Мидазолам и Никоретте

Взрослые:

• седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местной анестезией или без нее, а также во время их проведения;
• премедикация перед вводным наркозом;
• вводный наркоз;
• в качество седативного компонента при комбинированной анестезии;
• длительная седация в интенсивной терапии.

Дети:

• седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местной анестезией или без нее, а также во время их проведения;
• премедикация перед вводным наркозом;
• длительная седация в интенсивной терапии.

Лечение табачной зависимости путем снижения потребности в никотине и облегчения симптомов "отмены", возникающих при отказе от курения.

Таблетки для рассасывания Никоретте могут применяться:

• при полном отказе от курения у пациентов, намеренных бросить курить;
• при уменьшении количества выкуриваемых сигарет перед полным отказом от курения;
• при оказании содействия курильщикам, не желающим курить или в отсутствие такой возможности, а также в качестве более безопасной альтернативы курению курильщикам и окружающим их лицам.

Проведение медицинского консультирования и обеспечение психологической поддержки обычно повышают эффективность терапии.

Внутривенно, внутримышечно.

Дозу подбирают индивидуально, до достижения нужной выраженности седативного действия, соответствующей клинической потребности, физическому состоянию и возрасту больного, а также сопутствующей медикаментозной терапии.

Для внутривенного вливания готовят раствор в соотношении 15 мг мидазолама к 100-1000 мл одного из следующих растворов для инъекций: 0,9% раствор натрия хлорида, 5 или 10% раствор декстрозы, раствор Рингера.

Стандартный режим дозирования представлен в таблице:

Седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местной анестезией или без нее, а также во время их проведения

Взрослые

Раствор препарата вводят внутривенно медленно, со скоростью приблизительно 1 мг в 30 с. У взрослых младше 60 лет начальная доза составляет 2-2,5 мг, введение осуществляется за 5—10 мин до начала 7 процедуры. Дальнейшие дозы 1 мг могут быть введены по мере необходимости. Средние суммарные дозы находятся в пределах 3,5-7,5 мг. Суммарная доза, больше чем 5 мг, обычно не требуется. У взрослых старше 60 лет, истощенных или хронически больных пациентов, начинается применение с дозы 0,5-1 мг. Дальнейшие дозы 0,5-1 мг могут быть введены по мере необходимости. Суммарная доза, больше чем 3,5 мг, обычно не требуется.

Дети

Внутривенное применение: начальную дозу мидазолама вводят в течение более 2-3 мин. Затем ждут 2-5 мин, чтобы полностью оценить седативный эффект прежде, чем начать процедуру или повторить введение дозы.

Детям от 6 месяцев до 5 лет: начальная доза 0,05-0,1 мг/кг, для достижения ожидаемого результата иногда требуется общая доза до 0,6 мг/кг, но суммарная доза не должна превышать 6 мг.

Детям от 6 до 12 лет: начальная доза 0,025-0,05 мг/кг. Общая доза до 0,4 мг/кг, максимальная — 10 мг.

Детям от 12 до 16 лет: режим дозирования как у взрослых. Внутримышечное применение: диапазон доз составляет 0,05—0,15 мг/кг. Общая доза — не более 10 мг.

Премедикации перед вводным наркозом

Взрослые

Препарат вводят внутримышечно за 20—60 мин до вводной анестезии: взрослым младше 60 лет — 0,07-0,1 мг/кг, пациентам старше 60 лет, истощенным, или хронически больным дозу подбирают индивидуально (обычно она составляет 0,025-0,05 мг/кг). Обычная доза составляет 2-3 мг.

Дети старше 6 месяцев

Внутримышечно (в исключительных случаях, так как инъекция болезненна) в дозе 0,08-0,2 мг/кг.

У детей младше 6 месяцев, включая новорожденных, препарат по данному показанию не применяют.

Вводный наркоз

Препарат вводят внутривенно, медленно, дробно, каждую повторную дозу (увеличение не более чем на 5 мг) вводят в течение 20-30 с, с интервалом в 2 мин. Для завершения ввода в наркоз начальную дозу увеличивают примерно на 25 % либо применяют ингаляционные анестетики. При применении в комбинации с другими препаратами для вводной анестезии, начальная доза каждого препарата должна быть значительно уменьшена. Желаемый уровень анестезии достигается посредством пошагового введения. Взрослым младше 60 лет — 0,15-0,2 мг/кг (у не подвергавшихся премедикации взрослых младше 60 лет доза может быть увеличена — 0,3-0,35 мг/кг). В не поддающихся воздействию случаях дозу увеличивают до 0,6 мг/кг, но такие большие дозы могут увеличить процесс восстановление сознания. Взрослым старше 60 лет, истощенным или хронически больным пациентам — 0,1-0,2 мг/кг (не подвергавшимся премедикации пациентам старше 60 лет обычно требуется увеличенная доза препарата — 0,15-0,3 мг/кг, не подвергшимся премедикации пациентам с серьезными системными заболеваниями или другими проблемами, обычно требуется меньшее количество — 0,15-0,25 мг/кг).

Седативный компонент при комбинированной анестезии

При использовании в качестве седативного компонента в комбинированной анестезии, вводят внутривенно небольшие дозы (0,03-0,1 мг/кг), или длительно инфузионно (0,03-0,1 мг/кг/ч), обычно в комбинации с анальгетиками. Доза и интервалы между дозами варьируются согласно индивидуальной реакции пациента. У лиц старше 60 лет, истощенных или хронически больных пациентов используют более низкие поддерживающие дозы.

Длительная седация в интенсивной терапии

Желаемый уровень седативного эффекта достигается посредством поэтапного введения мидазолама в соответствии с клинической потребностью, физическим состоянием, возрастом и сопутствующей терапией.

Взрослые

Ударная доза: внутривенно 0,03-0,3 мг/кг, вводят дробно (каждое увеличение 1-2,5 мг вводят за 20-30 с, с интервалом в 2 минуты). У пациентов с гиповолемиеи, вазоконстрикциеи, или гипотермией ударную дозу снижают или исключают.

При введении препарата совместно с сильными анальгетиками, последние вводят в первую очередь, так, чтобы седативные эффекты мидазолама могли благополучно накладываться поверх любого седативного эффекта, вызванного анальгетиком.

Поддерживающая доза: внутривенно 0,03-0,2 мг/кг/ч. Пациентам с гиповолемиеи, вазоконстрикциеи или гипотермией дозу уменьшают.

Дети

Детям старше 6 месяцев, подвергающимся интубации и вентиляции легких ударную дозу 0,05-0,2 мг/кг вводят внутривенно медленно, по крайней мере, в течение 2-3 мин, до установления желаемого клинического эффекта или путем внутривенной инфузии 0,06-0,12 мг/кг/ч (1-2 мкг/кг/мин). Новорожденным и детям до 6 месяцев — путем непрерывной внутривенной инфузии начиная с 0,03 мг/кг/ч (0,5 мкг/кг/мин) для новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель или 0,06 мг/кг/час (1 мкг/кг/мин) для новорожденных с гестационным возрастом более 32 недель и детям до 6 месяцев. Введение ударной дозы не рекомендуется, можно увеличить скорость вливания в течение нескольких первых часов для достижения терапевтической концентрации в плазме.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин), фармакокинетика мидазолама после однократного внутривенного введения сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. После длительной инфузии в отделении интенсивной терапии средняя продолжительность седативного эффекта у пациентов с почечной недостаточностью, однако, была значительно выше, вероятно, из-за накопления α-гидроксимидазоламглюкуронида.

Данные о применении мидазолама у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) отсутствуют.

Печеночная недостаточность.

У пациентов с печеночной недостаточностью печеночный клиренс мидазолама снижается (с последующим в увеличением его T_1/2), в связи с чем его клинический эффект может быть более выраженным и продолжительным. Поэтому требуется снижение дозы мидазолама и контроль жизненно важных функций организма.

Препарат предназначен для нанесения на слизистую оболочку полости рта.

Пациент должен сделать все возможное, чтобы окончательно бросить курить при лечении спреем Никоретте .

Взрослые старше 18 лет

Спрей Никоретте следует применять в тот момент, когда возникает непреодолимое желание закурить. После подготовки спрея к использованию (см. ниже) поднести наконечник спрея как можно ближе к открытому рту. Нажать на дозатор сверху, высвободив таким образом 1 дозу препарата в полость рта; следует избегать попадания спрея на губы. Чтобы исключить попадание вещества в дыхательные пути, в момент нажатия на дозатор не следует совершать вдох. Для достижения наилучших результатов не следует сглатывать слюну в течение нескольких секунд после впрыскивания.

Во время использования спрея прием пищи и жидкости не рекомендуется.

При появлении симптомов передозировки (см. раздел "Передозировка") применение препарата необходимо немедленно прекратить.

Полный отказ от курения

Спрей Никоретте следует использовать во всех случаях возникновения тяги к курению или для недопущения тяги в ситуациях, которые могут ее провоцировать.

Пациенты, желающие или способные отказаться от курения немедленно, должны сразу заменить выкуривание сигарет спреем Никоретте и, как только представится возможность, снизить количество впрыскиваний до их полного прекращения.

При полном отказе от курения сделать 1 или 2 впрыскивания в период времени, когда пациент обычно выкуривал сигарету, а также в случае появления тяги к курению. Если после однократного впрыскивания тяга к курению в течение нескольких минут не снижается, следует произвести второе впрыскивание. Если требуются 2 дозы, последующее применение спрея может состоять из 2 последовательных впрыскиваний.

Каждый час разрешается принимать не более 4 дозированных впрыскиваний спрея. Не следует впрыскивать более 2 доз спрея одномоментно или применять более 64 доз/сут (или 4 дозы в час в течение 16 ч).

Каждый флакон содержит не менее 150 доз.

Средний курс применения спрея в указанной дозе – 6 недель. Затем следует начать снижение количества впрыскиваний таким образом, чтобы к концу 9-й недели количество доз составляло половину от среднего количества доз в сутки, получаемых в первые 6 недель, а в течение 12-й недели – не более 4 доз/сут. Когда суточная доза снизится до 2–4 впрыскиваний, применение спрея следует прекратить.

После окончания терапии для предотвращения возврата к курению пациенты могут применять спрей Никоретте при непреодолимом желании курить. В таких ситуациях можно сделать 1 впрыскивание, а в случае, если после однократного впрыскивания тяга к курению в течение нескольких минут не снижается, следует произвести второе впрыскивание. При этом не следует превышать 4 дозированных впрыскиваний в сутки.

Регулярное применение спрея более 6 мес обычно не рекомендуется, однако некоторым пациентам может потребоваться более длительная терапия, чтобы не возобновить курение.

Сокращение количества выкуриваемых сигарет

Пациентам, желающим снизить количество выкуриваемых сигарет, следует применять спрей по потребности между эпизодами курения в целях увеличения промежутков времени между курением и с целью как можно большего снижения курения.

Как только чувствуется готовность, пациент должен нацелиться на полный отказ от курения.

После отказа от курения следует соблюдать рекомендации терапии и постепенного снижения дозы, указанные выше при полном отказе от курения.

Поведенческая терапия и психологическая поддержка обычно увеличивают успешность лечения. Тем, кому удалось бросить курить, но сложно отказаться от спрея, рекомендуется обратиться к врачу за медицинской помощью.

Временный отказ от курения

Спрей можно применять в периоды, когда необходимо воздержаться от курения, например, при нахождении в местах, где запрещено курить, или в других ситуациях, когда нужно воздержаться от курения. Максимальная суточная доза при временном отказе от курения – 64 дозы.

Применение в комбинации с пластырем трансдермальным

Для пациентов с сильно выраженной никотиновой зависимостью (более 20 сигарет/сут) или испытывающих непреодолимую тягу к курению, или пациентов, которым не удалось отказаться от курения с применением только одного вида никотин-заместительной терапии, возможно применение спрея для слизистой оболочки полости рта Никоретте в комбинации с пластырем трансдермальным Никоретте для быстрого облегчения тяги к курению.

Пластырь накладывается на неповрежденный участок кожи сразу после пробуждения утром и удаляется перед сном. Пластырь должен накладываться на сухую, чистую, неповрежденную кожу, не содержащую волос, например, бедра, верхние конечности или грудную клетку. Необходимо изменять место наложения каждый день: не следует использовать одну и ту же область в течение двух последующих дней. После наложения пластыря следует тщательно вымыть руки, чтобы избежать раздражения глаз от возможного попадания в них никотина.

Начальная терапия

Лечение следует начинать с пластыря 25 мг/16 ч (1 этап) в комбинации со спреем 1 мг/доза. Обычно бывает достаточно 13 доз спрея в сутки. Максимальная суточная доза спрея – 32 дозы.

Пациенты должны полностью отказаться от курения во время терапии. Обычно общий курс лечения продолжается в течение 8 недель. После этого дозу никотина следует постепенно снижать.

Отмена комбинированной терапии

Отменять комбинированную терапию можно двумя способами.

Способ 1: в течение последующих 2 недель необходимо перейти с пластыря 25 мг/16 ч (1 этап) на пластырь 15 мг/16 ч (2 этап), а затем, в течение последующих 2 недель – на пластырь 10 мг/16 ч (3 этап), сохраняя при этом, если необходимо, количество применяемых доз спрея Никоретте , как и при Начальной терапии. Далее постепенно снижают количество доз спрея до полной отмены в течение времени, которое необходимо пациенту в зависимости от его потребностей, но не позднее чем через 12 мес после начала применения комбинированной терапии.

Способ 2: заключается в полной отмене пластыря сразу после окончания этапа Начальной терапии. Далее постепенно снижают количество доз спрея Никоретте до полной отмены в течение времени, которое необходимо пациенту в зависимости от его потребностей, но не позднее чем через 12 мес после начала применения комбинированной терапии.

Рекомендуемая доза

Не рекомендуется применять препарат детям и подросткам в возрасте до 18 лет. Опыт лечения спреем пациентов данной возрастной группы отсутствует.

Инструкция по использованию

Как открыть дозатор спрея/разблокировать насадку

1. Большим пальцем плавно опустить вниз кнопку дозатора до возможности нажатия кнопки внутрь.
2. Во время нажатия на кнопку поднять вверх дозатор; отпустить кнопку.

Первое применение спрея

При применении спрея впервые следует проверить работу распылителя. Необходимо взять флакон таким образом, чтобы струя была направлена на расстоянии от самого пациента, других людей, детей и домашних животных. Открыть распылитель спрея и нажать 3 раза до появления мелких брызг.

Если спрей не используется в течение 2 дней, необходимо проделать эту процедуру повторно.

Как применять спрей Никоретте

1. Поднести флакон распылителем к открытому рту и держать настолько близко, насколько это возможно.
2. Нажать на дозатор, чтобы выпустить дозу спрея в ротовую полость. Распыляя, следует избегать попадания спрея на заднюю стенку глотки и губы.

Не следует вдыхать спрей во время впрыскивания, чтобы не допустить его проглатывания. Для достижения лучшего результата не следует сглатывать в течение нескольких секунд после распыления.

Как закрыть дозатор спрея/заблокировать насадку

1. Плавно опустить вниз кнопку дозатора до возможности нажатия кнопки внутрь.
2. Нажать на кнопку дозатора и опустить дозатор вниз, затем отпустить кнопку. Теперь спрей закрыт.

При следующем применении следует повторить вышеизложенные шаги.

Следует закрывать флакон спрея каждый раз после применения, чтобы предотвратить использование спрея детьми или случайное распыление.

Если спрей случайно попал в глаза, необходимо промыть глаза водой.

В случае возникновения любых симптомов избытка никотина применение следует временно прекратить. Если симптомы сохраняются, то прием никотина следует уменьшить путем снижения частоты применения или дозы.

• гиперчувствительность к производным бензодиазепина или к любому компоненту препарата;
• седация у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью или с острым респираторным дистресс-синдромом.

С осторожностью: хроническая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, ожирение, детский возраст (особенно новорожденные и недоношенные), органические повреждения головного мозга, алкогольная и наркотическая интоксикации с угнетением жизненно важных функций, острые неотложные состояния (кома, шок).

• повышенная чувствительность к никотину и другим компонентам препарата.

С осторожностью

• пациентам, с недавно перенесенным инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией или ухудшением ее течения, включая стенокардию Принцметала, с тяжелой аритмией, недавно перенесшим цереброваскулярные заболевания и/или пациентам с неконтролируемой гипертензией следует рекомендовать прекратить курение без помощи фармакологического вмешательства. Если такие попытки безрезультатны, можно рассмотреть вопрос о применении пластыря Никоретте , однако поскольку данные по безопасности у этой категории пациентов ограничены, начинать подобное лечение следует только под строгим медицинским наблюдением;
• пациентам с сахарным диабетом после прекращения курения и с момента начала никотин-заместительной терапии рекомендуется более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови, поскольку снижение содержания катехоламинов, высвобождение которых индуцировано никотином, может повлиять на метаболизм углеводов. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться снижение дозы инсулина после прекращения курения;
• препарат следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой или умеренной печеночной недостаточностью и/или тяжелой почечной недостаточностью, поскольку клиренс никотина и его метаболитов может быть снижен, что может увеличить риск нежелательных явлений;
• никотин, как высвобождающийся из средств заместительной терапии, так и всасывающийся при курении, стимулирует выброс катехоламинов из мозгового вещества надпочечников. Поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с неконтролируемым гипертиреозом и феохромоцитомой;
• никотин может обострять симптомы эзофагита, гастрита или пептической язвы, поэтому применять препараты никотин-заместительной терапии при указанной патологии следует с осторожностью.

Частота побочных реакций определялась в соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥1:10), часто (≥1:100, <1:10), нечасто (≥1:1 000, <1:100), редко (≥1:10000, <1:1000), очень редко (< 1:10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся в наличии данным).

Аллергические реакции (частота неизвестна): генерализованные реакции гиперчувствительности (кожные, сердечно-сосудистые, бронхоспазм), анафилактический шок.

Психические расстройства (частота неизвестна): спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, бред; парадоксальные реакции — ажитация, непроизвольные движения (включая тонико-клонические движения, тремор), гиперактивность, враждебность, агрессивность, пароксизмальная тревога (особенно у детей и пожилых); развитие психической зависимости; синдром «отмены» при резкой отмене препарата.

Со стороны нервной системы (частота неизвестна): сонливость и длительный седативный эффект, снижение концентрации внимания, головная боль, головокружение, атаксия, антероградная амнезия, судороги (у недоношенных детей и новорожденных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (частота неизвестна): остановка сердца, снижение артериального давления, брадикардия, вазодилатация (вероятность возникновения угрожающих жизни состояний выше у лиц старше 60 лет и у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечнососудистой и дыхательной системы, особенно на фоне быстрого введения препарата или применении высоких доз).

Со стороны дыхательной системы (частота неизвестна): угнетение дыхания, апноэ, остановка дыхания, одышка, ларингоспазм (вероятность возникновения угрожающих жизни состояний выше у лиц старше 60 лет и у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной систем, особенно на фоне быстрого введения препарата или применении высоких доз).

Со стороны ЖКТ (частота неизвестна): тошнота, рвота, икота, запор, сухость во рту.

Независимо от используемых лекарственных средств, некоторые симптомы, как известно, могут быть обусловлены отменой никотина вследствие прекращения курения. К ним относятся эмоциональные или когнитивные эффекты, такие как дисфория или подавленное настроение; бессонница; раздражительность, недовольство или гневливость; тревога; затруднение концентрации внимания, беспокойство или нетерпеливость. Также могут наблюдаться эффекты, влияющие на физическое состояние человека, такие как снижение ЧСС; повышение аппетита или увеличение массы тела, головокружение или пресинкопальные состояния, кашель, запор, кровоточивость десен, повышение частоты афтозных язв или назофарингита. Кроме того, тяга к никотину, рассматриваемая в качестве клинически значимого симптома – важное проявление отмены никотина после прекращения курения.

Большинство нежелательных реакций отмечались в раннюю фазу лечения и носят преимущественно дозозависимый характер.

В первые несколько дней лечения может наблюдаться раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки, однако продолжение лечения приводит к адаптации.

При применении таблеток для рассасывания Никоретте редко развиваются аллергические реакции (включая анафилактические реакции).

Приведенные ниже данные суммируют информацию по профилю безопасности препарата, полученную в ходе его применения в клинической практике.

Критерии оценки частоты возникновения побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения), неизвестно (оценка на основании имеющихся данных невозможна).

По данным клинических исследований

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в ходе клинического исследования.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота*; часто - боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, гиперсекреция слюны, стоматит, рвота*.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности*.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль*^#; часто - изменение вкуса, парестезия*.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель***, икота, раздражение слизистой оболочки глотки.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: часто - чувство жжения**, утомляемость*.

* Системное действие.

** В месте применения.

*** Более высокая частота развития реакции наблюдалась в клинических исследованиях никотинсодержащего препарата в форме ингалятора.

^# Несмотря на то что частота развития реакции в группе активного препарата ниже, чем в группе плацебо, частота развития реакции при применении конкретной лекарственной формы, для которой данное нежелательное явление (НЯ) было выявлено как "системная нежелательная реакция", была выше в группе активного препарата по сравнению с группой плацебо.

По данным постмаркетинговых исследований

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения*, тахикардия*.

Со стороны сосудов: нечасто - гиперемия, гипертензия*, приливы*.

Со стороны органа зрения: неизвестно - нечеткость зрения, усиление слезотечения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея^#; нечасто - отрыжка, глоссит, образование пузырей на слизистой оболочке рта и отслоение слизистой оболочки полости рта, парестезия полости рта; редко - дисфагия, гипестезия полости рта^#, позывы на рвоту; неизвестно - сухость в глотке, желудочно-кишечный дискомфорт*, боль в губах.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - анафилактические реакции*.

Психические нарушения: нечасто - необычные сновидения*.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм, дисфония, одышка*, заложенность носа, боль в ротоглотке, чихание, чувство сдавливания в горле.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - повышенная потливость*, зуд*, высыпание на коже*, крапивница*; неизвестно - ангионевротический отек*, эритема*.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: нечасто - астения*, дискомфорт и боль в грудной клетке*, недомогание*.

* Системное действие.

^# Зарегистрированы с аналогичной или меньшей частотой развития по сравнению с группой плацебо.

Мидазолам - снотворное средство из группы производных бензодиазепина. Оказывает седативный и снотворный эффект выраженной интенсивности, а также анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Фармакологическое действие характеризуется короткой продолжительностью из-за быстрой деградации мидазолама. Быстро вызывает наступление сна (через 20 мин), мало влияет на структуру сна, практически не обладает эффектом последействия.

Начало действия: седативное - 15 мин (в/м введение), 1,5-5 мин (в/в введение); вводная общая анестезия при в/в введении - 0,75-1,5 мин (с премедикацией наркотическими лекарственными средствами), 1,5-3 мин (без премедикации наркотическими лекарственными средствами). Продолжительность амнестического действия находится в прямой зависимости от дозы. Время выхода из общей анестезии - в среднем 2 часа. После в/м или в/в применения имеет место антероградная амнезия короткой продолжительности.

Н-холиномиметик. Алкалоид, содержащийся в листьях табака (Nicotiana tabacum и Nicotiana rustica), а также в некоторых других растениях. Влияет на периферические и центральные н-холинорецепторы. Наиболее чувствительны к никотину н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, на которые никотин оказывает двухфазное действие. В фазу возбуждения происходит деполяризация мембран ганглионарных нейронов, фаза угнетения обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином.

Никотин стимулирует хеморецепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови значительного количества никотина.

В низких дозах никотин возбуждает н-холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников и потому увеличивает выделение в кровь адреналина. В высоких дозах никотин вызывает противоположный эффект.

В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для воздействия на вегетативные ганглии, никотин сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу.

При действии никотина на синаптическую передачу в ЦНС также наблюдается двухфазность: в низких дозах вещество вызывает возбуждающий эффект, в больших - тормозный.

ЧСС после введения никотина сначала замедляется (возбуждение центра блуждающих нервов и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем учащается (стимуляция симпатических ганглиев и увеличение адреналина хромаффинными клетками).

Никотин в низких дозах повышает АД, что обусловлено возбуждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением выделения адреналина мозговым слоем надпочечников и прямым миотропным сосудосуживающим влиянием.

Действие никотина часто проявляется тошнотой (центрального происхождения), иногда рвотой. Моторику кишечника никотин повышает. Секреция слюнных и бронхиальных желез сначала повышена, затем следует угнетение.

Абсорбция

При внутримышечном введении абсорбция мидазолама из мышечной ткани проходит быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 30 мин. Абсолютная биодоступность после в/м инъекции — более 90 %.

Распределение

При внутривенном введении распределение носит двухфазный характер. Равновесный объем распределения составляет 0,7-1,2 л/кг. Связь с белками плазмы — 96-98 %. Связывается преимущественно с альбумином Мидазолам проникает через гистогематические барьеры, в т.ч. гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а также в грудное молоко. Небольшие концентрации обнаруживаются в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация

Мидазолам почти полностью выводится посредством биотрансформации. Фракция дозы, выводимой печенью, составляет 30-60 %. Гидроксилируется изоферментом CYP3A4 до а-гидроксимидазолама (основной метаболит в плазме и моче). Плазменная концентрация α-гидроксимидазолама достигает 12 % от исходного вещества. Фармакологическая активность составляет 10 % от активности мидазолама.

Выведение

У здоровых добровольцев T_1/2 мидазолама составляет 1,5-2,5 ч. Плазменный клиренс — 300-500 мл/мин. Выводится преимущественно почками (60—80 % от введенной дозы) в основном в виде α-гидроксимидазоламглюкуронида. Менее 1 % выводится в неизмененном виде с мочой.T_1/2 α-гидроксимидазолама составляет <1 ч.

Фармакокинетикау особых групп пациентов

Пожилые пациенты.

У лиц старше 60 лет T_1/2 может быть увеличен в четыре раза.

Дети.

После внутривенного введения детям 3-10 лет T_1/2 по сравнению со взрослыми короче (1-1,5 ч), что объясняется более интенсивным метаболизмом мидазолама.

Новорожденные.

У новорожденных Т_1/2 в среднем 6—12 ч.

Пациенты с избыточной массой тела.

У лиц с ожирением Т_1/2 составляет около 5,9 ч (у лиц с нормальной массой тела — 2,3 ч), что соответствует 50 %-ному увеличению (с поправкой на общий объем распределения).

Отличия в скорости выведения отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У пациентов с циррозом печени Т_1/2 и выведение могут удлиняться.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью Т_1/2 такой же, как и у здоровых добровольцев.

Тяжелобольные пациенты.

У тяжелобольных пациентов Т_1/2 мидазолама удлиняется до шести раз.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнении со здоровыми добровольцами Т_1/2 удлиняется.

Фармакокинетика никотина всесторонне изучена; было установлено, что способ доставки вещества в организм оказывает существенное влияние на скорость и степень всасывания.

Фармакокинетика спрея для местного применения изучена в 4 исследованиях с участием 141 добровольца.

Всасывание

Лекарственная форма препарата предполагает, что доза никотина поступает немедленно и, как следствие, его абсорбция из полости рта быстрая. После введения никотина в дозе 2 мг C_max достигается в течение 13 мин и составляет 5.3 нг/мл. Спустя 10 мин после применения спрея в дозах 1 и 2 мг AUC превышала аналогичные значения, полученные в исследованиях жевательной резинки и таблеток, содержащих 4 мг никотина (0.48 и 0.64 ч×нг/мл в сравнении с 0.33 и 0.33 ч×нг/мл). Значения AUC_∞ свидетельствуют, что биодоступность никотина при применении спрея сходна с биодоступностью при применении таблеток и несколько выше, чем при применении никотиновой жевательной резинки. AUC_∞ для спрея дозировкой 2 мг составляла 14 ч×нг/мл по сравнению с 23 ч×нг/мл для жевательной резинки дозировкой 4 мг и 26.7 ч×нг/мл для таблеток дозировкой 4 мг.

Средняя C_ss никотина в плазме крови, достигавшаяся после введения максимальной дозы (т.е. 2 впрыскивания препарата в дозе 1 мг каждые 30 мин), составляла приблизительно 28.8 нг/мл по сравнению с 23.3 нг/мл при применении жевательной резинки дозировкой 4 мг (1 подушечка каждый час) и 25.5 нг/мл для таблеток никотина дозировкой 4 мг (1 таб. каждый час).

Принимая во внимание быстрое всасывание и сходную высокую относительную биодоступность, большая часть никотина, высвобождаемого из спрея, всасывается, очевидно, через слизистую оболочку щек.

Распределение

V_d после в/в введения никотина составляет от 2-3 л/кг.

Связывание никотина с белками плазмы крови составляет менее 5%. По этой причине изменение связывания никотина с белками плазмы при применении сопутствующих препаратов или изменение содержания белков плазмы крови при ряде заболеваний предположительно не должны оказывать существенного влияния на фармакокинетику никотина.

Метаболизм

Метаболизм и выведение никотина не зависят от лекарственной формы, поэтому для их описания подходят результаты исследования никотина при в/в введении.

Основным органом, элиминирующим никотин, является печень. Тем не менее, никотин также метаболизируется в почках и легких. Известно более 20 метаболитов никотина, при этом все они, по-видимому, менее активны по сравнению с исходным соединением.

Выведение

Средний плазменный клиренс никотина равен 70 л/ч, Т_1/2 составляет 2-3 ч. Примерно 10% никотина выводится с мочой в неизмененном виде. При высокой скорости фильтрации и рН мочи ниже 5 с мочой может выводиться до 30% неизмененного никотина.

Основными метаболитами никотина, обнаруживаемыми в моче, являются котинин (12% введенной дозы) и транс-3-гидроксикотинин (37% введенной дозы). Плазменный Т_1/2 котинина равен 15-20 ч, а его концентрация превышает таковую для никотина в 10 раз.

Линейность/нелинейность

При 1, 2, 3 и 4 нажатиях спрея с дозировкой 1 мг/доза выявлено лишь незначительное отклонение от линейности AUC_∞ и С_max.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Прогрессирование почечной недостаточности сопровождается снижением общего клиренса никотина. Клиренс никотина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек снижен в среднем на 50%. У пациентов, находящихся на гемодиализе, отмечалось увеличение концентрации никотина.

Фармакокинетика никотина у пациентов с легким нарушением функции печени (5 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изменялась, но при наличии нарушения функции печени средней степени (7 баллов по шкале Чайлд-Пью) снижалась на 40-50%. Данные о фармакокинетике никотина при нарушении функции печени более 7 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствуют.

У здоровых пациентов пожилого возраста отмечено небольшое снижение общего клиренса никотина, не требующее изменения дозы препарата.

Данных для оценки безопасности применения препарата во время беременности недостаточно. Производные бензодиазепина следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости. При применении мидазолама в III триместре беременности или во время родов может приводить к нарушению сердечного ритма у плода, мышечной гипотонии, нарушению сосания, гипотермии и угнетению дыхания у новорожденного. Кроме того, применение препарата на поздних сроках беременности может вызвать физическую зависимость у новорожденного с риском развития синдрома «отмены».

Мидазолам проникает в грудное молоко, поэтому его применение в период кормления грудью не рекомендуется, возобновление грудного вскармливания допускается через 24 ч после введения последней дозы мидазолама.

Беременность

Курение во время беременности связано с такими рисками, как задержка внутриутробного развития, преждевременные роды или мертворождение. Отказ от курения является единственным наиболее эффективным вмешательством для улучшения состояния здоровья как беременной женщины, так и ее ребенка. Ранний отказ от курения является наилучшим вариантом.

Никотин проникает через плацентарный барьер и влияет на дыхательную активность и кровообращение плода. Влияние на кровообращение является дозозависимым. В идеале отказ от курения при беременности должен осуществляться без никотин-заместительной терапии (НЗТ). Однако если женщина не в состоянии (или это предполагается) отказаться от курения без фармакологической поддержки, применяют НЗТ, поскольку продолжение курения несет в себе больший риск для плода по сравнению с заместительной никотиновой терапией. Наилучшим вариантом является полный отказ от курения, но, если он недостижим, в качестве более безопасной альтернативы курению при беременности можно применять спрей Никоретте . В силу наличия потенциальных безникотиновых периодов, предпочтительны лекарственные формы для периодического применения, однако при значительной тошноте и/или рвоте могут потребоваться пластыри.

Применение беременной женщиной спрея Никоретте следует начинать только после консультации с врачом.

Грудное вскармливание

Никотин проникает в грудное молоко в количествах, которые могут оказать воздействие на ребенка даже при применении препарата в терапевтических дозах. Поэтому следует воздержаться от применения спрея Никоретте в период грудного вскармливания. Если не удалось отказаться от курения, применение препарата следует начинать только после консультации с врачом.

Лекарственные формы для периодического применения минимизируют содержание никотина в грудном молоке и позволяют осуществлять грудное вскармливание при наименьшей концентрации никотина в нем. С целью уменьшения отрицательного влияния никотина на ребенка препарат следует применять сразу же после кормления. Периоды между применением препарата и следующим кормлением должны быть максимально длинными (рекомендуется не менее 2 ч).

Фертильность

Курение увеличивает риск развития бесплодия у мужчин и женщин. Исследования in vitro показали, что никотин негативно влияет на качество спермы у мужчин.

Возможно применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов никотина по противопоказаниям к применению у данной категории пациентов конкретных лекарственных форм никотина. Средство применяют с осторожностью, строго по назначению врача.

Мидазолам должны применять только специалисты, обученные способу его введения, а также способные оказывать реанимационную помощь, необходимость которой может возникнуть при возникновении некоторых нежелательных лекарственных реакций препарата. При применении мидазолама были зарегистрированы тяжелые нежелательные лекарственные реакции, в том числе угнетение дыхания, апноэ, остановка дыхания и (или) остановки сердца. Вероятность таких угрожающих жизни состояний выше при высокой скорости введения или высокой дозе препарата. Особую осторожность следует проявлять при применении в качестве седации у пациентов с нарушениями функции дыхания.

Дети в возрасте до 6 месяцев особенно подвержены обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому в этих случаях дозу увеличивают постепенно до наступления клинического эффекта под тщательным контролем частоты дыхания и насыщения крови кислородом. При применении мидазолама для премедикации пациент должен находиться под постоянным контролем, так как возникает риск передозировки при применении других препаратов.

Особую осторожность следует проявлять при назначении мидазолама особым группам пациентов:

• пациенты старше 60 лет;
• пациенты с тяжелым общим состоянием или хроническими заболеваниями (например, с хронической дыхательной недостаточностью, хронической почечной недостаточностью, печеночной или сердечной недостаточностью);
• дети, особенно с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Доза у таких пациентов должна быть снижена, и они должны находиться под постоянным контролем на предмет ухудшения жизненно важных функций. Следует проявлять осторожность, когда бензодиазепины назначаются пациентам с алкоголизмом или наркоманией (в том числе в анамнезе).

Как и с другими средствами, угнетающими ЦНС и (или) обладающими миорелаксирующими свойствами, следует соблюдать осторожность при применении мидазолама у пациентов с миастенией.

Привыкание

Есть сообщения о некоторой потере эффективности, когда мидазолам вводили для длительной седации в отделениях интенсивной терапии.

Зависимость

При длительном применении мидазолама (долгосрочная седация в отделениях интенсивной терапии) может развиваться физическая зависимость. Ее риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения, он также выше у пациентов с алкоголизмом и (или) наркоманией в анамнезе.

Снятие симптомов

Во время длительного лечения мидазоламом в отделении интенсивной терапии возможно развитие психофизической зависимости. Таким образом, при внезапной отмене лечения может развиться синдром «отмены», который может проявляться следующими симптомами: головная боль, мышечная боль, беспокойство, напряжение, ажитация, спутанность сознания, раздражительность, «рикошетная» бессонница, перепады настроения, галлюцинации и судороги. Во избежание синдрома «отмены» рекомендуется постепенное снижение дозы препарата вплоть до его отмены.

Амнезия

Мидазолам может вызывать антероградную амнезию (зачастую это желательный эффект, например, до и во время хирургических и диагностических процедур), длительность которой прямо пропорциональна введенной дозе. Для амбулаторных пациентов, выписывающихся сразу после операции, длительная амнезия может доставить неудобство, поэтому после парентерального введения мидазолама пациент должен быть выписан только в сопровождении медицинского персонала или близких ему лиц.

Парадоксальные реакции

При применении мидазолама были зарегистрированы парадоксальные реакции: ажитация, непроизвольные движения (в том числе тонико-клонические судороги и мышечный тремор), гиперактивность, враждебность, вспышки гнева, агрессивность, пароксизмальная тревога и нападения. Эти реакции возникают при введении высоких доз и (или) при быстром введении препарата. Наибольшая частота этих реакций наблюдается у детей и пожилых людей.

Измененные активности мидазолама

Активность мидазолама может быть изменена у пациентов, применяющих индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A4, поэтому может возникнуть необходимость в коррекции дозы мидазолама (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Метаболизм мидазолама может быть замедлен у пациентов с печеночной недостаточностью, низким сердечным выбросом и у новорожденных (см. раздел «Фармакокинетика»).

Недоношенные и доношенные новорожденные

Из-за повышенного риска развития апноэ, рекомендуется проявлять особую осторожность при применении у неинтубированных недоношенных или доношенных новорожденных. В этих случаях, необходим тщательный мониторинг частоты дыхания и насыщения крови кислородом. Быстрое введение препарата не рекомендуется. Вследствие недоразвитости метаболических функций новорожденных они также подвержены угнетению дыхания. У детей с сердечно-сосудистыми заболеваниями с целью профилактики усугубления состояния препарат следует вводить медленно.

Дети в возрасте до 6 месяцев

Не рекомендуется применение препарата для достижения седативного эффекта и премедикации у детей младше 6 месяцев.

Дети в возрасте до 6 месяцев особенно восприимчивы к обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому увеличение дозы осуществляют малыми шагами. Кроме того, необходим тщательный мониторинг частоты дыхания и насыщения крови кислородом (см. также подраздел «Недоношенные и доношенные новорожденные»).

У детей младше 6 месяцев, а также с массой тела менее 15 кг не рекомендуется применение раствора с концентрацией выше 1 мг/мл. Более высокие концентрации должны быть разведены до 1 мг/мл. При применении в детской практике необходимо помнить, что внутримышечная инъекция болезненна.

Одновременное употребление алкоголя и (или) средств, угнетающих ЦНС

Следует избегать одновременного применения мидазолама с алкоголем или средствами, угнетающими ЦНС. Такое применение может увеличить клинические эффекты мидазолама и привести к тяжелой седации или клинически значимому угнетению дыхания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Алкоголизм или наркомания

У пациентов с алкоголизмом или наркоманией в анамнезе следует избегать применения мидазолама и других производных бензодиазепина.

Выписка из лечебно-профилактического учреждения

После завершения необходимых процедур пациента следует наблюдать до полного восстановления сознания и двигательных способностей, пациент должен выписываться в сопровождении близких ему лиц. Препарат содержит 3,16 мг/мл натрия, что может иметь значение для пациентов, находящихся на гипонатриевой диете.

В период лечения нельзя принимать этанол, особенно в первые 6 ч после приема препарата.

Влияние на способность участвовать в дорожном движении и управлять машинами и механизмами

Седация, амнезия, снижение концентрации внимания, нарушение мышечных функций оказывают отрицательное влияние на способность к вождению автомобиля или работу с механизмами. Не следует управлять транспортными средствами или работать с машинами и механизмами до полного прекращения эффекта препарата. Возобновление подобной деятельности должно происходить с разрешения лечащего врача.

Применение препарата Никоретте сопровождается меньшим риском, чем курение.

Пластырь трансдермальный Никоретте следует удалять перед проведением МРТ во избежание получения ожогов.

Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания

Курильщикам с недавно перенесенным инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией или ухудшением ее течения, включая стенокардию Принцметала, с тяжелой аритмией, недавно перенесшим цереброваскулярные заболевания и (или) пациентам с неконтролируемой гипертензией следует рекомендовать прекратить курение без помощи фармакологического вмешательства. Если такие попытки безрезультатны, можно рассмотреть вопрос о применении препарата Никоретте , однако поскольку данные по безопасности у этой категории пациентов ограничены, начинать подобное лечение следует только под строгим медицинским наблюдением.

Сахарный диабет

Пациентам с сахарным диабетом после прекращения курения и с момента начала никотин-заместительной терапии рекомендуется более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови, поскольку снижение содержания катехоламинов, высвобождение которых индуцировано никотином, может повлиять на метаболизм углеводов.

Нарушение функций печени и почек

У пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности и (или) тяжелой почечной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью, поскольку клиренс никотина и его метаболитов может быть снижен, что может увеличить риск нежелательных явлений.

Феохромоцитома и неконтролируемый гипертиреоз

У пациентов с неконтролируемым гипертиреозом и феохромоцитомой применять препарат надлежит с осторожностью, поскольку никотин вызывает высвобождение катехоламинов.

Заболевания ЖКТ

Никотин может усиливать симптомы у пациентов, страдающих эзофагитом, язвенной болезнью желудка или пептической язвой. При данных состояниях препараты никотин-заместительной терапии следует применять с осторожностью.

Опасность для маленьких детей

Дозы никотина, которые легко переносят взрослые курильщики и курильщики-подростки, могут вызвать тяжелую интоксикацию у детей, что может привести к смерти. Важно не оставлять без присмотра препараты, содержащие никотин, поскольку это может повлечь неправильное их применение и проглатывание детьми (см. раздел "Передозировка").

Формирование зависимости

Может развиться зависимость от препарата, но она является менее опасной для здоровья и более легко преодолимой, чем зависимость от курения.

Отказ от курения

Полициклические ароматические углеводороды, содержащиеся в табачном дыме, индуцируют метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP1A2 (и, возможно, CYP1A1). Прекращение курения может вызывать замедление метаболизма и, как следствие, увеличение концентрации этих препаратов в крови. Это имеет потенциальное клиническое значение для препаратов с узким терапевтическим индексом, например, теофиллина, такрина, клозапина и ропинирола.

После прекращения курения в плазме могут также увеличиться концентрации других препаратов, которые частично метаболизируются изоферментом CYP1A2, таких как имипрамин, оланзапин, кломипрамин и флувоксамин, хотя данные, подтверждающие эту гипотезу, отсутствуют, и возможное клиническое значение подобного эффекта неизвестно.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что курение может индуцировать метаболизм флекаинида и пентазоцина.

Если симптомы сохраняются или ухудшаются, либо в случае развития новых симптомов следует прекратить использование препарата и проконсультироваться с врачом.

Утилизация препарата

После использования пластырь следует сложить клейкой стороной внутрь и утилизировать в недоступном для детей месте.

Предупреждения и меры предосторожности при комбинированной терапии пластырем трансдермальным Никоретте с резинками жевательными/таблетками подъязычными/спреем для местного применения аналогичны предупреждениям и мерам предосторожности при применении каждого из препаратов по отдельности.

Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности, не следует выбрасывать его в сточные воды или на улицу. Необходимо поместить лекарственное средство в пакет и положить в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует принимать во внимание профиль нежелательных реакций препарата (головокружение), которые могут ухудшить способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фармакокинетические взаимодействия

Мидазолам метаболизируется изоферментом CYP3A4, поэтому индукторы и ингиоиторы последнего могут снизить или повысить концентрацию мидазолама в плазме. При парентеральном введении влияние изофермента CYP3A4 на концентрацию мидазолама в плазме ниже (за счет отсутствия эффекта «первого прохождения» через печень) и обусловлено влиянием только на системный клиренс последнего.

При однократном применении мидазолама и ингибитора изофермента CYP3A4 длительность действия мидазолама практические не изменяется, однако при длительном введении мидазолама данный эффект проявляется в полной мере и вызывает повышение величины и длительности действия мидазолама.

В связи с чем рекомендуется контролировать клинический эффект и жизненно важные функции при одновременном применении мидазолама и ингибиторов изофермента CYP3A4. Введении мидазолама в более высоких дозах или в виде длительной инфузии в отделениях интенсивной терапии на фоне ингибиторов изофермента CYP3A4 может привести к пролонгированному седативному эффекту и длительному восстановлению угнетенного дыхания, в связи с чем требуется коррекция дозы мидазолама. Для максимального проявления индукции активности изофермента CYP3A4 требуется несколько дней непрерывного применения его индукторов, активность индуцированного изофермента CYP3A4 снижается на протяжении нескольких дней. Считается, что кратковременное применение индукторов изофермента CYP3A4 практически не влияет на фармакокинетику мидазолама.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4

Противогрибковые препараты — производные азола. При одновременном применении кетоконазола концентрация мидазолама в плазме увеличивается в 5 раз, T_1/2 — в 3 раза, поэтому следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении кетоконазола и мидазолама и применять такую комбинацию только в условиях, в которых за пациентом можно установить неусыпный контроль. Вориконазол увеличивает концентрацию в плазме и T_1/2 мидазолама в 3 раза. Итраконазол и флуконазол увеличивают концентрацию мидазолама в плазме в 2-3 раза, итраконазол увеличивает Т|д мидазолама в 2,4 раза, флуконазол — в 1,5 раза. Позаконазол увеличивает концентрацию мидазолама в плазме в 2 раза.

Антибиотики-макролиды. Эритромицин увеличивает концентрацию мидазолама в плазме в 1,6-2 раза, T_1/2 — в 1,5-1,8 раз. Кларитромицин увеличивает концентрацию мидазолама в плазме в 2,5 раза, T_1/2 — в 1,5-2 раза.

Ингибиторы протеазы ВИЧ. Ингибиторы протеазы ВИЧ (в том числе саквинавир, ритонавир, лопинавир) существенно увеличивают концентрацию мидазолама в плазме (до 5,4 раз) и его T_1/2. При одновременном применении этих препаратов с мидазоламом следует соблюдать рекомендации, описанные для противогрибковых средств — производных азола. Блокаторы «медленных» качьциевых каналов. Однократная доза дилтиазема увеличивает концентрацию мидазолама в плазме на 25 % и его T_1/2 на 43 %.

Взаимодействие с прочими препаратами. При одновременном применении с аторвастатином концентрации мидазолама в плазме увеличивается в 1,4 раза.

Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4

Рифампцин. Семидневный курс рифампицина в дозе 600 мг/сут снижает концентрацию мидазолама в плазме на 40 % и его T_1/2 на 50-60 %. Зверобой продырявленный. При одновременном применении со зверобоем продырявленным концентрация мидазолама в плазме снижается на 20-40 %, а его T_1/2 на 15-17%, что зависит от концентрации экстракта зверобоя продырявленного.

Фармакодинамические взаимодействия

При одновременном применении мидазолама с другими средствами, угнетающими ЦНС, в том числе с алкоголем, наркотическими анальгетиками, нейролептиками, другими производными бензодиазепина, барбитуратами, пропофолом, кетамином, этомидатом, антидепрессантами с седативными эффектом, блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов 1 поколения, центральными гипотензивными средствами и др., угнетение ЦНС усиливается.

Одновременное применение мидазолама и употребление алкоголя следует избегать.

Мидазолам уменьшает минимальную альвеолярную концентрацию ингаляционных анестетиков.

Курение (но не никотин) вызывает повышение активности фермента CYP1A2. После прекращения курения может наблюдаться снижение клиренса субстратов этого фермента. Это может привести к повышению уровня содержания некоторых лекарственных средств в плазме крови, что имеет потенциальное клиническое значение при использовании препаратов, характеризующихся малой широтой терапевтического действия, таких как теофиллин, такрин, клозапин и ропинирол.

Плазменные концентрации других активных веществ, подвергающихся метаболизму с участием цитохрома CYT1A2 (например, таких как кофеин, парацетамол, феназон, фенилбутазон, пентазоцин, лидокаин, бензодиазепины, варфарин, эстрогены, витамин В₁₂) могут также возрастать.

Курение может снижать анальгезирующий эффект пропоксифена, уменьшать диуретическое действие фуросемида, ослаблять воздействие пропранолола на АД и ЧСС, и приводить к замедлению рубцевания язвы при использовании Н₂-антагонистов.

Под влиянием курения и введения никотина могут повышаться уровни кортизола и катехоламинов в крови, т.е. это может приводить к снижению эффекта от приема нифедипина или антагонистов адренергических рецепторов и увеличению эффекта агонистов адренорецепторов.

В результате повышения уровня подкожной абсорбции инсулина, которое наблюдается после прекращения курения, пациентам может потребоваться снижение дозы инсулина.

Симптомы: головокружение, атаксия, дизартрия, нистагм. Передозировка редко приводит к угрожающим жизни состояниям, но могут возникать арефлексия, одышка, мышечная гипотония, угнетение сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности, кома. Симптомы передозировки обычно длятся несколько часов, но могут быть и более продолжительны, особенно у пожилых, у которых они могут носить циклический характер. У пациентов с сопутствующими заболеваниями дыхательной системы респираторные нарушения протекают в более тяжелой форме.

Производные бензодиазепина могут усиливать действие других средств, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя.

Лечение: искусственная вентиляция легких, мероприятия, направленные на поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы.

В случае тяжелой интоксикации, сопровождаемой комой или угнетением дыхания, назначают антагонист бензодиазепиновых рецепторов — флумазенил. Его следует применять с осторожностью в случае смешанной передозировки, у пациентов с эпилепсией, которые уже принимали производные бензодиазепина; с особой осторожностью применять у пациентов, которые ранее получали терапию средствами, снижающими порог судорожной готовности (например, трициклическими антидепрессантами) или у пациентов с отклонениями от нормы на ЭКГ (расширением комплекса QRS и удлинением интервала QT). За более подробными сведениями следует обратиться к инструкции по применению флумазенила.

При применении в соответствии с инструкцией симптомы передозировки никотином могут возникать у пациентов с низким поступлением никотина до лечения или при одновременном использовании различных источников никотина.

Острая или хроническая токсичность никотина у человека в большой степени зависит от схемы и способа применения. Известно, что адаптация к никотину (например, у курильщиков) приводит к значительному повышению переносимости по сравнению с некурящими людьми. Минимальная летальная доза при острой передозировке никотином у детей составляет от 40 до 60 мг (при пероральном приеме табака из сигарет) или от 0.8 до 1.0 мг/кг у - некурящих взрослых.

Симптомы

При передозировке отмечаются те же симптомы, что и при остром отравлении никотином: тошнота, рвота, повышенное слюноотделение, боль в животе, диарея, потливость, головная боль, головокружение, нарушение слуха и выраженная общая слабость. При более высоких дозах к ним могут добавиться артериальная гипотензия, слабый и нерегулярный пульс, затруднение дыхания, прострация, сосудистая недостаточность и генерализованные судороги.

Дозы никотина, которые хорошо переносятся в ходе лечения взрослыми курильщиками, могут вызвать симптомы тяжелого отравления у маленьких детей и даже привести к летальному исходу. Подозрение на отравление никотином у детей должно расцениваться как неотложное состояние, требующее немедленной госпитализации.

Лечение

Следует немедленно прекратить применение никотина и начать симптоматическое лечение. При необходимости следует начать искусственную вентиляцию легких. Прием активированного угля снижает всасывание никотина в ЖКТ.