МИГ 400 и Потарбин

• головная боль;
• мигрень;
• зубная боль;
• невралгия;
• боли в мышцах и суставах;
• менструальные боли, лихорадочное состояние при простудных заболеваниях и гриппе.

Принимают внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от показаний.

Взрослым и детям старше 12 лет назначают, как правило, в начальной дозе - по 200 мг 3-4 раза/сут. Для достижения быстрого терапевтического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг 3 раза/сут. По достижении лечебного эффекта суточную дозу уменьшают до 600-800 мг.

Препарат не следует принимать более 7 дней или в более высоких дозах. При необходимости применения более длительно или в более высоких дозах требуется консультация врача.

У пациентов с нарушением функции почек, печени или сердца дозу препарата следует уменьшить.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза 800 мг 1 раз/сут.

В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг. Максимальная доза - 800 мг/сут. Минимальная суточная доза не должна быть меньше 400 мг.

• эрозивно-язвенные заболевания органов: ЖКТ (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, болезнь Крона, НЯК);
• "аспириновая триада";
• гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (в т.ч. гипокоагуляция), геморрагические диатезы;
• кровотечения различной этиологии;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• заболевания зрительного нерва;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВС в анамнезе.

С осторожностью следует применять препарат в следующих случаях: пожилой возраст; сердечная недостаточность; артериальная гипертензия; цирроз печени с портальной гипертензией; печеночная и/или почечная недостаточность, нефротический синдром, гипербилирубинемия; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), гастрит, энтерит, колит; заболевания крови неясной этиологии (лейкопения и анемия).

Со стороны пищеварительной системы: НПВС-гастропатия - боли в животе, тошнота, рвота, изжога, ухудшение аппетита, диарея, метеоризм, запор; редко - изъязвления слизистой ЖКТ, которые в ряде случаев осложняются перфорацией и кровотечениями; возможны раздражение или сухость слизистой ротовой полости, боль во рту, изъязвление слизистой оболочки десен, афтозный стоматит, панкреатит, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм.

Со стороны органов чувств: снижение слуха, звон или шум в ушах, токсическое поражение зрительного нерва, нечеткость зрения или двоение, скотома сухость и раздражение глаз, отек конъюнктивы и век (аллергического генеза).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, нервозность и раздражительность, психомоторное возбуждение, сонливость, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, редко - асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, тахикардия, повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, аллергический нефрит, нефротический синдром (отеки), полиурия, цистит.

Аллергические реакции: кожная сыпь (обычно эритематозная или уртикарная), кожный зуд, отек Квинке, анафилактоидные реакции, анафилактический шок, бронхоспазм или диспноэ, лихорадка, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эозинофилия, аллергический ринит.

Со стороны системы кроветворения: анемия (в т.ч. гемолитическая, апластическая), тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, лейкопения.

Со стороны лабораторных показателей: возможно увеличение времени кровотечения, снижение концентрации глюкозы в сыворотке, уменьшение КК, уменьшение гематокрита или гемоглобина, повышение сывороточной концентрация креатинина, повышение активности печеночных трансаминаз.

При длительном применении препарата в высоких дозах повышается риск развития изъязвлений слизистой оболочки ЖКТ, кровотечения (желудочно-кишечного, десневого, маточного, геморроидального), нарушений зрения (нарушения цветового зрения, скотомы, поражения зрительного нерва).

Со стороны системы кроветворения: часто – нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, дисгевзия, головная боль; часто - транзиторная ишемическая атака (преходящее нарушение мозгового кровообращения); нечасто - ишемический инсульт.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - нарушения сердечной деятельности (такие как снижение фракции выброса левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность), инфаркт миокарда, ишемия миокарда, удлинение интервала QT; нечасто - желудочковая тахикардия типа "пируэт".

Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель, диспноэ; часто – дисфония, пневмоторакс.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - носовое кровотечение, гематурия, легочное кровотечение, венозные тромбоэмболические осложнения; нечасто - кровоизлияние в головной мозг, желудочно-кишечное кровотечение, венозные тромбоэмболические осложнения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, анорексия, диарея, тошнота, стоматит, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто – диспепсия, повышение активности липазы, нарушение функции печени, гипербилирубинемия; нечасто - перфорация желудка или кишечника, образование желудочных и/или кишечных свищей.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, эксфолиативная сыпь, депигментация волос, депигментация кожи, пальмарно-плантарная эритродизэстезия (ладонно-подошвенный синдром); часто - сухость кожи, поражение ногтей, сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – протеинурия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – оссалгия, миалгия.

Прочие: очень часто – астения, снижение массы тела, боль в грудной клетке, повышенная утомляемость, периферические отеки; часто – озноб, снижение остроты зрения.

НПВП. Ибупрофен является производным пропионовой кислоты и оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действия за счет неизбирательной блокады ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а также ингибирующего влияния на синтез простагландинов.

Анальгезирующее действие наиболее выражено при болях воспалительного характера. Анальгезирующая активность препарата не относится к наркотическому типу.

Как и другие НПВП, ибупрофен обладает антиагрегантной активностью.

Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназы. Активно влияет на многие рецепторы-мишени.

Пазопаниб связывается с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, выделенного из тромбоцитов фактора роста, и рецептором фактора стволовых клеток, при этом значения ингибирующей концентрации в 50% (IC₅₀) составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Пазопаниб является ингибитором множества тирозинкиназ, в т.ч. тирозинкиназы рецептора эндотелиальных факторов роста-1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β), рецептора фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1, -3), рецептора цитокина (Kit), рецептора интерлейкина-2, индуцируемого киназой Т-клеток (Itk), лейкоцитспецифической протеин-тирозинкиназы (Lck) и трансмембранного гликопротеинового рецептора тирозинкиназы (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое автофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2, ангиогенез и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей.

Наблюдалось повышение АД при достижении C_ss пазопаниба.

После приема внутрь препарат хорошо абсорбируется из ЖКТ. C_max ибупрофена в плазме составляет приблизительно 30 мкг/мл и достигается примерно через 2 ч после приема препарата в дозе 400 мг.

Связывание с белками плазмы составляет около 99%. Ибупрофен медленно распределяется в синовиальной жидкости и выводится из нее более медленно, чем из плазмы.

Подвергается метаболизму в печени главным образом путем гидроксилирования и карбоксилирования изобутиловой группы. Метаболиты фармакологически неактивны.

Характеризуется двухфазной кинетикой выведения. T_1/2 из плазмы составляет 2-3 ч. До 90% дозы может быть обнаружено в моче в виде метаболитов и их конъюгатов. Менее 1% экскретируется в неизмененном виде с мочой и в меньшей степени - с желчью.

Пазопаниб всасывается, достигая С_max, в среднем, через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3, 4-кратному увеличению AUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значение AUC и С_max составляло 1.037 ч × мкг/мл и 58.1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкМ), соответственно. Существенного увеличения AUC и С_max не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Назначение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жира приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и С_max. Таким образом, пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени CYP1A2 и CYP2C8.

Пазопаниб выводится медленно со средним значением T_1/2 30.9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется, в основном, кишечником, при этом только менее 4% принятой дозы выводится почками.

Данные по фармакокинетике показали, что у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клиренс пазопаниба снижался приблизительно на 50% по сравнению с пациентами, не страдающими печеночной недостаточностью .

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения ибупрофена при беременности не имеется. Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение ибупрофена может отрицательно влиять на женскую фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

При возникновении признаков кровотечения из ЖКТ ибупрофен следует отменить.

Ибупрофен может маскировать объективные и субъективные симптомы, поэтому препарат следует назначать с осторожностью пациентам с инфекционными заболеваниями.

Возникновение бронхоспазма возможно у пациентов, страдающих бронхиальной астмой или аллергическими реакциями в анамнезе или в настоящем.

Побочные эффекты могут быть уменьшены при применении препарата в минимальной эффективной дозе. При длительном применении анальгетиков возможен риск развития анальгетической нефропатии.

Пациенты, которые отмечают нарушения зрения при терапии ибупрофеном, должны прекратить лечение и пройти офтальмологическое обследование.

Ибупрофен может повышать активность печеночных ферментов.

Во время лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек.

При появлении симптомов гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, анализ крови с определением гемоглобина, гематокрита, анализ кала на скрытую кровь.

Для предупреждения развития НПВС-гастропатии ибупрофен рекомендуется комбинировать с препаратами простагландина Е (мизопростол).

При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования.

В период лечения не рекомендуется прием этанола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны воздерживаться от всех видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Необходимо проводить мониторинг активности печеночных ферментов перед началом лечения пазопанибом и, как минимум, 1 раз в 4 недели или чаще (по клиническим показаниям) в течение, как минимум, первых 4 месяцев лечения. Периодический мониторинг следует проводить и по истечении первых 4 месяцев. Данные указания касаются пациентов с исходными значениями общего билирубина ≤ 1.5 × ВГН, а также значениями активности АЛТ и ACT≤ 2 × ВГН.

При повышении активности АЛТ > 8 × ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1 степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления применения пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, то прием пазопаниба можно возобновить в уменьшенной дозе до 400 мг 1 раз/сут под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба, в случае повторного повышения активности АЛТ > 3 × ВГН, пазопаниба следует полностью отменить.

У пациентов с повышением активности АЛТ > 3 × ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина > 2 × ВГН пазопаниб следует полностью отменить.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

У пациентов с умеренным нарушением функции печени рекомендовано снижать начальную дозу пазопаниба до 200 мг/сут. Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.

Перед применением пазопаниба следует добиться адекватного контроля АД. Не позднее 1 недели после начала лечения пазопанибом следует проводить мониторинг АД и, при необходимости, проводить гипотензивную терапию.

Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥ 150 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт.ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и в 90% случаев в течение первых 18 недель). В случае резистентной артериальной гипертензии (несмотря на проводимую гипотензивную терапию) дозу пазопаниба можно уменьшить. В случае тяжелой артериальной гипертензии, резистентной к гипотензивным средствам, или, если появляются признаки гипертонического криза, пазопаниб следует отменить.

Необходимо проводить мониторинг и своевременную коррекцию АД с применением сочетания антигипертензивной терапии и подбора дозы пазопаниба (отмена и повторное назначение терапии уже в меньшей дозе, исходя из клинической ситуации). Следует тщательно выявлять у пациентов клинические признаки застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.

У пациентов, имеющих в анамнезе удлинение интервала QT, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца, которые могут осложняться нарушениями ритма, рекомендуется применять пазопаниб под контролем ЭКГ и концентрации электролитов (кальций, магний, калий).

Пазопаниб следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Таким образом, решение о применении следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риск/польза.

У пациентов, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутричерепные или желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев пазопаниб следует применять с осторожностью.

С осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

Поскольку ингибиторы VEGFR могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством.

Решение о возобновлении лечения пазопанибом после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.

В период лечения рекомендуется профилактический мониторинг функции щитовидной железы.

В период лечения рекомендуется периодический мониторинг динамики протеинурии у таких пациентов. В случае развития почечного синдрома пазопаниб следует отменить.

В настоящее время пазопаниб не показан для применения в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Возможно уменьшение эффективности фуросемида и тиазидных диуретиков из-за задержки натрия, связанной с ингибированием синтеза простагландинов в почках.

Ибупрофен может усиливать действие пероральных антикоагулянтов (одновременное применение не рекомендуется).

При одновременном назначении с ацетилсалициловой кислотой ибупрофен снижает ее антиагрегантное действие (возможно повышение частоты развития острой коронарной недостаточности у больных, получающих в качестве антиагрегантного средства малые дозы ацетилсалициловой кислоты).

Ибупрофен может снижать эффективность антигипертензивных средств.

В литературе были описаны единичные случаи увеличения плазменных концентраций дигоксина, фенитоина и лития при одновременном приеме ибупрофена.

Ибупрофен, как и другие НПВС, следует применять с осторожностью в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВС и ГКС, т.к. это увеличивает риск развития неблагоприятного воздействия препарата на ЖКТ.

Ибупрофен может увеличивать концентрацию метотрексата в плазме.

При комбинированной терапии зидовудином и ибупрофеном возможно повышение риска гемартрозов и гематомы у ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих гемофилией.

Комбинированное применение ибупрофена и такролимуса может увеличивать риск развития нефротоксического действия из-за нарушения синтеза простагландинов в почках.

Ибупрофен усиливает гипогликемическое действие пероральных гипогликемических средств и инсулина; может возникнуть необходимость коррекции дозы.

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Совместное применение пазопаниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба.

При одновременном употреблении грейпфрутового сока также возможно повышение концентрации пазопаниба.

Применение 1500 мг лапатиниба - субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и BCRP - с пазопанибом в дозе 800 мг приводит к увеличению примерно на 50-60% средних величин AUC_(0-24) и С_max пазопаниба по сравнению с применением одного пазопаниба в дозе 800 мг. Совместное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению плазменной концентрации пазопаниба.

Таким образом, следует избегать совместного применения пазопаниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, либо следует применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4. В случае необходимости подобных комбинаций следует рассмотреть возможность снижения дозы пазопаниба.

Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать плазменную концентрацию пазопаниба. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

В исследованиях in vitro микросом печени человека было доказано, что пазопаниб ингибирует изоферменты CYP1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro с использованием человеческого Х-рецептора прегнана (PXR). В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба при дозе 800 мг 1 раз/сут было показано, что пазопаниб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат СYP1А2), варфарина (субстрат CYP2C9) или омепразола (субстрат CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и С_max мидазолама (субстрат CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат CYP2D6).

Совместное применение пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз/сут и паклитаксела в дозе 80 мг/м² (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 1 раз в неделю приводило, в среднем, к увеличению AUC и С_max паклитаксела на 26% и 31% соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2C8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Исследования in vitro также показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с подавляющей дозой (IC50) 1.2 мкМ и 0.79 мкМ соответственно.

Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ. В объединенной популяции пациентов, участвовавших в исследованиях при монотерапии пазопанибом, о повышении активности АЛТ>3 х ВГН сообщалось у 126 из 895 (14 %) пациентов, которые не принимали статин, и у 11 из 41 (27 %) пациентов, одновременно принимавших симвастатин (р = 0.038). Если у пациента, одновременно принимающего симвастатин, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.