Миглустат-29Ф и Ульцернил

Лечение болезни Гоше 1 типа легкого и среднетяжелого течения, в т.ч. при непереносимости или невозможности применения заместительной ферментной терапии.

Лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика С типа.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи. Разовая доза составляет 100-200 мг. Частота приема зависит от показаний, возраста и функции почек.

При КК 50-70 мл/мин доза не должна превышать 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

При КК 30-50 мл/мин доза составляет 100 мг 1 раз/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

Возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 лет и старше 70 лет (недостаточно клинического опыта), возраст пациентов с болезнью Ниманна-Пика младше 4 лет (недостаточно клинического опыта), беременность, период лактации, повышенная чувствительность к миглустату.

Повышенная чувствительность к рабепразолу натрия или замещенным бензимидазолам; беременность, период лактации (грудное вскармливание); детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелая почечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, метеоризм, боли в животе; часто - анорексия, снижение аппетита, тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и вздутия живота, запор, диспепсия.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто (60%) - снижение массы тела. Максимальное снижение массы тела наблюдалось через 12 месяцев терапии, когда потеря составляла 6-7% от исходной массы тела. В последующем наблюдалась тенденция к восстановлению массы тела до первоначального уровня.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - тремор; часто - бессонница, снижение либидо, периферическая невропатия, головная боль, парестезии, головокружение, атаксия, гипестезия.

Прочие: часто - мышечные спазмы астения, слабость, отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга.

Со стороны иммунной системы: редко - острые системные аллергические реакции.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ: редко - гипомагниемия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; редко - гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - буллезные высыпания, крапивница; очень редко - мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона;

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, артралгия.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - гинекомастия.

Средство для лечения лизосомальных болезней накопления, ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, фермента ответственного за первый этап синтеза большинства гликосфинголипидов. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что миглустат способен снижать синтез глюкозилцерамида, который является основой гликосфинголипидов.

При болезни Гоше, вследствие наследственных нарушений метаболизма (дефицит фермента глюкоцереброзидазы), не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению его в лизосомах.

Болезнь Ниманна-Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз, который развивается в результате наследственной недостаточности сфингомиелиназы - фермента, гидролизующего сфингомиелин.

Оба заболевания относятся к лизосомальным болезням накопления: в результате недостаточной активности ферментов в клетках накапливаются промежуточные продукты метаболизма, что приводит к развитию нарушений со стороны многих органов. Ингибиторная активность миглустата объясняет целесообразность его применения при болезни Гоше и при болезни Ниманна-Пика в качестве субстратснижающей терапии.

Противоязвенное средство, ингибитор Н⁺-К⁺-АТФ-азы (протонового насоса). Механизм действия связан с угнетением фермента Н⁺-К⁺-АТФ-азы в париетальных клетках желудка, что приводит к блокированию конечной стадии образования соляной кислоты. Это действие является дозозависимым и приводит к угнетению как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от природы раздражителя.

Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. Миглустат быстро всасывается после приема препарата внутрь, C_max в плазме крови определяется примерно через 2 ч. V_d миглустата составляет 83 л. Не связывается с белками плазмы крови. Проникает через ГЭБ.

Миглустат выводится преимущественно (70-80% от введенной дозы) почками в неизмененном виде. В ходе биотрансформации миглустата образуется множество метаболитов, которые выводятся почками и через кишечник.

Клиренс миглустата составляет 230±39 мл/мин, T_1/2 - 6-7 ч.

После приема внутрь всасывается из ЖКТ. При дозе 20 мг C_max достигается через 3.5 ч. Изменения C_max и AUC носят линейный характер (в диапазоне доз от 10 до 40 мг). Абсолютная биодоступность составляет около 52% вследствие эффекта "первого прохождения" через печень. Биодоступность рабепразола не увеличивается при многократном приеме.

Прием пищи и время приема в течение суток не влияют на абсорбцию рабепразола.

Связывание с белками плазмы составляет 97%.

Рабепразол натрия подвергается эффекту "первого прохождения". Метаболизируется в печени при участии изоферментов системы CYP.

Основные метаболиты (тиоэфир и карбоновая кислота) и второстепенные метаболиты (сульфон, диметилтиоэфир и конъюгат меркаптуровой кислоты) присутствуют в низких концентрациях.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью. По мере нарастания почечной недостаточности клиренс миглустата пропорционально снижается. Не рекомендуется применять миглустат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин).

Эффективность и безопасность миглустата не изучали у пациентов с тяжелым течением болезни Гоше.

Примерно у 38% пациентов с болезнью Гоше и у 58% с болезнью Ниманна-Пика в ходе клинических исследований на фоне приема миглустата отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения.

Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина В₁₂) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В₁₂ часто встречается при болезни Гоше.

Развитие периферической невропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний как дефицит витамина В₁₂ или моноклональная гаммапатия. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения, а также регулярные повторные осмотры. При возникновении таких симптомов как онемение или покалывание, следует оценить целесообразность продолжения терапии.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80% больных, как в начале лечения, так и эпизодически при последующей терапии. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ. Большинство эпизодов диареи имеют легкое течение и купируются самостоятельно, не требуя прекращения лечения основного заболевания. При необходимости применения миглустата у пациентов с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ следует оценить ожидаемую пользу и риск терапии. Миглустат не изучен у пациентов с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.

Мужчины должны использовать надежные методы контрацепции, как во время лечения миглустатом, так и в течение 3 месяцев после его прекращения.

Эффективность лечения миглустатом прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа следует оценивать каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно. В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика С типа отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно контролировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих миглустат и индивидуально оценивать необходимость продолжения лечения с учетом соотношения пользы и риска.

У пациентов с тромбоцитопенией до начала лечения следует тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом.

Использование в педиатрии

При болезни Гоше безопасность и эффективность миглустата у детей не изучена. Не имеется данных о применении миглустата у детей младше 4 лет при болезни Ниманна-Пика.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения миглустатом, пациенты должны проявлять особую осторожность при управлении автотранспортом и других потенциально опасных видах деятельности.

Перед началом терапии необходимо исключить злокачественные новообразования желудка, т.к. применение рабепразола может маскировать симптомы и отсрочить правильную диагностику.

Пациентам с нарушениями функции печени или почек коррекции дозы не требуется, однако у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени рабепразол рекомендуется применять с осторожностью.

Терапия ингибиторами протонового насоса может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, вызванных Clostridium difficile.

При одновременном применении с рабепразолом следует корректировать дозы кетоконазола и дигоксина.

Пациенты, длительное время имеющие повторяющиеся симптомы нарушения пищеварения или изжоги, должны регулярно наблюдаться у врача. Пациенты в возрасте старше 55 лет, ежедневно принимающие безрецептурные препараты для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения, должны проинформировать об этом своего лечащего врача.

Не следует применять одновременно с рабепразолом другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы H₂-рецепторов или ингибиторы протонового насоса.

В экспериментальных исследованиях не установлено канцерогенного действия рабепразола, однако при изучении мутагенности были получены неоднозначные результаты. Тесты на клетках лимфомы у мышей были положительными, при этом микроядерный тест in vivo и тест восстановления ДНК in vivo и in vitro были отрицательными.

При одновременном применении с дигоксином возможно повышение (от небольшой до умеренной) концентрации дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с кетоконазолом уменьшается его биодоступность.