Миакальцик и Рибавирин

Остеопороз: первичный остеопороз - постменопаузный остеопороз (как ранние, так и поздние стадии); сенильный остеопороз у женщин и мужчин; вторичный остеопороз, в частности вызванный терапией глюкокортикоидами или иммобилизацией; боли в костях, связанные с остеолизом и/или остеопенией; болезнь Педжета (деформирующий остеит). Гиперкальциемия и гиперкальциемический криз, обусловленные следующими факторами: остеолиз, вызванный злокачественными опухолями (карцинома молочной железы, легких, почек; миеломная болезнь и др.); гиперпаратиреоз, иммобилизация, интоксикация витамином D как для купирования неотложных состояний, так и для длительного лечения хронической гиперкальциемии - до тех пор, пока не проявится эффект специфической терапии основного заболевания. Нейродистрофические заболевания (альгонейродистрофия, атрофия Зудека), обусловленные различными этиологическими и предрасполагающими факторами, такими как посттравматический болезненный остеопороз, рефлекторная дистрофия, плечелопаточный синдром, каузалгии, лекарственные нейротрофические нарушения. Острый панкреатит (в составе комбинированной терапии).

Для приема внутрь: лечение хронического гепатита С у взрослых (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b).

Парентерально: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Наружно в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными формами рибавирина для приема внутрь и парентерального применения: инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусами Herpes simplex 1 и 2 типов, различной локализации, в т.ч. в области гениталий; опоясывающий герпес (в составе комплексной терапии).

Применяют в/в, в/м, п/к и интраназально. Дозу, способ и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, тяжести заболевания и лекарственной формы.

Препарат принимают внутрь, вместе с приемом пищи. Капсулы проглатывают целиком, не разжевывая и запивая водой.

Рекомендуемая доза - по 0.8-1.2 г/сут в 2 приема (утром и вечером).

Одновременно назначают интерферон альфа-2b - п/к по 3 млн. ME 3 раза в неделю или пегинтерферон альфа 2b - п/к 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю. При комбинации с интерфероном альфа-2b при массе тела пациента до 75 кг доза рибавирина составляет 1 г/сут (0.4 г утром и 0.6 г вечером); выше 75 кг - 1.2 г/сут (0.6 г утром и 0.6 г вечером). При комбинации с пегинтерфероном альфа-2b при массе тела пациента меньше 65 кг доза рибавирина составляет 0.8 г/сут (0.4 г утром и 0.4 г вечером), при массе тела 65-85 кг - 1 г/сут (0.4 г утром и 0.6 г вечером), более 85 кг - 1.2 г/сут (0.6 г утром и 0.6 г вечером).

Длительность лечения - 24 - 48 недель; при этом для ранее не лечившихся пациентов - не менее 24 недель, у пациентов с вирусом генотипа 1 - 48 недель. У пациентов, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве - не менее 6 мес-1 года (в зависимости от клинического течения заболевания и ответа на проводимую терапию).

Повышенная чувствительность к синтетическому кальцитонину лосося.

• хроническая сердечная недостаточность II-III стадии;
• инфаркт миокарда;
• почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин);
• тяжелая анемия;
• печеночная недостаточность;
• декомпенсированный цирроз печени;
• аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит);
• не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы;
• тяжелая депрессия с суицидальными намерениями;
• непереносимость лактозы;
• дефицит лактазы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский и юношеский возраст (до 18 лет);
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью назначают препарат женщинам репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно), при декомпенсированном сахарном диабете (с приступами кетоацидоза), ХОБЛ, тромбоэмболии легочной артерии, хронической сердечной недостаточности, при заболеваниях щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикозе), нарушениях свертываемости крови, тромбофлебите, миелодепрессии, гемоглобинопатиях (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия), пациентам с депрессией, склонностью к суициду (в т.ч. в анамнезе); пациентам с сопутствующей ВИЧ-инфекцией (на фоне комбинированной высокоактивной антиретро вирусной терапии возникает риск развития лактат-ацидоза), пациентам пожилого возраста.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы; иногда - артериальная гипертензия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, вкусовые нарушения.

Со стороны органов чувств: иногда - зрительные нарушения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, отсутствие аппетита, боль в животе; иногда - рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - генерализованная сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащение мочеиспускания.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгии; иногда - боль в костях и мышцах.

Прочие: часто - повышенная утомляемость; иногда - гриппоподобный синдром, отеки лица, периферические и генерализованные отеки; редко - озноб, зуд.

Местные реакции: реакции в месте введения - гиперемия, болезненность, припухлость в месте инъекции.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко - суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко - апластическая анемия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.

Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; при в/в введении - озноб.

Местные реакции: боль в месте инъекции.

Прочие: выпадение волос, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция (в т.ч. герпес), гриппоподобный синдром, потливость, лимфаденопатия. У медицинских работников, выполняющих ингаляционное введение, возможны головная боль, зуд, гиперемия глаз или отечность век.

Гипокальциемический гормон, продуцируемый С-клетками щитовидной железы. Через специфические рецепторы (в костях, почках) кальцитонин воздействует на цАМФ, в результате чего тормозится резорбция костей (под действием остеокластов и остеолитов), стимулируется минерализация костей (под действием остеобластов), что, в частности, проявляется понижением уровня кальция и фосфора сыворотки и экскреции с мочой гидроксипролина. Кальцитонин оказывает прямое влияние на почки, повышая экскрецию кальция, фосфора и натрия за счет подавления их канальцевой реабсорбции. Эти эффекты также частично опосредуются цАМФ. Однако у некоторых пациентов возможно уменьшение (а не повышение) экскреции кальция с мочой, что связано с преобладанием вызванного кальцитонином эффекта от подавления костной резорбции над эффектом от прямого влияния кальцитонина на почки.

Краткосрочное применение кальцитонина приводит к снижению объема и кислотности желудочного сока, а также к снижению продукции панкреатического секрета и к снижению содержания в нем трипсина и амилазы.

Препараты кальцитонина представлены синтетическим кальцитонином человека (белок с молекулярной массой 3527) и кальцитонином лосося (белок с молекулярной массой 3431).

Противовирусный препарат, синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием.

Рибавирин легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью. Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Установлено, что рибавирин ингибирует инозин-монофосфат-дегидрогеназу (ИМФ), этот эффект приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозинтрифосфата (ГТФ), что, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус-специфических белков. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно подавляет синтез вирусной РНК, не влияя на синтез РНК в нормальных клетках человека.

Рибавирин обладает широким спектром активности против различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Наиболее чувствительные к рибавирину ДНК-вирусы - вирус простого герпеса, аденовирусы, ЦМВ, вирусы группы оспы, болезни Марека; РНК-вирусы - вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни), реовирусы, аренавирусы (вирус лихорадки Ласса, боливийской геморрагической лихорадки), буньявирусы (вирус лихорадки Долины Рифт, вирус Крым-Конго геморрагической лихорадки), хантавирусы (вирус геморрагической лихорадки с почечным или пульмональным синдромом) парамиксовирусы, онкогенные РНК-вирусы. Нечувствительные к рибавирину ДНК-вирусы - Varicella zoster, вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы; РНК-вирусы - энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики.

Рибавирин обладает активностью против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не выяснен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирина трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин-трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергического действия рибавирина и интерферона альфа против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.

Биодоступность кальцитонина лосося составляет около 70% как при в/м, так и при п/к введении. C_max в плазме достигается в течение 1 ч, а при п/к введении - в течение примерно 23 мин. Кажущийся V_d составляет 0.15-0.3 л/кг. Связывание с белками плазмы - 30-40%. До 95 % кальцитонина и его метаболитов выводится с мочой, причем только 2% - в неизмененном виде. T_1/2 составляет около 1 ч при в/м введении и 1-1.5 ч при п/к введении.

При интраназальном применении T_1/2 составляет 16-43 мин. Не кумулирует.

Всасывание

При приеме внутрь рибавирин быстро всасывается из ЖКТ. При этом его биодоступность составляет более 45%. Время достижения C_max в плазме - от 1 до 1.5 ч. Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объема крови. Средняя величина С_max в плазме около 5 мкмоль/л в конце 1 недели применения в дозе 200 мг каждые 8 ч и около 11 мкмоль/л в конце 1 недели применения в дозе 400 мг каждые 8 ч. После приема однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина меняется существенно (AUC и С_max увеличиваются на 70%).

Распределение

Рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой оболочки дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавиринтрифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3.7 ч. V_d - 647-802 л. При курсовом применении рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности (AUC) при повторном и однократном приеме равно 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67%) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные моно-, ди- и трифосфатные метаболиты , которые затем метаболизируются в 1,2,4-триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).

Выведение

Рибавирин выводится из организма медленно. Т_1/2 после однократного приема в дозе 200 мг составляет от 1 до 2 ч - из плазмы и до 40 дней - из эритроцитов. После прекращения курсового применения Т_1/2 составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма почками, только около 10% выводится через кишечник. В неизмененном виде около 7% рибавирина выводится за 24 ч и около 10% - за 48 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью AUC и С_max рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса.

У пациентов с печеночной недостаточностью (класс А, В и С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика рибавирина не меняется.

Кальцитонин противопоказан к применению при беременности.

Кальцитонин выделяется с грудным молоком. В период лечения необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у пожилых больных по показаниям.

В случае, когда у пациента имеет место повышенная чувствительность к белку (в т.ч. в анамнезе), назначение препаратов кальцитонина возможно только после проведения кожных аллергических проб.

При первом введении кальцитонина (или при нескольких начальных введениях) возможно развитие гипокальциемии, иногда сопровождающейся тетанией, поэтому для экстренной помощи следует иметь в наличии препарат кальция (например, кальция глюконат) для парентерального введения.

При длительном применении кальцитонина лосося, являющегося для человека чужеродным белком, возможно образование антител. При длительности лечения 2 года и менее появление антител отмечено у 30-60% пациентов, при этом формирование резистентности к лечению наблюдается у 5-15%. Проведение более длительного лечения (более 2 лет) возможно только при отсутствии формирования антител.

При болезни Педжета на фоне лечения кальцитонином отмечается уменьшение концентрации ЩФ в сыворотке (что отражает снижение остеогенеза) и уменьшение выделения с мочой гидроксипролина (что отражает снижение костной резорбции, в частности расщепление коллагена). Наиболее выраженное снижение значений этих показателей, отражающих положительный эффект лечения, наблюдается через 6-24 месяца постоянного лечения. Контроль концентрации ЩФ в сыворотке и суточной экскреции с мочой гидроксипролина следует проводить до лечения, регулярно в первые 3 месяца и каждые 3-6 месяцев в процессе длительного лечения.

В процессе терапии пациентов с гиперкальциемией показан систематический контроль концентрации кальция в сыворотке.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения кальцитонина рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другой деятельностью, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Перед началом терапии гепатита С следует оценить необходимость гистологического подтверждения диагноза (лечение пациентов с генотипом вируса 2 или 3 можно начинать без предварительной биопсии печени).

Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время терапии и в течение 7 мес после окончания лечения должны использовать эффективные контрацептивные средства, учитывая тератогенность рибавирина.

На фоне терапии рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 нед. от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу на 50% от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл прием препарата следует прекратить. При остром проявлении реакций гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.

Содержание альфа-токоферола ацетата в составе лекарственной формы в количестве 9 мг во флаконе обусловлено его использованием в качестве антиоксиданта. Данное количество, установленное экспериментальным путем, предотвращает окисление содержащихся в готовой лекарственной форме липосомальных везикул, состоящих из фосфолипидов. Количество альфа-токоферола ацетата, принимаемое с препаратом в течение суток (в 2 флаконах содержится 18 мг) составляет 6% от максимального суточного потребления, указанного в Методических рекомендациях "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения РФ".

Контроль лабораторных показателей

Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 нед. приема и далее регулярно. В связи с возможным ухудшением функции почек у лиц пожилого возраста перед применением препарата следует проконтролировать функцию почек (в т.ч. КК).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период применения препарата пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении кальцитонина одновременно с препаратами лития возможно снижение концентрации лития в плазме, что может потребовать коррекции дозы последнего.

При совместном применении рибавирина и интерферона альфа-2b отмечается синергизм их действия.

При клиническом применении различных препаратов в терапевтических дозах в комбинации с рибавирином не было выявлено значимого взаимодействия.

Назначение рибавирина во время применения зидовудина и/или ставудина пациентам с одновременно имеющейся ВИЧ-инфекцией сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что приводит к ВИЧ-виремии и требует изменения схемы лечения. При одновременном применении лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, а также симетикон снижают биодоступность препарата. Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т.ч. дидазозина, абакавира) и повышает связанный с ними риск развития молочного ацидоза.

При одновременном применении с азотиоприном усиливает миелотоксичность последнего.

Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома Р450. Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и С_max увеличиваются на 70%).

Случаев передозировки не наблюдалось. Учитывая, что активным веществом является рибавирин, то при передозировке возможно усиление выраженности дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: отмена препарата; при необходимости проводят симптоматическую терапию.