Миглустат-29Ф и Трамал

Лечение болезни Гоше 1 типа легкого и среднетяжелого течения, в т.ч. при непереносимости или невозможности применения заместительной ферментной терапии.

Лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика С типа.

Болевой синдром средней и сильной интенсивности различной этиологии:

• в послеоперационном периоде;
• при травмах;
• при болях, вызванных инфарктом миокарда (для парентерального применения);
• у онкологических больных;
• при проведении болезненных диагностических или лечебных манипуляций.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи. Разовая доза составляет 100-200 мг. Частота приема зависит от показаний, возраста и функции почек.

При КК 50-70 мл/мин доза не должна превышать 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

При КК 30-50 мл/мин доза составляет 100 мг 1 раз/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

Раствор для инъекций назначают в/в, в/м или п/к.

Внутрь препарат можно принимать до, во время и после приема пищи. Капсулы следует принимать с небольшим количеством жидкости, капли - на кусочке сахара или растворив в небольшом количестве жидкости.

Суппозитории следует вводить в прямую кишку.

Дозы устанавливают в зависимости от интенсивности болевого синдрома.

Трамал не следует назначать дольше, чем это терапевтически необходимо.

Для взрослых и подростков старше 14 лет разовая доза составляет 50-100 мг (1-2 капсулы, 20-40 капель, 1 суппозиторий, 1-2 мл раствора для инъекций). Если после однократного применения не наступила удовлетворительная анальгезия, то через 30-60 мин разовую дозу 50 мг можно назначить повторно.

При сильных болях в качестве начальной дозы можно назначить 100 мг трамадола гидрохлорида. Для снятия боли обычно бывает достаточно 400 мг/сут.

Для лечения болей, связанных с онкологическими заболеваниями и при сильных болях в послеоперационном периоде препарат можно применять в более высоких дозах.

Детям в возрасте старше 1 года препарат в форме раствора для инъекций и капель для приема внутрь назначают в однократной дозе из расчета 1-2 мг/кг массы тела. Суточная доза из расчета 4-8 мг/кг обычно является вполне достаточной.

У пациентов пожилого возраста (75 лет и более) в связи с возможностью замедленного выведения интервал между приемами препарата может быть увеличен в соответствии с индивидуальными особенностями.

При заболеваниях почек и печени возможно пролонгирование действия Трамала. Для этой категории пациентов рекомендуется увеличение интервала между приемами разовых доз.

Возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 лет и старше 70 лет (недостаточно клинического опыта), возраст пациентов с болезнью Ниманна-Пика младше 4 лет (недостаточно клинического опыта), беременность, период лактации, повышенная чувствительность к миглустату.

• состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания или выраженным угнетением ЦНС (отравление алкоголем, снотворными препаратами, опиоидными анальгетиками, психотропными средствами);
• синдром отмены наркотических веществ;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 10 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• одновременное применение ингибиторов МАО и 2-недельный период после их отмены;
• повышенная чувствительность к препарату и другим опиоидным анальгетикам.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, метеоризм, боли в животе; часто - анорексия, снижение аппетита, тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и вздутия живота, запор, диспепсия.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто (60%) - снижение массы тела. Максимальное снижение массы тела наблюдалось через 12 месяцев терапии, когда потеря составляла 6-7% от исходной массы тела. В последующем наблюдалась тенденция к восстановлению массы тела до первоначального уровня.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - тремор; часто - бессонница, снижение либидо, периферическая невропатия, головная боль, парестезии, головокружение, атаксия, гипестезия.

Прочие: часто - мышечные спазмы астения, слабость, отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, сухость во рту; редко - рвота, запор, боли в животе, вздутие; в единичных случаях - изменение аппетита.

Со стороны нервной системы: возможны головокружение, чувство усталости, сонливость, спутанность сознания; редко - головная боль, изменение настроения (преимущественно улучшение, реже - депрессия), изменение активности (преимущественно подавление, реже - повышение), нарушение поведенческих реакций, нарушение ощущений; в отдельных случаях - церебральные судороги (наблюдались почти во всех случаях, когда трамадола гидрохлорид вводили в/в в высоких дозах, либо если одновременно были назначены нейролептики).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в единичных случаях - перебои сердечного ритма, тахикардия, обморочное состояние или коллапс (особенно, если пациент находится в вертикальном положении или при физических нагрузках).

Дерматологические реакции: редко - покраснение, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: в единичных случаях - мышечная слабость (моторная слабость).

Со стороны дыхательной системы: до настоящего времени не наблюдали ухудшения функции дыхания при применении Трамала в форме капсул и ректальных суппозиториев. Однако этот эффект нельзя полностью исключить, если значительно превышена рекомендуемая доза Трамала, или пациент одновременно получает другие препараты, оказывающие угнетающее влияние на ЦНС.

Прочие: возможно повышенное потоотделение (особенно при быстром в/в введении); в единичных случаях - затруднение при глотании воды.

Средство для лечения лизосомальных болезней накопления, ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, фермента ответственного за первый этап синтеза большинства гликосфинголипидов. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что миглустат способен снижать синтез глюкозилцерамида, который является основой гликосфинголипидов.

При болезни Гоше, вследствие наследственных нарушений метаболизма (дефицит фермента глюкоцереброзидазы), не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению его в лизосомах.

Болезнь Ниманна-Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз, который развивается в результате наследственной недостаточности сфингомиелиназы - фермента, гидролизующего сфингомиелин.

Оба заболевания относятся к лизосомальным болезням накопления: в результате недостаточной активности ферментов в клетках накапливаются промежуточные продукты метаболизма, что приводит к развитию нарушений со стороны многих органов. Ингибиторная активность миглустата объясняет целесообразность его применения при болезни Гоше и при болезни Ниманна-Пика в качестве субстратснижающей терапии.

Опиоидный анальгетик. Оказывает выраженное анальгезирующее действие, которое обусловлено агонистическим влиянием на опиоидные рецепторы в ЦНС. Трамадол является синтетическим опиоидом, представляет собой рацемат (+) и (-) изомеров, которые различным способом участвуют в анальгезирующем действии. Изомер (+) является чистым агонистом опиоидных рецепторов, изомер (-) угнетает нейрональный захват норадреналина, активирует центральную нисходящую норадренергическую систему, что нарушает передачу болевых импульсов в желатиновую субстанцию спинного мозга, оба изомера действуют синергически. Вызывает седативный эффект.

В терапевтических дозах трамадол практически не оказывает влияния на показатели гемодинамики, не угнетает функцию дыхания. При контролируемом применении привыкание и лекарственная зависимость развиваются крайне редко и менее выражены по сравнению с морфином.

Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. Миглустат быстро всасывается после приема препарата внутрь, C_max в плазме крови определяется примерно через 2 ч. V_d миглустата составляет 83 л. Не связывается с белками плазмы крови. Проникает через ГЭБ.

Миглустат выводится преимущественно (70-80% от введенной дозы) почками в неизмененном виде. В ходе биотрансформации миглустата образуется множество метаболитов, которые выводятся почками и через кишечник.

Клиренс миглустата составляет 230±39 мл/мин, T_1/2 - 6-7 ч.

Всасывание и распределение

При приеме препарата внутрь абсорбция составляет 90%. Биодоступность - 68% (увеличивается при многократном применении). После в/м введения время достижения C_max составляет 1 ч. Трамадол проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком (0.1%). Связывание с белками плазмы - 20%. V_d - 306 л.

Метаболизм и выведение

Трамадол биотрансформируется в печени путем N- и О-десметилирования с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Определено 11 метаболитов, из которых моно-О-десметилтрамадол (М₁) обладает фармакологической активностью. T_1/2 во второй фазе для трамадола - 6 ч, для моно-О-десметилтрамадола 7.9 ч. Выводится почками, 25-35% в неизмененном виде, средний кумулятивный показатель почечного выведения - 94%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 75 лет T_1/2 трамадола - 7.4 ч.

У пациентов с печеночной недостаточностью T_1/2 трамадола - 13.3±4.9 ч, моно-О-десметилтрамадола 18.5±9.4 ч, в тяжелых случаях 22.3 ч и 36 ч соответственно.

При хронической почечной недостаточности (КК менее 5 мл/мин) T_1/2 трамадола - 11±3.2 ч, моно-О-десметилтрамадола 16.9±3 ч.

При беременности следует избегать длительного применения трамадола из-за риска развития привыкания у плода и возникновения синдрома отмены в неонатальном периоде.

При необходимости применения в период лактации (грудного вскармливания) необходимо учитывать, что трамадол в незначительном количестве выделяется с грудным молоком.

Противопоказан в детском возрасте до 1 года. Детям в возрасте от 1 до 14 лет дозу устанавливают из расчета 1-2 мг/кг.

Трамадол в виде лекарственных форм пролонгированного действия не следует применять у детей в возрасте до 14 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью. По мере нарастания почечной недостаточности клиренс миглустата пропорционально снижается. Не рекомендуется применять миглустат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин).

Эффективность и безопасность миглустата не изучали у пациентов с тяжелым течением болезни Гоше.

Примерно у 38% пациентов с болезнью Гоше и у 58% с болезнью Ниманна-Пика в ходе клинических исследований на фоне приема миглустата отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения.

Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина В₁₂) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В₁₂ часто встречается при болезни Гоше.

Развитие периферической невропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний как дефицит витамина В₁₂ или моноклональная гаммапатия. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения, а также регулярные повторные осмотры. При возникновении таких симптомов как онемение или покалывание, следует оценить целесообразность продолжения терапии.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80% больных, как в начале лечения, так и эпизодически при последующей терапии. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ. Большинство эпизодов диареи имеют легкое течение и купируются самостоятельно, не требуя прекращения лечения основного заболевания. При необходимости применения миглустата у пациентов с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ следует оценить ожидаемую пользу и риск терапии. Миглустат не изучен у пациентов с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.

Мужчины должны использовать надежные методы контрацепции, как во время лечения миглустатом, так и в течение 3 месяцев после его прекращения.

Эффективность лечения миглустатом прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа следует оценивать каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно. В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика С типа отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно контролировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих миглустат и индивидуально оценивать необходимость продолжения лечения с учетом соотношения пользы и риска.

У пациентов с тромбоцитопенией до начала лечения следует тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом.

Использование в педиатрии

При болезни Гоше безопасность и эффективность миглустата у детей не изучена. Не имеется данных о применении миглустата у детей младше 4 лет при болезни Ниманна-Пика.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения миглустатом, пациенты должны проявлять особую осторожность при управлении автотранспортом и других потенциально опасных видах деятельности.

С осторожностью и под наблюдением врача следует назначать препарат больным с нарушениями функций почек и печени, при черепно-мозговой травме, повышенном внутричерепном давлении, больным эпилепсией, лицам с лекарственной зависимостью от опиоидов, при болях в брюшной полости неясного генеза ("острый живот"), при спутанности сознания неясного генеза, нарушениях со стороны дыхательного центра или функции дыхания.

Состояние пациентов с судорогами центрального генеза следует тщательно мониторировать во время лечения Трамалом.

После длительного применения Трамала нельзя полностью исключить возможность развития лекарственной зависимости. Поэтому только врач должен принимать решение о длительности лечения и его перерывах. Пациента следует предупредить о необходимости точно придерживаться назначенной врачом дозы и длительности лечения и не передавать препарат другим лицам. Длительное лечение при хроническом болевом синдроме следует проводить только по строгим показаниям.

Употребление алкоголя в период применения любых лекарственных форм Трамала следует исключить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения Трамалом пациент должен отказаться от всех видов деятельности, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля, работа у станка), т.к. препарат может оказывать достаточно сильное влияние на психофизические способности (в т.ч. снижение внимания, замедление реакций).

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении с ингибиторами МАО существует вероятность развития серотонинового синдрома.

При одновременном применении с ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими средствами, другими средствами, снижающими порог судорожной готовности, повышается риск развития судорог.

При одновременном применении усиливается антикоагулянтный эффект варфарина и фенпрокумона.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация трамадола в плазме крови и его анальгезирующее действие.

При одновременном применении с пароксетином описаны случаи развития серотонинового синдрома, судорог.

При одновременном применении с сертралином, флуоксетином описаны случаи развития серотонинового синдрома.

При одновременном применении существует вероятность уменьшения обезболивающего действия опиоидных анальгетиков. Длительное применение опиоидных анальгетиков или барбитуратов стимулирует развитие перекрестной толерантности.

Налоксон активирует дыхание, устраняя анальгезию после применения опиоидных анальгетиков.

Симптомы: от обморочного до бессознательного состояния (кома), эпилептические судороги, падение АД, сердцебиение (тахикардия), сужение или расширение зрачков, затруднение дыхания вплоть до остановки.

Лечение: Трамал является агонистом опиатов. В связи с этим его эффекты могут быть купированы с помощью антагонистов морфина (например, налоксоном). Судороги, появляющиеся при токсических дозах, могут быть устранены с помощью препаратов из группы бензодиазепинов.