Мидазолам и Октреотид-Депо

Взрослые:

• седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местной анестезией или без нее, а также во время их проведения;
• премедикация перед вводным наркозом;
• вводный наркоз;
• в качество седативного компонента при комбинированной анестезии;
• длительная седация в интенсивной терапии.

Дети:

• седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местной анестезией или без нее, а также во время их проведения;
• премедикация перед вводным наркозом;
• длительная седация в интенсивной терапии.

В терапии акромегалии:

• когда адекватный контроль проявлений заболевания осуществляется за счет п/к введения октреотида;
• при отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения и лучевой терапии;
• для подготовки к хирургическому лечению;
• для лечения между курсами лучевой терапии до развития стойкого эффекта;
• у неоперабельных больных.

В терапии эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы:

• карциноидные опухоли с явлениями карциноидного синдрома;
• инсулиномы;
• ВИПомы;
• гастриномы (синдром Золлингера-Эллисона);
• глюкагономы (для контроля гипогликемии в предоперационном периоде, а также для поддерживающей терапии);
• соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией рилизинг-фактора гормона роста);
• лечение больных секретирующими и несекретирующими распространенными (метастатическими) нейроэндокринными опухолями тощей, подвздошной, слепой, восходящей ободочной, поперечной ободочной кишки и червеобразного отростка, или метастазами нейроэндокринных опухолей без первично выявленного очага.

В терапии гормонорезистентного рака предстательной железы:

• в составе комбинированной терапии на фоне хирургической или медикаментозной кастрации.

В профилактике развития острого послеоперационного панкреатита:

• при обширных хирургических операциях на брюшной полости и торакоабдоминальных вмешательствах (в т.ч. по поводу рака желудка, пищевода, ободочной кишки, поджелудочной железы, первичного и вторичного опухолевого поражения печени).

Внутривенно, внутримышечно.

Дозу подбирают индивидуально, до достижения нужной выраженности седативного действия, соответствующей клинической потребности, физическому состоянию и возрасту больного, а также сопутствующей медикаментозной терапии.

Для внутривенного вливания готовят раствор в соотношении 15 мг мидазолама к 100-1000 мл одного из следующих растворов для инъекций: 0,9% раствор натрия хлорида, 5 или 10% раствор декстрозы, раствор Рингера.

Стандартный режим дозирования представлен в таблице:

Седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местной анестезией или без нее, а также во время их проведения

Взрослые

Раствор препарата вводят внутривенно медленно, со скоростью приблизительно 1 мг в 30 с. У взрослых младше 60 лет начальная доза составляет 2-2,5 мг, введение осуществляется за 5—10 мин до начала 7 процедуры. Дальнейшие дозы 1 мг могут быть введены по мере необходимости. Средние суммарные дозы находятся в пределах 3,5-7,5 мг. Суммарная доза, больше чем 5 мг, обычно не требуется. У взрослых старше 60 лет, истощенных или хронически больных пациентов, начинается применение с дозы 0,5-1 мг. Дальнейшие дозы 0,5-1 мг могут быть введены по мере необходимости. Суммарная доза, больше чем 3,5 мг, обычно не требуется.

Дети

Внутривенное применение: начальную дозу мидазолама вводят в течение более 2-3 мин. Затем ждут 2-5 мин, чтобы полностью оценить седативный эффект прежде, чем начать процедуру или повторить введение дозы.

Детям от 6 месяцев до 5 лет: начальная доза 0,05-0,1 мг/кг, для достижения ожидаемого результата иногда требуется общая доза до 0,6 мг/кг, но суммарная доза не должна превышать 6 мг.

Детям от 6 до 12 лет: начальная доза 0,025-0,05 мг/кг. Общая доза до 0,4 мг/кг, максимальная — 10 мг.

Детям от 12 до 16 лет: режим дозирования как у взрослых. Внутримышечное применение: диапазон доз составляет 0,05—0,15 мг/кг. Общая доза — не более 10 мг.

Премедикации перед вводным наркозом

Взрослые

Препарат вводят внутримышечно за 20—60 мин до вводной анестезии: взрослым младше 60 лет — 0,07-0,1 мг/кг, пациентам старше 60 лет, истощенным, или хронически больным дозу подбирают индивидуально (обычно она составляет 0,025-0,05 мг/кг). Обычная доза составляет 2-3 мг.

Дети старше 6 месяцев

Внутримышечно (в исключительных случаях, так как инъекция болезненна) в дозе 0,08-0,2 мг/кг.

У детей младше 6 месяцев, включая новорожденных, препарат по данному показанию не применяют.

Вводный наркоз

Препарат вводят внутривенно, медленно, дробно, каждую повторную дозу (увеличение не более чем на 5 мг) вводят в течение 20-30 с, с интервалом в 2 мин. Для завершения ввода в наркоз начальную дозу увеличивают примерно на 25 % либо применяют ингаляционные анестетики. При применении в комбинации с другими препаратами для вводной анестезии, начальная доза каждого препарата должна быть значительно уменьшена. Желаемый уровень анестезии достигается посредством пошагового введения. Взрослым младше 60 лет — 0,15-0,2 мг/кг (у не подвергавшихся премедикации взрослых младше 60 лет доза может быть увеличена — 0,3-0,35 мг/кг). В не поддающихся воздействию случаях дозу увеличивают до 0,6 мг/кг, но такие большие дозы могут увеличить процесс восстановление сознания. Взрослым старше 60 лет, истощенным или хронически больным пациентам — 0,1-0,2 мг/кг (не подвергавшимся премедикации пациентам старше 60 лет обычно требуется увеличенная доза препарата — 0,15-0,3 мг/кг, не подвергшимся премедикации пациентам с серьезными системными заболеваниями или другими проблемами, обычно требуется меньшее количество — 0,15-0,25 мг/кг).

Седативный компонент при комбинированной анестезии

При использовании в качестве седативного компонента в комбинированной анестезии, вводят внутривенно небольшие дозы (0,03-0,1 мг/кг), или длительно инфузионно (0,03-0,1 мг/кг/ч), обычно в комбинации с анальгетиками. Доза и интервалы между дозами варьируются согласно индивидуальной реакции пациента. У лиц старше 60 лет, истощенных или хронически больных пациентов используют более низкие поддерживающие дозы.

Длительная седация в интенсивной терапии

Желаемый уровень седативного эффекта достигается посредством поэтапного введения мидазолама в соответствии с клинической потребностью, физическим состоянием, возрастом и сопутствующей терапией.

Взрослые

Ударная доза: внутривенно 0,03-0,3 мг/кг, вводят дробно (каждое увеличение 1-2,5 мг вводят за 20-30 с, с интервалом в 2 минуты). У пациентов с гиповолемиеи, вазоконстрикциеи, или гипотермией ударную дозу снижают или исключают.

При введении препарата совместно с сильными анальгетиками, последние вводят в первую очередь, так, чтобы седативные эффекты мидазолама могли благополучно накладываться поверх любого седативного эффекта, вызванного анальгетиком.

Поддерживающая доза: внутривенно 0,03-0,2 мг/кг/ч. Пациентам с гиповолемиеи, вазоконстрикциеи или гипотермией дозу уменьшают.

Дети

Детям старше 6 месяцев, подвергающимся интубации и вентиляции легких ударную дозу 0,05-0,2 мг/кг вводят внутривенно медленно, по крайней мере, в течение 2-3 мин, до установления желаемого клинического эффекта или путем внутривенной инфузии 0,06-0,12 мг/кг/ч (1-2 мкг/кг/мин). Новорожденным и детям до 6 месяцев — путем непрерывной внутривенной инфузии начиная с 0,03 мг/кг/ч (0,5 мкг/кг/мин) для новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель или 0,06 мг/кг/час (1 мкг/кг/мин) для новорожденных с гестационным возрастом более 32 недель и детям до 6 месяцев. Введение ударной дозы не рекомендуется, можно увеличить скорость вливания в течение нескольких первых часов для достижения терапевтической концентрации в плазме.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин), фармакокинетика мидазолама после однократного внутривенного введения сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. После длительной инфузии в отделении интенсивной терапии средняя продолжительность седативного эффекта у пациентов с почечной недостаточностью, однако, была значительно выше, вероятно, из-за накопления α-гидроксимидазоламглюкуронида.

Данные о применении мидазолама у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) отсутствуют.

Печеночная недостаточность.

У пациентов с печеночной недостаточностью печеночный клиренс мидазолама снижается (с последующим в увеличением его T_1/2), в связи с чем его клинический эффект может быть более выраженным и продолжительным. Поэтому требуется снижение дозы мидазолама и контроль жизненно важных функций организма.

Препарат Октреотид-депо следует вводить только глубоко внутримышечно (в/м), в ягодичную мышцу. При повторных инъекциях левую и правую стороны следует чередовать. Суспензию следует готовить непосредственно перед инъекцией. В день инъекции флакон с препаратом и ампулу с растворителем можно держать при комнатной температуре.

При лечении акромегалии у пациентов, для которых п/к введение октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза препарата Октреотид-депо составляет по 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев. Начинать лечение препаратом Октреотид-депо можно на следующий день после последнего п/к введения октреотида. В дальнейшем дозу корригируют с учетом концентрации в сыворотке ГР и ИФР-1, а также клинических симптомов. Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (в частности, если концентрация ГР остается выше 2.5 мкг/л), дозу можно увеличить до 30 мг, вводимых каждые 4 недели.

В тех случаях, когда после 3 месяцев лечения препаратом Октреотид-депо в дозе 20 мг отмечается стойкое уменьшение сывороточной концентрации ГР ниже 1 мкг/л, нормализация концентрации ИФР-1 и исчезновение обратимых симптомов акромегалии, можно уменьшить дозу препарата Октреотид-депо до 10 мг. Однако у этих больных, получающих относительно небольшую дозу препарата Октреотид-депо, следует продолжать тщательно контролировать сывороточные концентрации ГР и ИФР-1, а также симптомы заболевания.

Пациентам, получающим стабильную дозу препарата Октреотид-депо, определение концентраций ГР и ИФР-1 следует проводить каждые 6 мес.

Пациентам, у которых хирургическое лечение и лучевая терапия недостаточно эффективны или вообще неэффективны, а также пациентам, нуждающимся в краткосрочном лечении в промежутках между курсами лучевой терапии до момента развития ее полного эффекта, рекомендуется провести пробный курс лечения п/к инъекциями октреотида с целью оценки его эффективности и общей переносимости, и только после этого перейти на применение препарата Октреотид-депо по вышеприведенной схеме.

При лечении эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы у пациентов, которым п/к введение октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза препарата Октреотид-депо составляет 20 мг каждые 4 недели. П/к введение октреотида следует продолжать еще в течение 2 недель после первого введения препарата Октреотид-депо.

У пациентов, не получавших ранее октреотид п/к, рекомендуется начинать лечение именно с п/к введения октреотида в дозе 0.1 мг 3 раза/сут в течение относительно короткого периода времени (примерно 2 недели) с целью оценки его эффективности и общей переносимости. Только после этого назначают препарат Октреотид-депо по вышеприведенной схеме.

В случае, когда терапия препаратом Октреотид-депо в течение 3 мес обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания, возможно снизить дозу препарата Октреотид-депо до 10 мг,
назначаемых каждые 4 недели. В тех случаях, когда после 3 мес лечения препаратом Октреотид-депо удалось достичь лишь частичного улучшения, дозу препарата можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели. На фоне лечения препаратом Октреотид-депо в отдельные дни возможно усиление клинических проявлений, характерных для эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы. В этих случаях рекомендуется дополнительное п/к введение октреотида в дозе, применявшейся до начала лечения препаратом Октреотид-депо. Это может происходить, главным образом, в первые 2 мес лечения, пока не достигнуты терапевтические концентрации октреотида в плазме.

Секретирующие и несекретирующие распространенные (метастатические) нейроэндокринные опухоли тощей, подвздошной, слепой, восходящей ободочной, поперечной ободочной кишки и червеобразного отростка, или метастазы нейроэндокринных опухолей без первично выявленного очага: рекомендуемая доза препарата Октреотид-депо составляет 30 мг каждые 4 недели. Терапию препаратом Октреотид-депо следует продолжать до признаков прогрессирования опухоли.

При лечении гормонорезистентного рака предстательной железы рекомендуемая начальная доза препарата Октреотид-депо составляет 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев. В дальнейшем дозу корригируют с учетом динамики концентрации ПСА в сыворотке, а также клинических симптомов. Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (снижения ПСА), дозу можно увеличить до 30 мг, вводимых каждые 4 недели.

Лечение препаратом Октреотид-депо сочетают с применением дексаметазона, который назначают внутрь по следующей схеме: 4 мг в сутки в течение 1 месяца, затем 2 мг в сутки в течение 2 недель, затем 1 мг в сутки (поддерживающая доза).

Лечение препаратом Октреотид-депо и дексаметазоном больных, которым ранее проводили медикаментозную антиандрогенную терапию, сочетают с применением аналога гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). При этом инъекцию аналога ГнРГ (депо-формы) проводят 1 раз в 4 недели.

Пациентам, получающим препарат Октреотид-депо, определение концентраций ПСА следует проводить каждый месяц.

У пациентов с нарушением функции почек, печени и у пациентов пожилого возраста нет необходимости корригировать режим дозирования препарата Октреотид-депо.

Для профилактики острого послеоперационного панкреатита препарат Октреотид-депо в дозе 10 или 20 мг вводится однократно не ранее, чем за 5 дней и не позднее, чем за 10 дней до предполагаемого оперативного вмешательства.

Правила приготовления суспензии и введения препарата

Препарат вводится только в/м. Суспензию для в/м инъекции готовят с помощью прилагаемого растворителя непосредственно перед введением. Препарат должен готовиться и вводиться только специально обученным медицинским персоналом.

Перед инъекцией ампулу с растворителем и флакон с препаратом необходимо достать из холодильника и довести до комнатной температуры (требуется 30-50 мин). Флакон с препаратом Октреотид-депо держите строго вертикально. Легко постукивая по флакону, добейтесь, чтобы весь лиофилизат находился на дне флакона.

Вскройте упаковку со шприцом присоедините к шприцу иглу размером 1.2 ммх 50 мм для забора растворителя. Вскройте ампулу с растворителем и наберите в шприц все содержимое ампулы с растворителем, установите шприц на дозу 2.0 мл. Снимите пластиковую крышечку с флакона, содержащего лиофилизат. Продезинфицируйте резиновую пробку флакона спиртовым тампоном. Введите иглу во флакон с лиофилизатом через центр резиновой пробки и осторожно введите растворитель по внутренней стенке флакона, не касаясь иглой содержимого флакона.

Выньте шприц из флакона. Флакон должен оставаться неподвижным до полного пропитывания растворителем лиофилизата и образования суспензии (примерно на 3-5 мин). После чего, не переворачивая флакон, следует проверить наличие сухого лиофилизата у стенок и дна флакона. При обнаружении сухих остатков лиофилизата оставляют флакон до полного пропитывания.

После того, как Вы убедились в отсутствии остатков сухого лиофилизата, содержимое флакона следует осторожно перемешать круговыми движениями в течение 30-60 секунд до образования однородной суспензии. Не переворачивайте и не встряхивайте флакон, это может привести к выпадению хлопьев и непригодности суспензии.

Быстро вставьте иглу через резиновую пробку во флакон. Затем срез иглы опускают вниз и, наклонив флакон под углом 45 градусов, медленно наберите в шприц суспензию полностью. Не переворачивайте флакон при наборе. Небольшое количество препарата может оставаться на стенках и дне флакона. Расход на остаток на стенках и дне флакона учитывается.

Сразу после набора суспензии замените иглу с розовым павильоном на иглу с зеленым павильоном (0.8 х 40 мм), аккуратно переверните шприц и удалите из шприца воздух.

Суспензию препарата Октреотид-депо следует вводить немедленно после приготовления. Суспензия препарата Октреотид-депо не должна смешиваться ни с каким другим лекарственным средством в одном шприце.

При помощи спиртового тампона продезинфицируйте место инъекции. Введите иглу глубоко в ягодичную мышцу, затем слегка оттяните поршень шприца назад, чтобы убедиться в том, что нет повреждений сосуда. Введите суспензию внутримышечно медленно с постоянным нажимом на поршень шприца.

При попадании в кровеносный сосуд следует поменять место инъекции и иглу. При закупоривании иглы, заменяют ее другой иглой такого же диаметра.

При повторных инъекциях левую и правую стороны следует чередовать.

• гиперчувствительность к производным бензодиазепина или к любому компоненту препарата;
• седация у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью или с острым респираторным дистресс-синдромом.

С осторожностью: хроническая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, ожирение, детский возраст (особенно новорожденные и недоношенные), органические повреждения головного мозга, алкогольная и наркотическая интоксикации с угнетением жизненно важных функций, острые неотложные состояния (кома, шок).

• повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата.

C осторожностью: следует назначать препарат при холелитиазе, сахарном диабете, при беременности и в период лактации.

Частота побочных реакций определялась в соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥1:10), часто (≥1:100, <1:10), нечасто (≥1:1 000, <1:100), редко (≥1:10000, <1:1000), очень редко (< 1:10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся в наличии данным).

Аллергические реакции (частота неизвестна): генерализованные реакции гиперчувствительности (кожные, сердечно-сосудистые, бронхоспазм), анафилактический шок.

Психические расстройства (частота неизвестна): спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, бред; парадоксальные реакции — ажитация, непроизвольные движения (включая тонико-клонические движения, тремор), гиперактивность, враждебность, агрессивность, пароксизмальная тревога (особенно у детей и пожилых); развитие психической зависимости; синдром «отмены» при резкой отмене препарата.

Со стороны нервной системы (частота неизвестна): сонливость и длительный седативный эффект, снижение концентрации внимания, головная боль, головокружение, атаксия, антероградная амнезия, судороги (у недоношенных детей и новорожденных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (частота неизвестна): остановка сердца, снижение артериального давления, брадикардия, вазодилатация (вероятность возникновения угрожающих жизни состояний выше у лиц старше 60 лет и у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечнососудистой и дыхательной системы, особенно на фоне быстрого введения препарата или применении высоких доз).

Со стороны дыхательной системы (частота неизвестна): угнетение дыхания, апноэ, остановка дыхания, одышка, ларингоспазм (вероятность возникновения угрожающих жизни состояний выше у лиц старше 60 лет и у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной систем, особенно на фоне быстрого введения препарата или применении высоких доз).

Со стороны ЖКТ (частота неизвестна): тошнота, рвота, икота, запор, сухость во рту.

Местные реакции: при в/м введении Октреотида-депо возможны боль, реже припухлость и высыпания в месте инъекции (как правило, слабо выражены, непродолжительны).

Со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, спастические боли в животе, вздутие живота, избыточное газообразование, жидкий стул, диарея, стеаторея. Хотя выделение жира с калом может возрастать, на сегодняшний день нет доказательств того, что длительное лечение октреотидом может приводить к развитию дефицита некоторых питательных компонентов вследствие нарушения всасывания (мальабсорбция). В редких случаях могут отмечаться явления, напоминающие острую кишечную непроходимость: прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, напряжение брюшной стенки. Длительное использование Октреотида-депо может приводить к образованию камней в желчном пузыре.

Со стороны поджелудочной железы: сообщалось о редких случаях острого панкреатита, развившегося в первые часы или дни применения октреотида. При длительном применении отмечались случаи панкреатита, связанного с холелитиазом.

Со стороны печени: имеются отдельные сообщения о развитии нарушений функции печени (острый гепатит без холестаза с нормализацией показателей трансаминаз после отмены октреотида); медленное развитие гипербилирубинемии, сопровождающееся повышением показателей ЩФ, ГГТ и, в меньшей степени, других трансаминаз.

Со стороны обмена веществ: поскольку Октреотид-депо оказывает подавляющее влияние на образование ГР, глюкагона и инсулина, он может влиять на обмен глюкозы. Возможно снижение толерантности к глюкозе после приема пищи. При длительном применении Октреотида п/к в некоторых случаях может развиться стойкая гипергликемия. Наблюдались также состояния гипогликемии.

Прочие: в редких случаях сообщалось о временном выпадении волос после введения октреотида, возникновении брадикардии, тахикардии, одышки, кожной сыпи, анафилаксии. Имеются отдельные сообщения о развитии реакций гиперчувствительности.

Мидазолам - снотворное средство из группы производных бензодиазепина. Оказывает седативный и снотворный эффект выраженной интенсивности, а также анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Фармакологическое действие характеризуется короткой продолжительностью из-за быстрой деградации мидазолама. Быстро вызывает наступление сна (через 20 мин), мало влияет на структуру сна, практически не обладает эффектом последействия.

Начало действия: седативное - 15 мин (в/м введение), 1,5-5 мин (в/в введение); вводная общая анестезия при в/в введении - 0,75-1,5 мин (с премедикацией наркотическими лекарственными средствами), 1,5-3 мин (без премедикации наркотическими лекарственными средствами). Продолжительность амнестического действия находится в прямой зависимости от дозы. Время выхода из общей анестезии - в среднем 2 часа. После в/м или в/в применения имеет место антероградная амнезия короткой продолжительности.

Препарат Октреотид-депо представляет собой лекарственную форму октреотида длительного действия для внутримышечного введения, обеспечивающую поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в крови в течение 4-х недель. Октреотид является средством патогенетической терапии при опухолях, активно экспрессирующих рецепторы к соматостатину. Октреотид - синтетический октапептид, являющийся производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастро - энтеро - панкреатической эндокринной системе.

У здоровых лиц октреотид, подобно соматостатину, подавляет секрецию ГР, вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией; секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и других пептидов гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системы, вызываемую приемом пищи, а также секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином; секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином. Подавляющее действие на секрецию ГР у октреотида, в отличие от соматостатина, выражено в значительно большей степени, чем на секрецию инсулина. Введение октреотида не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи.

У больных акромегалией введение депо-формы октреотида обеспечивает в подавляющем большинстве случаев стойкое снижение концентрации ГР и нормализацию концентрации инсулиноподобного фактора роста 1/ соматомедина С (ИФР-1).

У большинства больных акромегалией депо-форма октреотида существенно уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, повышенное потоотделение, парестезии, усталость, боли в костях и суставах, периферическая нейропатия. Сообщалось, что лечение депо-формой октреотида отдельных больных с аденомами гипофиза, секретирующими ГР, приводило к уменьшению размеров опухоли.

При секретирующих эндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы применение депо-формы октреотида обеспечивает постоянный контроль основных симптомов этих заболеваний.

Депо-форма октреотида в дозе 30 мг каждые 4 недели замедляет рост опухоли у пациентов с секретирующими и несекретирующими распространенными (метастатическими) нейроэндокринными опухолями тощей, подвздошной, слепой,
восходящей ободочной, поперечной ободочной кишки и червеобразного отростка, или метастазами нейроэндокринных опухолей без первично выявленного очага. Препарат был эффективен в увеличении времени до прогрессирования, как для секретирующих, так и для несекретирующих нейроэндокринных опухолей.

При карциноидных опухолях применение октреотида может приводить к уменьшению выраженности симптомов заболевания, в первую очередь, таких как приливы и диарея. Во многих случаях клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.

При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение октреотида приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, приводит к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. По данным компьютерной томографии у некоторых больных происходит замедление или остановка прогрессирования опухоли, и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме.

При глюкагономах применение октреотида в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротизирующей мигрирующей сыпи, которая характерна для данного состояния. Октреотид не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на выраженность сахарного диабета, часто наблюдающегося при глюкагономах, и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах. У больных, страдающих диареей, октреотид вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела. При применении октреотида часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.

При гастриномах/синдроме Золлингера-Эллисона октреотид, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами Нг-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонного насоса, может снизить образование соляной кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в т.ч. и в отношении диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно связанных с синтезом пептидов опухолью, в т.ч. приливов. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме.У больных с инсулиномами октреотид уменьшает концентрацию иммунореактивного инсулина в крови. У больных с операбельными опухолями октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения концентрации инсулина в крови.

У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста(соматолибериномами), октреотид уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого ГР. В дальнейшем возможно уменьшение размеров гипофиза, который до начала лечения был увеличен.

У больных гормонорезистентным раком предстательной железы (ГРРПЖ) увеличивается пул нейроэндокринных клеток, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы, афинные к октреотиду (SS2 и SS5 типов), что определяет чувствительность опухоли к октреотиду. Применение препарата Октреотид-депо в комплексе с дексаметазоном на фоне андрогенной блокады (медикаментозная или хирургическая кастрация) у больных ГРРПЖ восстанавливает чувствительность к гормональной терапии и приводит к снижению простатического специфического антигена (ПСА) более чем у 50% пациентов.

У больных ГРРПЖ с метастазами в кости данная терапия сопровождается выраженным и длительным обезболивающим эффектом. При этом у всех больных, ответивших на комбинированную терапию с препаратом Октреотид-депо, существенно улучшается качество жизни и медиана безрецидивной выживаемости.

Абсорбция

При внутримышечном введении абсорбция мидазолама из мышечной ткани проходит быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 30 мин. Абсолютная биодоступность после в/м инъекции — более 90 %.

Распределение

При внутривенном введении распределение носит двухфазный характер. Равновесный объем распределения составляет 0,7-1,2 л/кг. Связь с белками плазмы — 96-98 %. Связывается преимущественно с альбумином Мидазолам проникает через гистогематические барьеры, в т.ч. гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а также в грудное молоко. Небольшие концентрации обнаруживаются в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация

Мидазолам почти полностью выводится посредством биотрансформации. Фракция дозы, выводимой печенью, составляет 30-60 %. Гидроксилируется изоферментом CYP3A4 до а-гидроксимидазолама (основной метаболит в плазме и моче). Плазменная концентрация α-гидроксимидазолама достигает 12 % от исходного вещества. Фармакологическая активность составляет 10 % от активности мидазолама.

Выведение

У здоровых добровольцев T_1/2 мидазолама составляет 1,5-2,5 ч. Плазменный клиренс — 300-500 мл/мин. Выводится преимущественно почками (60—80 % от введенной дозы) в основном в виде α-гидроксимидазоламглюкуронида. Менее 1 % выводится в неизмененном виде с мочой.T_1/2 α-гидроксимидазолама составляет <1 ч.

Фармакокинетикау особых групп пациентов

Пожилые пациенты.

У лиц старше 60 лет T_1/2 может быть увеличен в четыре раза.

Дети.

После внутривенного введения детям 3-10 лет T_1/2 по сравнению со взрослыми короче (1-1,5 ч), что объясняется более интенсивным метаболизмом мидазолама.

Новорожденные.

У новорожденных Т_1/2 в среднем 6—12 ч.

Пациенты с избыточной массой тела.

У лиц с ожирением Т_1/2 составляет около 5,9 ч (у лиц с нормальной массой тела — 2,3 ч), что соответствует 50 %-ному увеличению (с поправкой на общий объем распределения).

Отличия в скорости выведения отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У пациентов с циррозом печени Т_1/2 и выведение могут удлиняться.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью Т_1/2 такой же, как и у здоровых добровольцев.

Тяжелобольные пациенты.

У тяжелобольных пациентов Т_1/2 мидазолама удлиняется до шести раз.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнении со здоровыми добровольцами Т_1/2 удлиняется.

Данных для оценки безопасности применения препарата во время беременности недостаточно. Производные бензодиазепина следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости. При применении мидазолама в III триместре беременности или во время родов может приводить к нарушению сердечного ритма у плода, мышечной гипотонии, нарушению сосания, гипотермии и угнетению дыхания у новорожденного. Кроме того, применение препарата на поздних сроках беременности может вызвать физическую зависимость у новорожденного с риском развития синдрома «отмены».

Мидазолам проникает в грудное молоко, поэтому его применение в период кормления грудью не рекомендуется, возобновление грудного вскармливания допускается через 24 ч после введения последней дозы мидазолама.

Опыт применения Октреотида-депо при беременности и в период грудного вскармливания отсутствует.

Поэтому при беременности препарат следует назначать только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не рекомендуется кормление грудью при применении препарата в период лактации.

Мидазолам должны применять только специалисты, обученные способу его введения, а также способные оказывать реанимационную помощь, необходимость которой может возникнуть при возникновении некоторых нежелательных лекарственных реакций препарата. При применении мидазолама были зарегистрированы тяжелые нежелательные лекарственные реакции, в том числе угнетение дыхания, апноэ, остановка дыхания и (или) остановки сердца. Вероятность таких угрожающих жизни состояний выше при высокой скорости введения или высокой дозе препарата. Особую осторожность следует проявлять при применении в качестве седации у пациентов с нарушениями функции дыхания.

Дети в возрасте до 6 месяцев особенно подвержены обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому в этих случаях дозу увеличивают постепенно до наступления клинического эффекта под тщательным контролем частоты дыхания и насыщения крови кислородом. При применении мидазолама для премедикации пациент должен находиться под постоянным контролем, так как возникает риск передозировки при применении других препаратов.

Особую осторожность следует проявлять при назначении мидазолама особым группам пациентов:

• пациенты старше 60 лет;
• пациенты с тяжелым общим состоянием или хроническими заболеваниями (например, с хронической дыхательной недостаточностью, хронической почечной недостаточностью, печеночной или сердечной недостаточностью);
• дети, особенно с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Доза у таких пациентов должна быть снижена, и они должны находиться под постоянным контролем на предмет ухудшения жизненно важных функций. Следует проявлять осторожность, когда бензодиазепины назначаются пациентам с алкоголизмом или наркоманией (в том числе в анамнезе).

Как и с другими средствами, угнетающими ЦНС и (или) обладающими миорелаксирующими свойствами, следует соблюдать осторожность при применении мидазолама у пациентов с миастенией.

Привыкание

Есть сообщения о некоторой потере эффективности, когда мидазолам вводили для длительной седации в отделениях интенсивной терапии.

Зависимость

При длительном применении мидазолама (долгосрочная седация в отделениях интенсивной терапии) может развиваться физическая зависимость. Ее риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения, он также выше у пациентов с алкоголизмом и (или) наркоманией в анамнезе.

Снятие симптомов

Во время длительного лечения мидазоламом в отделении интенсивной терапии возможно развитие психофизической зависимости. Таким образом, при внезапной отмене лечения может развиться синдром «отмены», который может проявляться следующими симптомами: головная боль, мышечная боль, беспокойство, напряжение, ажитация, спутанность сознания, раздражительность, «рикошетная» бессонница, перепады настроения, галлюцинации и судороги. Во избежание синдрома «отмены» рекомендуется постепенное снижение дозы препарата вплоть до его отмены.

Амнезия

Мидазолам может вызывать антероградную амнезию (зачастую это желательный эффект, например, до и во время хирургических и диагностических процедур), длительность которой прямо пропорциональна введенной дозе. Для амбулаторных пациентов, выписывающихся сразу после операции, длительная амнезия может доставить неудобство, поэтому после парентерального введения мидазолама пациент должен быть выписан только в сопровождении медицинского персонала или близких ему лиц.

Парадоксальные реакции

При применении мидазолама были зарегистрированы парадоксальные реакции: ажитация, непроизвольные движения (в том числе тонико-клонические судороги и мышечный тремор), гиперактивность, враждебность, вспышки гнева, агрессивность, пароксизмальная тревога и нападения. Эти реакции возникают при введении высоких доз и (или) при быстром введении препарата. Наибольшая частота этих реакций наблюдается у детей и пожилых людей.

Измененные активности мидазолама

Активность мидазолама может быть изменена у пациентов, применяющих индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A4, поэтому может возникнуть необходимость в коррекции дозы мидазолама (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Метаболизм мидазолама может быть замедлен у пациентов с печеночной недостаточностью, низким сердечным выбросом и у новорожденных (см. раздел «Фармакокинетика»).

Недоношенные и доношенные новорожденные

Из-за повышенного риска развития апноэ, рекомендуется проявлять особую осторожность при применении у неинтубированных недоношенных или доношенных новорожденных. В этих случаях, необходим тщательный мониторинг частоты дыхания и насыщения крови кислородом. Быстрое введение препарата не рекомендуется. Вследствие недоразвитости метаболических функций новорожденных они также подвержены угнетению дыхания. У детей с сердечно-сосудистыми заболеваниями с целью профилактики усугубления состояния препарат следует вводить медленно.

Дети в возрасте до 6 месяцев

Не рекомендуется применение препарата для достижения седативного эффекта и премедикации у детей младше 6 месяцев.

Дети в возрасте до 6 месяцев особенно восприимчивы к обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому увеличение дозы осуществляют малыми шагами. Кроме того, необходим тщательный мониторинг частоты дыхания и насыщения крови кислородом (см. также подраздел «Недоношенные и доношенные новорожденные»).

У детей младше 6 месяцев, а также с массой тела менее 15 кг не рекомендуется применение раствора с концентрацией выше 1 мг/мл. Более высокие концентрации должны быть разведены до 1 мг/мл. При применении в детской практике необходимо помнить, что внутримышечная инъекция болезненна.

Одновременное употребление алкоголя и (или) средств, угнетающих ЦНС

Следует избегать одновременного применения мидазолама с алкоголем или средствами, угнетающими ЦНС. Такое применение может увеличить клинические эффекты мидазолама и привести к тяжелой седации или клинически значимому угнетению дыхания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Алкоголизм или наркомания

У пациентов с алкоголизмом или наркоманией в анамнезе следует избегать применения мидазолама и других производных бензодиазепина.

Выписка из лечебно-профилактического учреждения

После завершения необходимых процедур пациента следует наблюдать до полного восстановления сознания и двигательных способностей, пациент должен выписываться в сопровождении близких ему лиц. Препарат содержит 3,16 мг/мл натрия, что может иметь значение для пациентов, находящихся на гипонатриевой диете.

В период лечения нельзя принимать этанол, особенно в первые 6 ч после приема препарата.

Влияние на способность участвовать в дорожном движении и управлять машинами и механизмами

Седация, амнезия, снижение концентрации внимания, нарушение мышечных функций оказывают отрицательное влияние на способность к вождению автомобиля или работу с механизмами. Не следует управлять транспортными средствами или работать с машинами и механизмами до полного прекращения эффекта препарата. Возобновление подобной деятельности должно происходить с разрешения лечащего врача.

При опухолях гипофиза, секретирующих ГР, необходимо тщательное наблюдение за больными, т.к. возможно увеличение размеров опухолей с развитием таких серьезных осложнений, как сужение полей зрения. В этих случаях следует рассмотреть необходимость применения других методов лечения.

У 15-30% больных, получающих Октреотид п/к в течение длительного времени, возможно появление камней в желчном пузыре. Распространенность в общей популяции (возраст 40-60 лет) составляет 5-20%. Опыт длительного лечения Октреотидом пролонгированного действия больных акромегалией и опухолями ЖКТ и поджелудочной железы свидетельствует о том, что Октреотид пролонгированного действия, в сравнении с Октреотидом короткого действия, не приводит к повышению частоты образования камней желчного пузыря. Тем не менее, рекомендуется проведение УЗИ желчного пузыря перед началом лечения Октреотидом-депо и примерно каждые 6 мес в процессе лечения. Камни в желчном пузыре, если все-таки они обнаруживаются, как правило, бессимптомные. При наличии клинической симптоматики показано консервативное лечение (например, применение препаратов желчных кислот) или оперативное вмешательство.

У больных сахарным диабетом 1 типа Октреотид-депо может влиять на обмен глюкозы и, следовательно, снижать потребность во вводимом инсулине. Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и пациентов без сопутствующего нарушения углеводного обмена п/к инъекции Октреотида могут приводить к постпрандиальной гликемии. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови и в случае необходимости корригировать гипогликемическую терапию.

У больных с инсулиномами на фоне лечения октреотидом может отмечаться увеличение выраженности и продолжительности гипогликемии (это связано с более выраженным подавляющим влиянием на секрецию ГР и глюкагона, чем на секрецию инсулина, а также с меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина). Показано систематическое наблюдение за этими больными.

До назначения октреотида больные должны пройти исходное УЗИ желчного пузыря. Во время лечения Октреотидом-депо следует проводить повторные УЗИ желчного пузыря, предпочтительно, с интервалами 6-12 мес.

Если камни желчного пузыря обнаружены еще до начала лечения, необходимо оценить потенциальные преимущества терапии Октреотидом-депо по сравнению с возможным риском, связанным с наличием желчных камней.

В настоящее время не имеется каких-либо свидетельств того, что Октреотид-депо неблагоприятно влияет на течение или прогноз уже имеющейся желчнокаменной болезни.

Ведение больных, у которых камни желчного пузыря образуются в процессе лечения Октреотидом-депо

а) Бессимптомные камни желчного пузыря. Применение Октреотида-депо можно прекратить или продолжить - в соответствии с оценкой соотношения польза/риск. В любом случае не требуется никаких других мер, кроме продолжения проведения осмотров, сделав их, при необходимости, более частыми.

б) Камни желчного пузыря с клинической симптоматикой. Применение Октреотида-депо можно прекратить или продолжить в соответствии с оценкой соотношения польза/риск. В любом случае больного следует лечить так же, как и в других случаях желчнокаменной болезни с клиническими проявлениями. Медикаментозное лечение включает применение комбинаций препаратов желчных кислот (например, хенодезоксихолевая кислота в дозе 7.5 мг/кг/сут в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой в той же дозе) под ультразвуковым контролем - до полного исчезновения камней.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В настоящее время не имеется данных о влиянии Октреотида-депо на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих повышенного внимания и скорости психических и двигательных реакций.

Фармакокинетические взаимодействия

Мидазолам метаболизируется изоферментом CYP3A4, поэтому индукторы и ингиоиторы последнего могут снизить или повысить концентрацию мидазолама в плазме. При парентеральном введении влияние изофермента CYP3A4 на концентрацию мидазолама в плазме ниже (за счет отсутствия эффекта «первого прохождения» через печень) и обусловлено влиянием только на системный клиренс последнего.

При однократном применении мидазолама и ингибитора изофермента CYP3A4 длительность действия мидазолама практические не изменяется, однако при длительном введении мидазолама данный эффект проявляется в полной мере и вызывает повышение величины и длительности действия мидазолама.

В связи с чем рекомендуется контролировать клинический эффект и жизненно важные функции при одновременном применении мидазолама и ингибиторов изофермента CYP3A4. Введении мидазолама в более высоких дозах или в виде длительной инфузии в отделениях интенсивной терапии на фоне ингибиторов изофермента CYP3A4 может привести к пролонгированному седативному эффекту и длительному восстановлению угнетенного дыхания, в связи с чем требуется коррекция дозы мидазолама. Для максимального проявления индукции активности изофермента CYP3A4 требуется несколько дней непрерывного применения его индукторов, активность индуцированного изофермента CYP3A4 снижается на протяжении нескольких дней. Считается, что кратковременное применение индукторов изофермента CYP3A4 практически не влияет на фармакокинетику мидазолама.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4

Противогрибковые препараты — производные азола. При одновременном применении кетоконазола концентрация мидазолама в плазме увеличивается в 5 раз, T_1/2 — в 3 раза, поэтому следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении кетоконазола и мидазолама и применять такую комбинацию только в условиях, в которых за пациентом можно установить неусыпный контроль. Вориконазол увеличивает концентрацию в плазме и T_1/2 мидазолама в 3 раза. Итраконазол и флуконазол увеличивают концентрацию мидазолама в плазме в 2-3 раза, итраконазол увеличивает Т|д мидазолама в 2,4 раза, флуконазол — в 1,5 раза. Позаконазол увеличивает концентрацию мидазолама в плазме в 2 раза.

Антибиотики-макролиды. Эритромицин увеличивает концентрацию мидазолама в плазме в 1,6-2 раза, T_1/2 — в 1,5-1,8 раз. Кларитромицин увеличивает концентрацию мидазолама в плазме в 2,5 раза, T_1/2 — в 1,5-2 раза.

Ингибиторы протеазы ВИЧ. Ингибиторы протеазы ВИЧ (в том числе саквинавир, ритонавир, лопинавир) существенно увеличивают концентрацию мидазолама в плазме (до 5,4 раз) и его T_1/2. При одновременном применении этих препаратов с мидазоламом следует соблюдать рекомендации, описанные для противогрибковых средств — производных азола. Блокаторы «медленных» качьциевых каналов. Однократная доза дилтиазема увеличивает концентрацию мидазолама в плазме на 25 % и его T_1/2 на 43 %.

Взаимодействие с прочими препаратами. При одновременном применении с аторвастатином концентрации мидазолама в плазме увеличивается в 1,4 раза.

Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4

Рифампцин. Семидневный курс рифампицина в дозе 600 мг/сут снижает концентрацию мидазолама в плазме на 40 % и его T_1/2 на 50-60 %. Зверобой продырявленный. При одновременном применении со зверобоем продырявленным концентрация мидазолама в плазме снижается на 20-40 %, а его T_1/2 на 15-17%, что зависит от концентрации экстракта зверобоя продырявленного.

Фармакодинамические взаимодействия

При одновременном применении мидазолама с другими средствами, угнетающими ЦНС, в том числе с алкоголем, наркотическими анальгетиками, нейролептиками, другими производными бензодиазепина, барбитуратами, пропофолом, кетамином, этомидатом, антидепрессантами с седативными эффектом, блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов 1 поколения, центральными гипотензивными средствами и др., угнетение ЦНС усиливается.

Одновременное применение мидазолама и употребление алкоголя следует избегать.

Мидазолам уменьшает минимальную альвеолярную концентрацию ингаляционных анестетиков.

Октреотид уменьшает всасывание из кишечника циклоспорина и замедляет всасывание циметидина.

При одновременном применении октреотида и бромокриптина биодоступность последнего повышается.

Имеются литературные данные о том, что аналоги соматостатина могут уменьшать метаболический клиренс веществ, метаболизирующихся изоферментами цитохрома Р450, что может быть вызвано супрессией ГР. Поскольку невозможно исключить подобные эффекты октреотида, препараты, метаболизирующиеся изоферментами системы цитохрома Р450 и имеющие узкий терапевтический диапазон (хинидин и терфенадин), следует назначать с осторожностью.

Симптомы: головокружение, атаксия, дизартрия, нистагм. Передозировка редко приводит к угрожающим жизни состояниям, но могут возникать арефлексия, одышка, мышечная гипотония, угнетение сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности, кома. Симптомы передозировки обычно длятся несколько часов, но могут быть и более продолжительны, особенно у пожилых, у которых они могут носить циклический характер. У пациентов с сопутствующими заболеваниями дыхательной системы респираторные нарушения протекают в более тяжелой форме.

Производные бензодиазепина могут усиливать действие других средств, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя.

Лечение: искусственная вентиляция легких, мероприятия, направленные на поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы.

В случае тяжелой интоксикации, сопровождаемой комой или угнетением дыхания, назначают антагонист бензодиазепиновых рецепторов — флумазенил. Его следует применять с осторожностью в случае смешанной передозировки, у пациентов с эпилепсией, которые уже принимали производные бензодиазепина; с особой осторожностью применять у пациентов, которые ранее получали терапию средствами, снижающими порог судорожной готовности (например, трициклическими антидепрессантами) или у пациентов с отклонениями от нормы на ЭКГ (расширением комплекса QRS и удлинением интервала QT). За более подробными сведениями следует обратиться к инструкции по применению флумазенила.

В настоящее время о случаях передозировки препарата Октреотид-депо не сообщалось.