсорбируется из ЖКТ, при этом C_max достигается через 2-4 ч. C_ss достигается через 2-3 дня при ежедневном приеме препарата. При приеме препарата натощак степень абсорбции снижается на 30% по сравнению с приемом во время еды.

Связывание с белками плазмы составляет 95%. Ловастатин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Ловастатин подвергается эффекту "первого прохождения", гидролизуется в печени с образованием фармакологически активной β-гидроксикислоты. В исследованиях на здоровых добровольцах идентифицировано еще три метаболита ловастатина. Выводится с желчью (83%) и с мочой (10%).

T_1/2 составляет около 3 ч.

Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Анагрелид не следует применять при беременности. В случае необходимости применения при беременности или при наступлении беременности в период лечения пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.

В период лечения анагрелидом женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции.

Неизвестно, выводится ли анагрелид с грудным молоком. При необходимости применения анагрелида в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях на животных показано наличие у анагрелида репродуктивной токсичности.

Медостатин противопоказан при беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат не рекомендуется назначать женщинам, которые планируют беременность в ближайшем времени. В случае подтверждения беременности Медостатин следует немедленно отменить.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции в период терапии препаратом.

Перед применением анагрелида у пациентов со слабым нарушением функции печени следует сопоставить пользу и возможный риск применения. Не рекомендуется применять анагрелид при повышении активности трансаминаз более чем в 5 раз выше ВГН.

Перед применением анагрелида у пациентов с нарушением функции почек следует сопоставить пользу и возможный риск применения.

В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая полный клинический анализ крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты), определение активности печеночных ферментов АЛТ и ACT, а также оценку функции почек (определение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови).

Содержание тромбоцитов обычно повышается через 4 дня после отмены анагрелида и возвращается к исходному уровню через 10-14 дней.

Описаны случаи кардиомегалии и застойной сердечной недостаточности. У пациентов любого возраста с подтвержденным заболеванием сердца или с подозрением на заболевание сердца анагрелид следует применять с осторожностью, и только в том случае, если ожидаемая польза лечения превышает возможный риск. Анагрелид является ингибитором ФДЭ3 циклического АМФ и оказывает положительное инотропное действие, поэтому перед началом лечения рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, включая, при необходимости, эхокардиографию и ЭКГ. В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений, которые могут требовать дополнительного обследования.

Не рекомендуется применять анагрелид одновременно с другими ингибиторами ФДЭ3, в т.ч. с милриноном, амриноном, эноксимоном, олприноном и цилостазолом.

Использование в педиатрии

Опыт применения анагрелида у детей ограничен. Анагрелид следует применять с осторожностью у детей старше 7 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. анагрелид может вызывать головокружение и другие побочные эффекты.

С осторожностью назначают препарат при заболеваниях печени в анамнезе и при хроническом алкоголизме.

В случае стойкого повышения активности печеночных трансаминаз и/или содержания КФК в плазме крови Медостатин следует отменить.

Лечение Медостатином следует прервать или вообще отменить при общем тяжелом состоянии пациента вследствие сопутствующего заболевания.

Медостатин эффективно снижает общий холестерин плазмы и ЛПНП у больных с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией. Препарат также эффективен при лечении смешанных форм гиперхолестеринемий.

При применении Медостатина у больных с неосложненным инсулинзависимым и инсулиннезависимым сахарным диабетом отмечается нормализация липидного профиля плазмы. При этом показатели глюкозы крови не изменяются на фоне проводимого лечения.

Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и омепразол, подавляют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие препараты теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида.

Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых осуществляется по этому же механизму, например, с теофиллином.

Анагрелид является ингибитором ФДЭ3. Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих таким же действием, в т.ч. инотропных препаратов милринона, амринона, эноксимона, олпринона и цилостазола.

В дозах, рекомендуемых для лечения эссенциальной тромбоцитемии, анагрелид теоретически может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.

Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный прием анагрелида в дозе 1 мг 1 раз/сут вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз/сут может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты. Поэтому из-за отсутствия соответствующих данных для больных эссенциальной тромбоцитемией, перед началом совместного применения этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для больных с высоким риском развития кровотечений.

У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но не оказывает существенного влияния на его системное воздействие.

При одновременном применении Медостатина и антикоагулянтов - производных кумарина отмечается удлинение протромбинового времени.

При одновременном применении Медостатина с эритромицином, гемфиброзилом, иммунодепрессантами (в т.ч. циклоспорином) и никотиновой кислотой повышается риск развития рабдомиолиза с последующим развитием острой почечной недостаточности (особенно у пациентов с диабетической нефропатией).