Миглустат-29Ф и Урдокса

Лечение болезни Гоше 1 типа легкого и среднетяжелого течения, в т.ч. при непереносимости или невозможности применения заместительной ферментной терапии.

Лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика С типа.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи. Разовая доза составляет 100-200 мг. Частота приема зависит от показаний, возраста и функции почек.

При КК 50-70 мл/мин доза не должна превышать 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

При КК 30-50 мл/мин доза составляет 100 мг 1 раз/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

Капсулы Урдокса принимают внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.

Симптоматическое лечение первичного билиарного цирроза

Суточная доза зависит от массы тела и составляет от 3 до 7 капсул (примерно 14±2 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела). В первые 3 месяца лечения прием препарата Урдокса следует разделить на несколько приемов в течение дня. После улучшения печеночных показателей суточную дозу препарата можно принимать 1 раз, вечером.

Рекомендуется следующий режим применения:

Препарат Урдокса следует принимать регулярно. Длительность терапии - в течение неограниченного времени.

Растворение холестериновых камней желчного пузыря

Рекомендуемая доза составляет 10 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела/сутки, что соответствует:

Препарата Урдокса необходимо принимать ежедневно вечером, перед сном. Длительность терапии составляет 6-12 месяцев. Для профилактики повторного холелитиаза рекомендован прием препарата в течение нескольких месяцев после растворения камней.

Лечение билиарного рефлюкс-гастрита

1 капсула препарата Урдокса ежедневно 1 раз/сут перед сном. Курс лечения от 10-14 дней до 6 мес, при необходимости до 2 лет.

Первичный склерозирующий холангит

Суточная доза составляет 12-15 мг/кг; при необходимости доза может быть увеличена до 20-30 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 мес до нескольких лет.

Алкогольная болезнь печени

Средняя суточная доза составляет 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6-12 мес и более.

Неалкогольный стеатогепатит

Средняя суточная доза составляет 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6-12 мес и более.

Кистозный фиброз (муковисцидоз)

Суточная доза составляет 12-15 мг/кг; при необходимости доза может быть увеличена до 20-30 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 мес до нескольких лет или пожизненно.

Хронические гепатиты различного генеза

Суточная доза составляет 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет 6-12 мес и более.

Дискинезия желчевыводящих путей

Средняя суточная доза составляет 10 мг/кг в 2 приема. Длительность терапии составляет от 2 недель до 2 мес. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.

Детям старше 3 лет препарат назначают индивидуально из расчета 10-20 мг/кг/сут.

Возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 лет и старше 70 лет (недостаточно клинического опыта), возраст пациентов с болезнью Ниманна-Пика младше 4 лет (недостаточно клинического опыта), беременность, период лактации, повышенная чувствительность к миглустату.

Повышенная чувствительность к урсодезоксихолевой кислоте и другим желчным кислотам; рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни, нарушение сократительной способности желчного пузыря, острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков, и кишечника, цирроз печени в стадии декомпенсации, выраженная печеночная и/или почечная недостаточность, окклюзия желчевыводящих путей (окклюзия общего желчного протока или пузырного протока), частые эпизоды желчной колики; неудачно выполненная портоэнтеростомия или случаи отсутствия восстановления нормального тока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, метеоризм, боли в животе; часто - анорексия, снижение аппетита, тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и вздутия живота, запор, диспепсия.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто (60%) - снижение массы тела. Максимальное снижение массы тела наблюдалось через 12 месяцев терапии, когда потеря составляла 6-7% от исходной массы тела. В последующем наблюдалась тенденция к восстановлению массы тела до первоначального уровня.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - тремор; часто - бессонница, снижение либидо, периферическая невропатия, головная боль, парестезии, головокружение, атаксия, гипестезия.

Прочие: часто - мышечные спазмы астения, слабость, отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга.

Частота нежелательных реакций приведена в соответствии со следующей шкалой: очень часто (>10%); часто (>1% и <10%); нечасто (>0.1% и <1%); редко (>0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея; редко - тошнота, рвота, преходящее повышение активности печеночных ферментов; очень редко - кальцинирование желчных камней. При лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза очень редко - декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Со стороны кожных покровов: очень редко - крапивница.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных явлений усугубляются или появляются любые другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Средство для лечения лизосомальных болезней накопления, ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, фермента ответственного за первый этап синтеза большинства гликосфинголипидов. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что миглустат способен снижать синтез глюкозилцерамида, который является основой гликосфинголипидов.

При болезни Гоше, вследствие наследственных нарушений метаболизма (дефицит фермента глюкоцереброзидазы), не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению его в лизосомах.

Болезнь Ниманна-Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз, который развивается в результате наследственной недостаточности сфингомиелиназы - фермента, гидролизующего сфингомиелин.

Оба заболевания относятся к лизосомальным болезням накопления: в результате недостаточной активности ферментов в клетках накапливаются промежуточные продукты метаболизма, что приводит к развитию нарушений со стороны многих органов. Ингибиторная активность миглустата объясняет целесообразность его применения при болезни Гоше и при болезни Ниманна-Пика в качестве субстратснижающей терапии.

Гепатопротекторное средство, оказывает желчегонное, холелитолитическое, гипохолестеринемическое, гиполипидемическое, иммуномодулирующее действие.

Встраивается в мембрану гепатоцита, стабилизирует ее структуру и защищает гепатоцит от повреждающего действия солей желчных кислот, снижая, таким образом, их цитотоксический эффект. При холестазе активирует Са²⁺-зависимую альфа-протеазу и стимулирует экзоцитоз, уменьшает концентрацию токсичных желчных кислот (хенодезоксихолевой, литохолевой, дезоксихолевой и других), концентрации которых у пациентов с хроническими заболеваниями печени повышены.

Конкурентно снижает всасывание липофильных желчных кислот в кишечнике, повышает их "фракционный" оборот при энтерогепатической циркуляции, индуцирует холерез, стимулирует пассаж желчи и выведение токсичных желчных кислот через кишечник.

Экранирует неполярные желчные кислоты (хенодезоксихолевую), благодаря чему формируются смешанные (нетоксичные) мицеллы.

Снижает насыщение желчи холестерином путем уменьшения синтеза и секреции холестерина в печени и ингибирования его всасывания в кишечнике.

Повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе, стимулирует образование и выделение желчи. Уменьшает литогенность желчи, увеличивает в ней концентрацию желчных кислот, вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы, оказывает гипогликемическое действие.

Вызывает частичное или полное растворение холестериновых желчных камней, уменьшает насыщенность желчи холестерином, что способствует его мобилизации из желчных камней.

Оказывает иммуномодулирующее действие, влияет на иммунологические реакции в печени: уменьшает экспрессию некоторых антигенов гистосовместимости - HLA-1 на мембране гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах, влияет на количество Т-лимфоцитов, образование интерлейкина 2, уменьшает количество эозинофилов, подавляет иммунокомпетентные Ig (в первую очередь IgM).

Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. Миглустат быстро всасывается после приема препарата внутрь, C_max в плазме крови определяется примерно через 2 ч. V_d миглустата составляет 83 л. Не связывается с белками плазмы крови. Проникает через ГЭБ.

Миглустат выводится преимущественно (70-80% от введенной дозы) почками в неизмененном виде. В ходе биотрансформации миглустата образуется множество метаболитов, которые выводятся почками и через кишечник.

Клиренс миглустата составляет 230±39 мл/мин, T_1/2 - 6-7 ч.

Всасывание

Урсодезоксихолевая кислота абсорбируется в тонкой кишке за счет пассивной диффузии (около 90%), а в подвздошной кишке посредством активного транспорта. C_max при приеме внутрь в дозе 50 мг через 30, 60, 90 мин - 3.8 ммоль/л, 5.5 ммоль/л и 3.7 ммоль/л соответственно и достигается через 1-3 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы высокое - до 96-99%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме препарата урсодезоксихолевая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке крови и составляет около 48% от общего количества желчных кислот в крови. Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации урсодезоксихолевой кислоты в желчи.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени (клиренс при "первом прохождении" через печень) в тауриновый и глициновый конъюгаты. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь.

Около 50-70% общей дозы препарата выводится с желчью. Незначительное количество невсосавшейся урсодезоксихолевой кислоты поступает в толстую кишку, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, но сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Урсодезоксихолевую кислоту не следует применять при беременности.

Применение препарата женщинами, обладающими детородным потенциалом, возможно только в том случае, если они используют надежные методы контрацепции. Рекомендуется использовать негормональные противозачаточные средства либо пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов, поскольку гормональные пероральные контрацептивы могут усиливать камнеобразование в желчном пузыре. До начала лечения следует исключить возможную беременность.

Возможно применение при в период грудного вскармливания по показаниям, в рекомендуемых дозах.

Противопоказан к применению при неудачно выполненной портоэнтеростомии или в случае отсутствия восстановления нормального тока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту и массе тела дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов урсодезоксихолевой кислоты по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм урсодезоксихолевой кислоты.

С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью. По мере нарастания почечной недостаточности клиренс миглустата пропорционально снижается. Не рекомендуется применять миглустат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин).

Эффективность и безопасность миглустата не изучали у пациентов с тяжелым течением болезни Гоше.

Примерно у 38% пациентов с болезнью Гоше и у 58% с болезнью Ниманна-Пика в ходе клинических исследований на фоне приема миглустата отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения.

Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина В₁₂) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В₁₂ часто встречается при болезни Гоше.

Развитие периферической невропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний как дефицит витамина В₁₂ или моноклональная гаммапатия. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения, а также регулярные повторные осмотры. При возникновении таких симптомов как онемение или покалывание, следует оценить целесообразность продолжения терапии.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80% больных, как в начале лечения, так и эпизодически при последующей терапии. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ. Большинство эпизодов диареи имеют легкое течение и купируются самостоятельно, не требуя прекращения лечения основного заболевания. При необходимости применения миглустата у пациентов с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ следует оценить ожидаемую пользу и риск терапии. Миглустат не изучен у пациентов с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.

Мужчины должны использовать надежные методы контрацепции, как во время лечения миглустатом, так и в течение 3 месяцев после его прекращения.

Эффективность лечения миглустатом прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа следует оценивать каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно. В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика С типа отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно контролировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих миглустат и индивидуально оценивать необходимость продолжения лечения с учетом соотношения пользы и риска.

У пациентов с тромбоцитопенией до начала лечения следует тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом.

Использование в педиатрии

При болезни Гоше безопасность и эффективность миглустата у детей не изучена. Не имеется данных о применении миглустата у детей младше 4 лет при болезни Ниманна-Пика.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения миглустатом, пациенты должны проявлять особую осторожность при управлении автотранспортом и других потенциально опасных видах деятельности.

Прием препарата Урдокса следует осуществлять под наблюдением врача.

При приеме препарата с целью растворения желчных камней необходимо соблюдение следующих условий: камни должны быть холестериновыми (рентгенонегативными), их размер не должен превышать 15-20 мм, желчный пузырь должен оставаться функциональным и должен быть наполнен камнями не более чем на половину, проходимость пузырного и общего желчного протока должна быть сохранена. При длительном (более 1 месяца) приеме препарата каждые 4 недели в первые 3 месяца лечения, в дальнейшем - каждые 3 месяца необходимо проводить биохимический анализ крови для определения активности печеночных трансаминаз. Контроль эффективности лечения следует проводить каждые 6 месяцев по данным УЗИ желчевыводящих путей. После полного растворения камней рекомендуется продолжать применение препарата в течение, по крайней мере, 3 месяцев для того, чтобы способствовать растворению остатков камней, размеры которых слишком малы для их обнаружения и для профилактики рецидива камнеобразования.

У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях клинические симптомы могут ухудшиться в начале лечения, например, может участиться зуд. В этом случае лечение следует продолжить, принимая по 1 капсуле ежедневно, далее следует повышать дозу (увеличивая суточную дозу еженедельно на 1 капсулу) до тех пор, пока вновь не будет достигнут рекомендованный режим дозирования.

В случае развития нежелательных или тяжелых реакций пациенту необходимо сразу же информировать о них лечащего врача и, ни в коем случае не продолжать прием препарата без его рекомендации.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияния на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами выявлено не было.

При одновременном применении колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), уменьшают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и, таким образом, снижают ее эффективность. При необходимости одновременного применения данных средств, их следует принимать как минимум за 2 ч до приема урсодезоксихолевой кислоты.

При одновременном применении урсодезоксихолевая кислота может усилить абсорбцию циклоспорина из кишечника. Следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и при необходимости скорректировать его дозу при применении данной комбинации.

Описан случай уменьшения концентрации ципрофлоксацина в плазме крови у пациента, получающего урсодезоксихолевую кислоту.

При одновременном применении гиполипидемические лекарственные средства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность урсодезоксихолевой кислоты растворять холестериновые желчные конкременты.

При одновременном применении урсодезоксихолевая кислота снижает С_max и AUC нитрендипина. Может потребоваться увеличение дозы нитрендипина.

Случаи передозировки урсодезоксихолевой кислоты неизвестны. В случае передозировки рекомендуется проведение симптоматического лечения.