Метформин и Циклотал

Сахарный диабет 2 типа, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:

• у взрослых в качестве монотерапии или в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами, или с инсулином;
• у детей с 10 лет в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином;
• профилактика сахарного диабета 2 типа у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

Для применения в гинекологии: контрацепция, эндометриоз, вазомоторные симптомы в периоде менопаузы.

Для применения в онкологии: дополнительное и паллиативное лечение рецидивирующего и метастатического рака эндометрия или рака почки; паллиативное лечение при гормонозависимых формах рецидивирующего рака молочной железы у женщин в периоде постменопаузы; рак предстательной железы, раковая кахексия при запущенных опухолях различной локализации.

Дозировка 500 мг

Препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 500 мг принимают внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, 1 раз/сут, во время ужина. Доза препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением подбирается врачом индивидуально для каждого пациента на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа

Для пациентов, не принимающих метформин, рекомендуемой начальной дозой препарата является 500 мг 1 раз/сут, во время ужина.

В зависимости от концентрации глюкозы в плазме крови, через каждые 10-15 дней возможно медленное увеличение дозы (на 500 мг), до достижения максимальной суточной дозы (2000 мг). Медленное увеличение дозы способствует уменьшению нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Для пациентов, уже получающих лечение метформином, начальная доза препарата Метформин-СЗ должна быть эквивалентна суточной дозе таблеток метформин с обычным высвобождением.

Пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением действующего вещества в дозе, превышающей 2000 мг, не рекомендован переход на препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением.

В случае перехода с другого гипогликемического средства необходимо прекратить прием другого средства и начать прием препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе, указанной выше.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего контроля содержания глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза препарата Метформин-СЗ составляет 1 таблетка 500 мг 1 раз/сут во время ужина, в то время как дозу инсулина подбирают на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Суточная доза

Максимальная рекомендованная доза препарата Метформин-СЗ 500 мг - 4 таб./сут (2000 мг). Если при приеме максимальной рекомендованной дозы 1 раз/сут во время ужина не удается достичь адекватного контроля гликемии, тогда максимальная доза может быть разделена на два приема: две таблетки 500 мг - во время завтрака и две таблетки 500 мг - во время ужина. Если адекватный контроль гликемии не достигается при приеме 2000 мг препарата Метформин-СЗ, таблетки с пролонгированным высвобождением, возможен переход на прием метформина с обычным высвобождением действующего вещества с максимальной суточной дозой 3000 мг.

Монотерапия при предиабете

Обычная доза составляет 1000-1500 мг 1 раз/сут во время или после приема пищи. Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

Дозировка 750 мг

Препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 750 мг принимают внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, 1 раз/сут, во время ужина. Доза препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением подбирается врачом индивидуально для каждого пациента на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа

Для пациентов, не принимающих метформин, рекомендуемой начальной дозой препарата является 750 мг 1 раз/сут, во время ужина.

Через каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозу на основании результатов измерения концентрации глюкозы в плазме крови. Медленное увеличение дозы способствует уменьшению нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Рекомендованная доза препарата Метформин-СЗ составляет 2 таблетки по 750 мг 1 раз/сут, во время ужина. Если при приеме рекомендованной дозы не удается достичь адекватного контроля гликемии, возможно увеличение дозы до максимальной - 3 таблетки по 750 мг препарата Метформин-СЗ 1 раз/сут, во время ужина.

Для пациентов, уже получающих лечение метформином, начальная доза препарата Метформин-СЗ должна быть эквивалентна суточной дозе таблеток метформин с обычным высвобождением.

Пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением действующего вещества в дозе, превышающей 2000 мг, не рекомендован переход на препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением.

В случае планирования перехода с другого гипогликемического средства необходимо прекратить прием другого средства и начать прием препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе, указанной выше.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего контроля содержания глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза препарата Метформин-СЗ составляет 1 таблетку 750 мг 1 раз/сут во время ужина, в то время как дозу инсулина подбирают на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Суточная доза

Максимальная рекомендованная доза препарата Метформин-СЗ 750 мг - 3 таб./сут (2250 мг). Если адекватный контроль гликемии не достигается при приеме максимальной рекомендованной дозы препарата Метформин-СЗ, таблетки с пролонгированным высвобождением, возможен переход на прием метформина с обычным высвобождением действующего вещества с максимальной суточной дозой 3000 мг.

Монотерапия при предиабете

Обычная доза составляет 1000*-1500 мг 1 раз/сут во время или после приема пищи. Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

* При необходимости применения данной дозы следует использовать препарат Метформин-СЗ в соответствующей дозировке.

Дозировка 1000 мг

Препарат Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 1000 мг принимают внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, 1 раз/сут, во время ужина. Доза препарата Метформин-СЗ в форме таблеток с пролонгированным высвобождением подбирается врачом индивидуально для каждого пациента на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа

Препарат Метформин-СЗ 1000 мг следует принимать 1 раз/сут, во время ужина.

Препарат Метформин-СЗ 1000 мг назначают в качестве поддерживающей терапии пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе 1000 мг или 2000 мг. Для перехода на препарат Метформин-СЗ 1000 мг суточная доза должна быть эквивалентна суточной дозе метформина с обычным высвобождением.

Пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе, превышающей 2000 мг, не рекомендован переход на препарат Метформин-СЗ 1000 мг в форме таблеток с пролонгированным высвобождением.

Для пациентов, не принимающих метформин, рекомендуется начинать с приема препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозировках 500 мг и 750 мг. Через каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозу на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови. Медленное увеличение дозы способствует лучшей переносимости со стороны ЖКТ.

В случае перехода с другого гипогликемического средства подбор дозы осуществляют, как описано выше, начиная с применения препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозировках 500 мг или 750 мг, с возможным последующим переходом на препарат Метформин-СЗ 1000 мг.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего гликемического контроля метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начинают прием с препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозе 500 мг или 750 мг, в то время как дозу инсулина подбирают на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови. Далее возможен переход на Метформин-СЗ 1000 мг.

Суточная доза

Максимальная рекомендованная доза препарата Метформин-СЗ 1000 мг - 2 таб./сут (2000 мг). Если при приеме максимальной рекомендованной дозы 1 раз/сут не удается достичь адекватного контроля гликемии, максимальная доза может быть разделена на два приема: 1 таблетка 1000 мг - во время завтрака и 1 таблетка 1000 мг - во время ужина. Если адекватный контроль гипогликемии не достигается и в этом случае, возможен переход на препараты метформина с обычным высвобождением с максимальной суточной дозой 3000 мг.

Монотерапия при предиабете

Обычная доза составляет 1000-1500* мг 1 раз/сут, во время или после приема пищи. Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

* При необходимости применения данной дозы следует использовать препарат Метформин-СЗ в соответствующей дозировке.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Метформин может применяться у пациентов с почечной недостаточностью с КК 30-59 мл/мин только в случае отсутствия состояний/факторов риска, которые могут увеличивать риск развития лактоацидоза.

Функция почек (КК) должна оцениваться до начала терапии метформином, а затем не реже 1 раза в год. У пациентов с повышенным риском прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей функцию почек следует контролировать чаще (каждые 3-6 месяцев), с КК 30-44 мл/мин - каждые 3 месяца.

Если КК ниже 30 мл/мин, прием препарата должен быть немедленно прекращен.

Пациенты пожилого возраста

Пожилым пациентам дозу метформина корректируют на основании оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно (см. "Особые указания").

Продолжительность курса лечения

Препарат Метформин-СЗ следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Метформин-СЗ.

• гиперчувствительность к метформину или к любому вспомогательному веществу;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
• почечная недостаточность или нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при хронической или тяжелой диарее, многократных приступах рвоты), тяжелые инфекционные заболевания (например, инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей), шок;
• клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. "Особые указания");
• печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
• хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
• беременность;
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (например, в/в урография, ангиография) (см. "Лекарственное взаимодействие");
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием эффективности и безопасности применения в данной возрастной группе.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза; у пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-59 мл/мин); в период грудного вскармливания.

Повышенная чувствительность к медроксипрогестерону; беременность, период грудного вскармливания (в течение первых 6 недель послеродового периода); кровотечения из влагалища неясного генеза; тяжелое нарушение функции печени; острые тромбозы и тромбоэмболии в настоящее время (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии); мигрень; в онкологии для приема внутрь - детский возраст до 18 лет, парентерально - возраст до наступления менархе.

С осторожностью

Тромбофлебит, тромбоэмболия или инсульт (повышенный риск развития или в анамнезе), эпилепсия, бронхиальная астма, сердечная, почечная недостаточность, сахарный диабет, депрессивные состояния; пациенты, на состояние которых может неблагоприятно повлиять задержка жидкости в организме.

При применении метформина возможно появление указанных ниже побочных эффектов, которые разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Определение частоты побочных эффектов, согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного эффекта не представляется возможным).

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - лактат-ацидоз, снижение абсорбции витамина В₁₂ у пациентов с мегалобластной анемией; частота неизвестна - периферическая невропатия у пациентов с дефицитом витамина B₁₂.

Со стороны нервной системы: часто - искажение вкусовых ощущений; частота неизвестна - энцефалопатия.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита. Эти нежелательные эффекты чаще всего возникают во время начала терапии и в большинстве случаев разрешаются самостоятельно. Для предотвращения их возникновения рекомендуется принимать суточную дозу метформина за 2 или 3 приема во время или после еды. Медленное увеличение дозы препарата может способствовать улучшению переносимости со стороны ЖКТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - эритема, кожный зуд, крапивница; частота неизвестна - фотосенсибилизация.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз или гепатит, исчезающие после отмены препарата.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна - снижение концентрации ТТГ в плазме крови у пациентов с гипотиреозом, гипомагниемия на фоне диареи.

Дети и подростки

Опубликованные данные, данные пострегистрационного применения, а также результаты контролируемых клинических исследований в ограниченной популяции у детей в возрастной группе 10-16 лет, которым проводилось лечение метформином в течение 1 года, показывают, что нежелательные явления у детей по характеру и тяжести схожи с таковыми у взрослых пациентов.

Со стороны системы кроветворения: увеличение количества лейкоцитов и тромбоцитов в плазме крови.

Со стороны эндокринной системы: симптомокомплекс Иценко-Кушинга (ожирение, лунообразное лицо, остеопороз, нарушение менструального цикла, стрии различной окраски, гирсутизм, отеки на нижних конечностях, снижение половой функции, гиперпигментация кожных покровов в местах трения, гипокалиемия), декомпенсация сахарного диабета, глюкозурия, галакторея, снижение толерантности к глюкозе, изменение массы тела.

Со стороны мочеполовой системы: изменение либидо, аноргазмия, дисфункциональные маточные кровотечения (нерегулярные, обильные, скудные), аменорея, изменение выделений из влагалища, эрозии шейки матки, продолжительная ановуляция, мастодиния, болезненность молочных или грудных желез, боли внизу живота, вагинит, повышенная чувствительность сосков молочных или грудных желез. При применении в гинекологии - рак шейки матки, рак молочной железы, отсутствие восстановления фертильности, незапланированная беременность, снижение лактации, нагрубание молочных желез, уплотнения в молочных железах или кровянистые выделения из сосков, галакторея, гиперплазия матки, мочеполовые инфекции, кисты влагалища, боли внизу живота, выделения из влагалища, эрозия шейки матки, продолжительная ановуляция, мастодиния, повышенная чувствительность сосков молочных желез, диспареуния.

Со стороны нервной системы: спутанность сознания, эйфория, бессонница, сонливость, депрессия, головокружение, головная боль, снижение способности к концентрации внимания, повышенная нервная возбудимость, повышенная утомляемость, реакции, подобные адренергическим (такие, как тремор рук, потливость, судороги икроножных мышц по ночам), тонические или клонические судороги; парестезии, паралич, паралич лицевого нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инсульт, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, приступы сердцебиения, тахикардия, тромбоэмболические нарушения (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей), тромбофлебит, варикозное расширение вен; повышение АД, ощущение "приливов".

Со стороны органа зрения: диабетическая катаракта, зрительные нарушения, тромбоз сосудов сетчатки.

Со стороны системы пищеварения: запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, нарушение функции печени, желтуха, изменения аппетита, боли и дискомфорт в животе, метеоризм, изменения аппетита.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне, алопеция, гирсутизм, зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (анафилаксия и анафилактоидные реакции, ангионевротический отек).

Прочие: отеки/задержка жидкости в организме, астения, недомогание, обморок, гипертермия, гиперкальциемия, боли в спине и суставах; остеопороз, включая остеопоретические переломы костей; одышка, обострение бронхиальной астмы.

Местные реакции: уплотнение в месте инъекции, изменение окраски кожи в месте инъекции, стерильный абсцесс.

Гипогликемический препарат для перорального применения. Метформин является бигуанидом, обладающим гипогликемическим действием, которое определяет снижение базальной (натощак) и постпрандиальной (через 2 ч после начала приема пищи) концентрации глюкозы в плазме крови. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и не создает опасности развития гипогликемии.

Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы.

Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Педиатрическая популяция

У пациентов в возрасте 10-16 лет, которым проводилось лечение метформином в течение 1 года, показатели гликемического контроля были сопоставимы с таковыми показателями у взрослой популяции.

Гестаген. Не обладает андрогенной и эстрогенной активностью. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов (особенно ЛГ). В малых дозах подавляет овуляцию. Оказывает тормозящее действие на изменения, необходимые для подготовки эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки и повышает вязкость слизи шейки матки.

В более высоких дозах оказывает противоопухолевое действие при гормоночувствительных злокачественных новообразованиях. Этот эффект обусловлен, по-видимому, действием на рецепторы стероидных гормонов и на гипофизарно-гонадную систему.

Всасывание

После приема внутрь метформин всасывается в ЖКТ. С_max достигается через 2.5 ч после приема внутрь. Биодоступность для дозировок 500 и 850 мг у здоровых людей составляет 50-60%. Абсорбция метформина при приеме внутрь насыщаемая и неполная. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина носит нелинейный характер. При применении метформина в рекомендуемых дозах и по рекомендуемой схеме C_ss в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и обычно составляет менее 1 мкг/мл. C_max метформина не превышает 5 мкг/мл, даже при применении препарата в максимальных дозах.

Прием пищи снижает степень и несколько замедляет всасывание метформина. После приема внутрь таблетки 850 мг наблюдается снижение C_max на 40%, уменьшение снижение AUC на 25 % и увеличение на 35 мин времени достижения C_max.

Распределение

Метформин быстро распределяется в тканях, практически не связывается с белками плазмы крови. Метформин проникает в эритроциты. C_max в крови ниже, чем C_max в плазме крови, и достигается примерно одновременно. Эритроциты, по всей вероятности, представляют собой вторичное депо распределения. Средний V_d находится в пределах 63-276 л.

Метаболизм

Метформин выводится почками в неизмененном виде, подвергается метаболизму очень незначительно, метаболиты выявлены не были.

Выведение

После приема препарата внутрь через кишечник выводится 20-30% неабсорбированного вещества. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин, что указывает на выведение метформина путем активной клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь T_1/2 составляет около 6.5 ч.

При нарушении функции почек возможна кумуляция препарата, что приводит к увеличению концентрации метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Имеющиеся данные, полученные у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, немногочисленны и не позволяют достоверно оценить системное воздействие метформина в этой подгруппе, как это можно сделать у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты детского возраста. После однократного применения метформина в дозе 500 мг у пациентов детского возраста выявлен фармакокинетический профиль, аналогичный профилю, наблюдаемому у здоровых взрослых. После многократного применения метформина в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней у детей С_max и AUC_0-t снижены приблизительно на 33% и 40%, соответственно, по сравнению со значениями этих параметров у взрослых пациентов с сахарным диабетом, получавших метформин в дозировке 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку дозу препарата подбирают индивидуально в зависимости от уровня гликемии, эти данные имеют ограниченное клиническое значение.

После в/м введения медроксипрогестерона его высвобождение происходит медленно, что обеспечивает создание низких, но постоянных концентраций в плазме крови.

Время достижения C_max после в/м инъекции составляет примерно 4-20 дней. Медроксипрогестерон может обнаруживаться в плазме крови через 7-9 мес после в/м инъекции. T_1/2 после в/м введения составляет 6 недель.

После приема внутрь медроксипрогестерон быстро всасывается из ЖКТ, C_max в плазме крови наблюдается примерно через 2-4 ч. При одновременном приеме пищи биодоступность медроксипрогестерона увеличивается, при этом T_1/2 не изменяется.T_1/2 при приеме внутрь составляет от 12 до 17 ч.

Связывание медроксипрогестерона с белками плазмы - около 90-95%.

Медроксипрогестерон проникает через ГЭБ, плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Медроксипрогестерон в значительной степени метаболизируется с участием цитохрома CYP3А4 в микросомах печени путем гидроксилирования с последующей конъюгацией. В настоящее время известно не менее 16 метаболитов медроксипрогестерона. Большая часть выводится через кишечник путем билиарной секреции.

Беременность

Декомпенсированный сахарный диабет во время беременности связан с повышенным риском возникновения врожденных пороков и перинатальной смертности.

Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей.

При планировании беременности, а также в случае наступления беременности на фоне приема метформина при предиабете и сахарном диабете 2 типа, препарат должен быть отменен, и в случае сахарного диабета 2 типа назначена инсулинотерапия. Необходимо поддерживать содержание глюкозы в плазме крови на уровне, наиболее близком к норме для снижения риска возникновения пороков развития плода.

Период грудного вскармливания

Метформин проникает в грудное молоко. Нежелательные реакции у новорожденных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюдались. Однако, в связи с ограниченным количеством данных, применение препарата в период кормления грудью не рекомендовано. Решение о прекращении грудного вскармливания должно быть принято с учетом пользы от грудного вскармливания и потенциального риска возникновения нежелательных реакции у ребенка.

Фертильность

Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при применении в дозах, втрое превышающих максимальную рекомендованную суточную дозу для человека.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза.

Пожилым пациентам дозу метформина корректируют на основании оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно.

Лактат-ацидоз

Лактат-ацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии немедленного лечения), метаболическим осложнением, которое может возникнуть вследствие кумуляции метформина. Есть сообщения о случаях лактат-ацидоза на фоне терапии метформином у пациентов с сахарным диабетом и с тяжелой почечной недостаточностью или острым ухудшением функции почек. Необходимо особое внимание уделять ситуациям, когда может возникнуть нарушение функции почек, например, в случае дегидратации (при тяжелой диарее или рвоте) или в начале гипотензивной терапии или терапии диуретиками (особенно "петлевыми"), а также в начале терапии НПВП. В случае возникновения указанных острых состояний терапию препаратом Метформин Зентива следует временно прекратить.

Следует также учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, избыточное потребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией (например, сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда).

Риск развития лактат-ацидоза следует учитывать при появлении неспецифических признаков, таких как судороги в мышцах, диспептические расстройства, боли в животе и выраженная астения. Следует инструктировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать своему врачу о возникновении этих симптомов, особенно если ранее пациент хорошо переносил терапию метформином. В этом случае следует прекратить терапию препаратом Метформин Зентива, по крайней мере, временно, вплоть до уточнения ситуации. Вопрос о возобновлении терапии необходимо решать индивидуально с учетом соотношения пользы/риска, а также с учетом состояния функции почек у данного пациента.

Диагностика: лактат-ацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, гипотермией с последующей комой. Лабораторные показатели включают: снижение рН крови (менее 7.25), концентрацию молочной кислоты в плазме крови выше 5 ммоль/л, и повышенные анионный промежуток и соотношение лактата/пирувата. При подозрении на метаболический ацидоз, необходимо прекратить прием метформина и немедленно госпитализировать пациента.

Врачи должны информировать пациентов о существовании риска развития лактат-ацидоза и о его симптомах.

Хирургические операции

Следует прекратить прием препарата Метформин Зентива за 48 ч до планового хирургического вмешательства под наркозом, спинальной или перидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не ранее, чем через 48 ч после операции или после восстановления приема пищи и только при условии нормальной функции почек.

Функция почек

Т.к. метформин выводится почками, показатель КК следует контролировать до начала терапии и затем регулярно:

• не реже одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек;
• не реже 2-4 раз в год у пациентов со значением КК на нижней границе нормы и у пациентов пожилого возраста.

При КК<45 мл/мин (СКФ<45 мл/мин/1.73м² поверхности тела) применение препарата Метформин Зентива противопоказано.

Ухудшение функции почек у пациентов пожилого возраста часто происходит бессимптомно.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функции почек в случае дегидратации или при одновременном применении гипотензивных препаратов, диуретиков (особенно "петлевых") или НПВП. В этих случаях также рекомендуется проверить состояние функции почек до начала терапии препаратом Метформин Зентива.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью имеется более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. У пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью препарат Метформин Зентива можно применять при условии регулярного мониторинга функции сердца и функции почек.

Применение препарата Метформин Зентива противопоказано у пациентов с острой или хронической сердечной недостаточностью с нестабильными показателями гемодинамики.

Репродуктивная функция

Метформин не оказывал влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при применении в дозах до 600 мг/кг/сут, что приблизительно в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу у человека по результатам сравнения на основании площади поверхности тела.

Дети и подростки

Диагноз сахарного диабета 2 типа должен быть подтвержден до начала терапии препаратом Метформин Зентива.

В контролируемых клинических исследованиях продолжительностью один год влияния метформина на рост и половое созревание детей обнаружено не было. Однако ввиду отсутствия долгосрочных данных рекомендуется проводить тщательное наблюдение за последующим эффектом метформина на эти параметры у детей, принимающих препарат Метформин Зентива, особенно у детей в возрасте 10-12 лет.

Другие меры предосторожности

• Пациенты должны придерживаться диеты с регулярным потреблением углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать придерживаться низкокалорийной диеты (но не менее 1000 ккал в сутки).
• Регулярно следует проводить стандартные лабораторные исследования для контроля сахарного диабета.
• Метформин при монотерапии не вызывает гипогликемию, тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при применении его в сочетании с инсулином или другими гипогликемическими средствами (например, производные сульфонилмочевины, репаглинид).
• Длительная терапия метформином сопровождается снижением концентрации витамина В₁₂ в плазме крови, что может послужить причиной возникновения периферической невропатии. Рекомендуется регулярный мониторинг концентрации витамина В₁₂ в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Метформин Зентива в качестве монотерапии не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

При сочетании препарата Метформин Зентива с другими гипогликемическими средствами (в т.ч. производные сульфонилмочевины, инсулин, меглитиниды) необходимо предупредить пациентов о возможности развития гипогликемических состояний, при которых ухудшается способность к управлению транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Медроксипрогестерон необходимо применять строго по назначению и под наблюдением врача. Необходимо строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы препарата показаниям к применению.

С особой осторожностью медроксипрогестерон следует применять у пациентов с тромбофлебитом, тромбоэмболическими осложнениями, тяжелыми нарушениями функции печени, гиперкальциемией.

При проведении патогистологического исследования определенных органов и тканей необходимо предупредить гистолога о предыдущем лечении прогестагенами. На фоне применения медроксипрогестерона возможны изменения результатов следующих исследований: определение уровня гонадотропинов; определение уровня прогестерона, кортизола, тестостерона (у мужчин), эстрогенов (у женщин) в плазме крови; определение уровня прегнандиола в моче; специфического глобулина, связывающего половые гормоны; проведение пробы с сахарной нагрузкой; проведение теста с метапироном.

При возникновении дисфункциональных маточных кровотечений следует обследовать пациентку с целью выяснения этиологии.

В период терапии медроксипрогестероном необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, которые ранее лечились от депрессии.

При лечении больных сахарным диабетом следует учитывать способность медроксипрогестерона снижать толерантность к глюкозе.

При необходимости цитологического или гистологического исследования эндометрия или шейки матки следует предупредить патоморфолога о проводимой терапии медроксипрогестероном.

У некоторых пациентов, принимающих медроксипрогестерон, выявлено подавление функции коры надпочечников (снижение концентрации АКТГ и гидрокортизона в плазме крови).

При проведении метапиронового теста необходимо учитывать, что высокие дозы медроксипрогестерона, применяемые в онкологии, могут вызвать частичную надпочечниковую недостаточность (снижение ответа гипофизарно-надпочечниковой системы), поэтому перед введением метапирона необходимо проверить способность коры надпочечников отвечать на АКТГ.

Следует прервать применение медроксипрогестерона и провести обследование при внезапной частичной или полной потере зрения, либо при развитии экзофтальма, двоении в глазах, приступах мигрени. При выявлении повреждения сосудов сетчатки или отека диска зрительного нерва лечение медроксипрогестероном следует прекратить.

Влияние применения медроксипрогестерона в высоких дозах на плотность костной ткани (ПКТ) не изучалось. Снижение концентрации эстрогенов в плазме крови, вызванное применением медроксипрогестерона, приводит к снижению ПКТ у женщин перед наступлением менопаузы и может увеличить риск развития остеопороза в последующие годы жизни. Всем пациентам, применяющим медроксипрогестерон, рекомендуется принимать препараты кальция и витамина D (при отсутствии противопоказаний), а при длительном применении - периодически измерять ПКТ.

Перед применением медроксипрогестерона для лечения гинекологических заболеваний и контрацепции следует провести лечение эрозии шейки матки. При сохраняющейся эрозии тщательный врачебный контроль. Следует обязательно исключить рак половых органов и другие органические поражения. Также необходимо провести тщательное медицинское обследование (включая цитологическое исследование шейки матки), уделяя особое внимание таким показателям как АД, состояние молочных желез, органов ЖКТ и органов малого таза. При возникновении дисфункциональных маточных кровотечений в период применения медроксипрогестерона следует провести обследование пациентки, чтобы исключить злокачественные новообразования.

Противопоказано применение медроксипрогестерона у пациенток с удаленной маткой. Исключение составляют пациентки, у которых ранее был диагностирован эндометриоз.

Если интервал между первой и последующей инъекцией медроксипрогестерона составляет более 13 недель, то перед следующей инъекцией необходимо исключить наступление беременности.

У женщин в периоде постменопаузы следует применять эстроген-гестагенную терапию в наименьших эффективных дозах и максимально короткими курсами в зависимости от целей терапии. Кроме того, следует проводить регулярную оценку данной терапии в соответствии с индивидуальными особенностями пациентки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения медроксипрогестерона возможны головокружение и другие побочные реакции со стороны нервной системы, нарушения зрения, в связи с чем, на фоне приема медроксипрогестерона следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

Внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может привести к развитию функциональной почечной недостаточности, тем самым увеличивая кумуляцию метформина и риск возникновения лактат-ацидоза. У пациентов с СКФ>60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела необходимо прекратить применение метформина до или во время проведения рентгенологического исследования и не возобновлять в течение 48 ч после его окончания, при условии подтверждения нормальной функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ 45-60 мл/мин/1.73 м²) применение метформина следует прекратить за 48 ч до введения йодосодержащего контрастного вещества и возобновить не ранее чем через 48 ч после завершения исследования и только после повторной оценки функции почек при отсутствии признаков ее ухудшения.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь

При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактат-ацидоза, особенно в случае голодания или недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты или при печеночной недостаточности. Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин

Хлорпромазин при приеме в высоких дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения их приема требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы крови.

ГКС

ГКС системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения их приема требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики (особенно "петлевые")

Одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактат-ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать метформин пациентам, если КК ниже 60 мл/мин.

Бета₂-адреномиметики в виде инъекций

Бета₂-адреномиметики повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае целесообразно проводить регулярный контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных препаратов доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения или после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов АПФ, могут изменять концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

Производные сулфонилмочевины, инсулин и акарбоза

При одновременном применении с метформином возможно развитие гипогликемии.

Салицилаты

При одновременном применении с метформином возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин

Повышает абсорбцию и увеличивает С_max метформина.

Катионные лекарственные препараты

Амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, выводящиеся почечными канальцами, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению С_max до 60%.

Гипогликемический эффект метформина могут снижать фенотиазины, глюкагон, эстрогены, в том числе и в составе пероральных контрацептивов, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов.

Левотироксин может снижать гипогликемический эффект метформина. Рекомендуется мониторинг концентрации глюкозы в крови, особенно во время начала или прекращения терапии гормоном щитовидной железы, и при необходимости доза метформина должна быть скорректирована.

При одновременном применении метформина с НПВП, ингибиторами МАО, окситетрациклином, производными фиброевой кислоты, циклофосфамидом, пробенецидом, хлорамфениколом, сульфаниламидными противомикробными препаратами возможно усиление гипогликемического действия метформина.

Пропранолол, ибупрофен

У здоровых добровольцев в исследованиях по однократному приему метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не наблюдалось изменений их фармакокинетических показателей.

Метформин может способствовать снижению терапевтического эффекта антикоагулянта фенпрокумона. При совместном применении рекомендуется тщательный мониторинг MHO.

При одновременном применении с аминоглутетимидом возможно уменьшение концентрации медроксипрогестерона в плазме крови.

При одновременном применении с препаратами, вызывающими индукцию микросомальных ферментов печени возможно уменьшение контрацептивного действия медроксипрогестерона при парентеральном применении.

Карбамазепин, гризеофульвин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин могут повышать клиренс гестагенов (прогестагенов).

Гестагены (прогестагены) могут изменять эффективность гипогликемических препаратов.

Гестагены (прогестагены) могут ингибировать метаболизм циклоспорина, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови и повышению риска токсичности.

Симптомы: при применении в дозе 85 г (в 42.5 раза превышающей максимальную суточную дозу) развития гипогликемии не наблюдалось. При передозировке метформином возможно развитие лактат-ацидоза. Лактат-ацидоз является неотложным состоянием и требует стационарного лечения. Причиной развития лактат-ацидоза может также явиться кумуляция препарата вследствие нарушения функции почек.

Ранними симптомами лактат-ацидоза являются тошнота, рвота, диарея, понижение температуры тела, боли в животе, боли в мышцах, в дальнейшем может отмечаться учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания и развитие комы.

На фоне передозировки метформина возможно возникновение панкреатита.

Лечение: в случае появления признаков лактат-ацидоза, лечение метформином необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать, определить концентрацию молочной кислоты в плазме крови и подтвердить диагноз. Наиболее эффективной процедурой для выведения из организма молочной кислоты и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.