Мефлохин и Тегретол

Лечение легких и среднетяжелых форм малярии, вызванной штаммами Р. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам, Р. vivax и малярии смешанной этиологии. Учитывая то, что чувствительность возбудителя может варьироваться с течением времени и в зависимости от географического района, рекомендуется соблюдать указания национальных и международных руководств. Профилактика малярии у лиц, отъезжающих в опасные по малярии регионы, особенно в регионы с высоким риском инфицирования штаммами Р. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам. Неотложная терапия (самопомощь): самостоятельный прием в качестве неотложной терапии при подозрении на малярию, если получить срочную медицинскую помощь не представляется возможным.

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста и массы тела пациента.

Устанавливают индивидуально. При приеме внутрь для взрослых и подростков 15 лет и старше начальная доза составляет 100-400 мг. При необходимости и с учетом клинического эффекта дозу увеличивают не более чем на 200 мг/сут с интервалом 1 нед. Частота приема - 1-4 раза/сут. Поддерживающая доза обычно составляет 600-1200 мг/сут в несколько приемов. Длительность лечения зависит от показаний, эффективности лечения, реакции пациента на терапию.

У детей в возрасте до 6 лет применяют 10-20 мг/кг/сут в 2-3 разделенных дозах; при необходимости и с учетом переносимости дозу увеличивают не более чем на 100 мг/сут с интервалом 1 нед.; поддерживающая доза обычно составляет 250-350 мг/сут и не превышает 400 мг/сут. Детям в возрасте 6-12 лет - по 100 мг 2 раза/сут в первый день, далее дозу увеличивают на 100 мг/сут с интервалом 1 нед. до получения оптимального эффекта; поддерживающая доза обычно составляет 400-800 мг/сут.

Максимальные дозы: при приеме внутрь взрослым и подросткам 15 лет и старше - 1.2 г/сут, детям - 1 г/сут.

Повышенная чувствительность к мефлохину или близким к нему лекарственным средствам (хинину, хинидину). Совместное применение с галофантрином, прием галофантрина после терапии мефлохином в течение 15 недель после отмены последнего. Совместное применение с кетоконазолом, прием кетоконазола после терапии мефлохином в течение 15 недель после отмены последнего. Применение с профилактической целью при активной форме депрессии и тяжелых психических расстройствах, судорогах (в т.ч. в анамнезе). Детский возраст до 3 мес или с массой тела менее 5 кг (опыт применения ограничен).

С осторожностью: печеночная недостаточность, эпилепсия, психические заболевания, заболевания сердца, возраст старше 65 лет. В комбинации с хинином и хинидином.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения; нечасто - лейкопения, лейкоцитоз; частота неизвестна - агранулоцитоз и апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия.

Со стороны психики: очень часто - нарушения сна (бессонница, кошмарные сновидения); часто - возбуждение, беспокойство, тревога, депрессия, агрессия, эмоциональная лабильность, панические атаки, спутанность сознания, галлюцинации, биполярное расстройство, психотические реакции, включая бредовое расстройство, деперсонализацию и манию, паранойя. Нечасто эти симптомы сохранялись в течение длительного времени после прекращения применения мефлохина. Сообщалось о случаях суицида, суицидальных мыслей, поведения с риском нанесения себе ущерба, например, суицидальные попытки.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, потеря равновесия, головная боль, сонливость; часто - обмороки, нарушение памяти, сенсорные и моторные невропатии (включая парестезии, тремор, атаксию), судороги; нечасто - энцефалопатия.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения; частота неизвестна - затуманивание зрения, катаракта, поражения сетчатки и нейропатия зрительного нерва с возможностью отсроченного проявления, как во время, так и после окончания терапии.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень часто - вергиго, часто - нарушение слуха, вестибулярные нарушения, включая звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, аритмия, экстрасистолы, другие транзиторные нарушения сердечной проводимости; нарушения кровообращения (снижение, повышение АД, приливы); нечасто: AV-блокада.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; очень редко - пневмония, пневмонит (возможно аллергической этиологии).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, боль в животе, рвота; часто - диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушения функции печени, связанные с применением мефлохина (от бессимптомного транзиторного повышения активности трансаминаз до печеночной недостаточности).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, экзантема, эритема, крапивница, зуд, алопеция, гипергидроз; нечасто - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная слабость, мышечные судороги, миалгия, артралгия.

Со стороны лабораторных показателей: часто - транзиторное повышение активности трансаминаз.

Общие реакции: часто - отек, боль в груди, слабость, плохое самочувствие, утомляемость, озноб, лихорадка.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, атаксия, сонливость; возможны головная боль, диплопия, нарушения аккомодации; редко - непроизвольные движения, нистагм; в отдельных случаях - окуломоторные нарушения, дизартрия, периферические невриты, парестезии, мышечная слабость, симптомы парезов, галлюцинации, депрессия, чувство усталости, агрессивное поведение, ажитация, нарушения сознания, активизация психозов, нарушения вкусовых ощущений, конъюнктивит, шум в ушах, гиперакузия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, повышение ГГТ, повышение активности ЩФ, рвота, сухость во рту; редко - повышение активности трансаминаз, желтуха, холестатический гепатит, диарея или запор; в отдельных случаях - снижение аппетита, боли в животе, глоссит, стоматит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - нарушения проводимости миокарда; в отдельных случаях - брадикардия, аритмии, AV-блокада с синкопе, коллапс, сердечная недостаточность, проявления коронарной недостаточности, тромбофлебиты, тромбоэмболия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения; редко - лейкоцитоз; в отдельных случаях - агранулоцитоз, апластическая анемия, эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия, гранулематозный гепатит.

Со стороны обмена веществ: гипонатриемия, задержка жидкости, отеки, увеличение массы тела, уменьшение осмоляльности плазмы; в отдельных случаях - острая перемежающаяся порфирия, дефицит фолиевой кислоты; нарушения обмена кальция, повышение уровня холестерина и триглицеридов.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия или галакторея; редко - нарушения функции щитовидной железы.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек, интерстициальный нефрит и почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - диспноэ, пневмониты или пневмонии.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд; редко - лимфаденопатия, лихорадка, гепатоспленомегалия, артралгии.

Противомалярийное средство, производное 4-метанолхинолина. Мефлохин действует на бесполые внутриклеточные эритроцитарные формы возбудителей малярии человека Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, на циркулирующие шизонты Plasmodium malariae и Plasmodium ovale. Неактивен в отношении печеночных стадий паразитов. Эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийным препаратам, например, хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфонамидами. Для Р. falciparum возможно развитие резистентности к мефлохину в основном в Юго-Восточной Азии. В некоторых регионах отмечена перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрином, мефлохином и хинином.

Для получения актуальной информации о резистентности в различных географических регионах необходимо проконсультироваться с национальными экспертными организациями.

Противоэпилептическое средство, производное трициклического иминостильбена. Полагают, что противосудорожное действие связано с понижением способности нейронов поддерживать высокую частоту развития повторных потенциалов действия посредством инактивации натриевых каналов. Кроме того, по-видимому, имеет значение торможение высвобождения нейромедиаторов путем блокирования пресинаптических натриевых каналов и развития потенциалов действия, что в свою очередь снижает синаптическую передачу.

Оказывает умеренное антиманиакальное, антипсихотическое действие, а также анальгетическое действие при нейрогенных болях. В механизмы действия, возможно, вовлечены рецепторы GABA, которые могут быть связаны с кальциевыми каналами; также, по-видимому, имеет значение влияние карбамазепина на системы модуляторов нейропередачи.

Антидиуретическое действие карбамазепина может быть связано с гипоталамическим влиянием на осморецепторы, которое опосредуется через секрецию АДГ, а также обусловлено прямым действием на почечные канальцы.

После приема внутрь мефлохин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи существенно ускоряет скорость и увеличивает степень всасывания на 40 %. Среднее время достижения C_max мефлохина после разового приема - 17 ч (6-24 ч). C_max в плазме в мкг/л примерно равны принятой дозе в мг (например, разовый прием 1000 мг дает C_max около 1000 мкг/л). После приема 250 мг 1 раз в неделю равновесная C_max в плазме, равная 1000-2000 мкг/л, достигается через 7-10 недель. Для достижения 95% эффективности профилактики необходима концентрация мефлохина в крови, равная 620 нг/мл.

V_d мефлохина 20 л/кг, что указывает на его проникновение во многие ткани. Накапливается в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные паразиты, в концентрациях примерно вдвое превышающих плазменные. Проникает через плаценту и в грудное молоко. Выведение с грудным молоком, по-видимому, минимальное. Связь с белками плазмы - 98 %.

Метаболизм мефлохина большей частью осуществляется в печени при участии цитохрома Р450. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что мефлохин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4 с образованием 2 метаболитов: основного метаболита - 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновой карбоксикислоты и спирта. Основной метаболит неактивен в отношении Р. falciparum, появляется в плазме через 2-4 ч после разового перорального приема мефлохина, его C_max в плазме на 50 % превышают таковые мефлохина и достигаются через 2 недели. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме происходит с одинаковой скоростью. AUC основного метаболита в 3-5 раз превышает аналогичный показатель для исходного мефлохина. Другой метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.

Средний T_1/2 мефлохина - 3 недели (от 2 до 4 недель), не меняется при проведении длительной противомалярийной профилактики. Выводится в виде продуктов метаболизма преимущественно с желчью и калом. Общий клиренс, большую часть которого составляет печеночный, равен 30 мл/мин. Выведение неизмененного мефлохина и его основного метаболита почками составляет около 9% и 4% соответственно. Другие метаболиты в моче не обнаруживаются.

При острой малярии могут наблюдаться изменения фармакокинетических параметров.

После приема внутрь карбамазепин практически полностью всасывается из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 75%. Является индуктором печеночных ферментов и стимулирует собственный метаболизм.

T_1/2 составляет 12-29 ч. 70% выводится с мочой (в виде неактивных метаболитов) и 30% - с калом.

При необходимости применения мефлохина при беременности и в период грудного вскармливания следует обращаться к действующим международным руководствам (например, ВОЗ).

Применение мефлохина в I триместре беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции в течение всего времени приема мефлохина и 3 месяцев после приема его последней дозы. Но при возникновении беременности на фоне химиопрофилактики малярии мефлохином показаний к прерыванию беременности нет.

Активность небольших количеств мефлохина, попадающих в грудное молоко, неизвестна. У детей на грудном вскармливании, матери которых принимали мефлохин, побочные реакции не отмечены.

В экспериментальных исследованиях при применении мефлохина в дозах, в 5-20 раз превышающих терапевтические для человека, он оказывал тератогенное действие у мышей и крыс и эмбриотоксическое действие у кроликов. Однако опыт клинического применения мефлохина не выявил у него никаких эмбриотоксических или тератогенных эффектов.

В случае необходимости применения при беременности (особенно в I триместре) и в период лактации следует тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения для матери и риск для плода или ребенка. При этом карбамазепин рекомендуется применять только в виде монотерапии в минимальных эффективных дозах.

Женщинам детородного возраста в период лечения карбамазепином рекомендуется использовать негормональные средства контрацепции.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет (опыт применения ограничен).

С осторожностью следует применять у пациентов старше 65 лет.

Мефлохин может увеличить риск судорог у больных эпилепсией. Таким пациентам мефлохин можно назначать только с целью лечения и при наличии абсолютных показаний к его применению.

После приема хинина или хинидина принимать мефлохин можно не раньше чем через 12 ч.

У пациентов с нарушениями функции печени возможно замедленное выведение мефлохина, что может привести к увеличению концентраций последнего в плазме крови и повышению риска развития нежелательных реакций.

При профилактическом применении в течение длительного времени (прием мефлохина более 1 года нежелателен) необходим периодический анализ показателей функции печени и офтальмологическое обследование. Профиль безопасности мефлохина при профилактическом применении характеризуется преобладанием нейропсихических реакций, таких как: тревога, депрессия, беспокойство или спутанность сознания. В случае возникновения данных нежелательных явлений терапию мефлохином следует отменить и назначить другой препарат. Из-за длительного T_1/2 мефлохина нежелательные реакции могут развиваться или сохраняться вплоть до нескольких недель после его последнего приема. У небольшого числа пациентов были описаны случаи психоневротических нарушений (включая депрессию, головокружение и вертиго, а также потерю равновесия), которые наблюдались в течение нескольких месяцев или более после прекращения приема мефлохина.

При возникновении нарушений зрения следует обратиться к лечащему врачу для рассмотрения вопроса о возможности продолжения лечения мефлохином.

В случае развития симптомов полиневропатии, включая боль, жжение, покалывание, онемение и/или слабость, лечение мефлохином следует прекратить.

Выбор препарата для профилактики малярии зависит от резистентности к нему Р. falciparum в конкретном регионе.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препаратов мефлохина с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Карбамазепин не применяют при атипичных или генерализованных малых эпилептических припадках, миоклонических или атонических эпилептических припадках. Не следует применять для снятия обычных болей; в качестве профилактического средства во время продолжительных периодов ремиссии невралгии тройничного нерва.

С осторожностью применяют при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, выраженных нарушениях функции печени и/или почек, при сахарном диабете, повышении внутриглазного давления, при указаниях в анамнезе на гематологические реакции на применение других препаратов, гипонатриемии, задержке мочи, повышенной чувствительности к трициклическим антидепрессантам, при указаниях в анамнезе на прерывание курса лечения карбамазепином, а также детям и пациентам пожилого возраста.

Лечение следует проводить под контролем врача. При длительном лечении необходимо контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек, концентрации электролитов в плазме крови, проводить офтальмологическое обследование. Рекомендуется периодическое определение уровня карбамазепина в плазме крови для контроля эффективности и безопасности лечения.

Не менее чем за 2 недели до начала терапии карбамазепином необходимо прекратить лечение ингибиторами МАО.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты психомоторных реакций.

Одновременный прием мефлохина и хинина, хинидина и хлорохина может вызвать изменения на ЭКГ и увеличить риск развития судорог.

Применение галофантрина одновременно с мефлохином, а также в течение 15 недель после последней принятой его дозы, приводит к существенному удлинению интервала QTc. Одновременный прием мефлохина и кетоконазола увеличивает концентрации мефлохина в плазме и его T_1/2. Назначение кетоконазола одновременно с мефлохином, а также в течение 15 недель после последней принятой дозы мефлохина, может привести к удлинению интервала QTc. При терапии только мефлохином клинически значимого удлинения QTc не бывает. Одновременный прием других препаратов, влияющих на сердечную проводимость (антиаритмических средств, бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, антигистаминных средств, в частности блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов) также теоретически может играть роль в удлинении интервала QTc. Влияние одновременного применения мефлохина и вышеперечисленных препаратов на сердечную функцию окончательно не установлено.

Мефлохин снижает эффективность противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), уменьшая их концентрации в плазме. Необходимо контролировать концентрацию препаратов в плазме. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы противосудорожных препаратов.

Мефлохин может снижать иммуногенность пероральных живых брюшнотифозных вакцин при одновременном приеме, поэтому вакцинацию живыми ослабленными вакцинами следует завершать не менее чем за 3 дня до первого приема мефлохина.

Другие лекарственные взаимодействия мефлохина неизвестны. Но лица, получающие другие препараты, в частности, антикоагулянты или гипогликемические средства, перед отъездом в эндемичный регион должны пройти медицинский контроль.

Мефлохин не является ингибитором или индуктором цитохрома Р450. Следовательно, можно ожидать, что метаболизм препаратов, назначаемых одновременно с мефлохином, останется неизменным. Однако ингибиторы изофермента CYP3A4 могут изменять фармакокинетику и метаболизм мефлохина, что может привести к увеличению концентрации мефлохина в плазме и возможному развитию нежелательных реакций. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении мефлохина и ингибиторов изофермента CYP3A4. Индукторы изофермента CYP3A4 также могут изменять фармакокинетику и метаболизм мефлохина, что может привести к уменьшению концентраций мефлохина в плазме.

Имеются данные, что одновременный прием кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, и мефлохина приводил к увеличению концентраций последнего в плазме и его T_1/2.

Длительное применение рифампицина, мощного индуктора изофермента CYP3A4, приводило к уменьшению концентрации мефлохина в плазме и его T_1/2.

Мефлохин является ингибитором Р-гликопротеина согласно исследованиям in vitro. Поэтому нельзя исключить возможность лекарственного взаимодействия мефлохина с препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина или имеющими способность изменять экспрессию этого транспортера. Клиническая значимость этого взаимодействия на настоящий момент неизвестна.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 возможно повышение концентрации карбамазепина в плазме крови.

При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 системы возможно ускорение метаболизма карбамазепина, снижение его концентрации в плазме крови, уменьшение терапевтического эффекта.

При одновременном применении карбамазепин стимулирует метаболизм антикоагулянтов, фолиевой кислоты.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно уменьшение концентрации карбамазепина и значительное уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. При этом повышается концентрация метаболита карбамазепина - карбамазепин-эпоксида (вероятно вследствие ингибирования его превращения в карбамазепин-10,11-транс-диол), который также обладает противосудорожной активностью, поэтому эффекты данного взаимодействия могут нивелироваться, но чаще возникают побочные реакции - нечеткость зрения, головокружение, рвота, слабость, нистагм. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина возможно развитие гепатотоксического эффекта (по-видимому, вследствие образования второстепенного метаболита вальпроевой кислоты, который обладает гепатотоксическим действием).

При одновременном применении вальпромид уменьшает метаболизм в печени карбамазепина и его метаболита карбамазепина-эпоксида вследствие ингибирования фермента эпоксид гидролазы. Указанный метаболит обладает противосудорожной активностью, но при значительном повышении концентрации в плазме крови может оказывать токсическое действие.

При одновременном применении с верапамилом, дилтиаземом, изониазидом, декстропропоксифеном, вилоксазином, флуоксетином, флувоксамином, циметидином, ацетазоламидом, даназолом, дезипрамином, никотинамидом (у взрослых, только в высоких дозах), эритромицином, тролеандомицином, джозамицином, кларитромицином; с азолами (в т.ч. с итраконазолом, кетоконазолом, флуконазолом), терфенадином, лоратадином возможно повышение концентрации карбамазепина в плазме крови с риском развития побочных эффектов (головокружение, сонливость, атаксия, диплопия).

При одновременном применении с гексамидином ослабляется противосудорожное действие карбамазепина; с гидрохлоротиазидом, фуросемидом - возможно уменьшение содержания натрия в крови; с гормональными контрацептивами - возможно ослабление действия контрацептивов и развитие ациклических кровотечений.

При одновременном применении с гормонами щитовидной железы возможно повышение элиминации гормонов щитовидной железы; с клоназепамом - возможно повышение клиренса клоназепама и уменьшение клиренса карбамазепина; с препаратами лития - возможно взаимное усиление нейротоксического действия.

При одновременном применении с примидоном возможно уменьшение концентрации карбамазепина в плазме крови. Имеются сообщения о том, что примидон может повышать концентрацию в плазме фармакологически активного метаболита - карбамазепина-10,11-эпоксида.

При одновременном применении с ритонавиром возможно усиление побочного действия карбамазепина; с сертралином - возможно уменьшение концентрации сертралина; с теофиллином, рифампицином, цисплатином, доксорубицином - возможно уменьшение концентрации карбамазепина в плазме крови; с тетрациклином - возможно ослабление эффектов карбамазепина.

При одновременном применении с фелбаматом возможно уменьшение концентрации карбамазепина в плазме крови, но повышение концентрации активного метаболита карбамазепина-эпоксида, при этом возможно снижение концентрации в плазме фелбамата.

При одновременном применении с фенитоином, фенобарбиталом уменьшается концентрация карбамазепина в плазме крови. Возможно взаимное ослабление противосудорожного действия, а в редких случаях - его усиление.