Мидокалм Лонг и Модитен Депо

• симптоматическое лечение спастичности у взрослых, обусловленной инсультом;
• лечение болезненного мышечного спазма, связанного с заболеваниями скелетно-мышечной системы (например, спондилез, спондилоартроз, цервикальный и люмбальный синдромы, артрозы крупных суставов), у взрослых.

Для приема внутрь. Препарат следует принимать после еды, не разжевывая и не разламывая таблетку, запивая стаканом воды.

Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак.

Рекомендуемые дозы: 1 таблетка 1 раз/сут (450 мг/сут).

Препарат Мидокалм Лонг следует назначать с учетом индивидуальных потребностей пациента и переносимости терапии. Прием препарата в пролонгированной форме (1 раз/сут) улучшает приверженность пациента к проводимому лечению.

Пациенты, получающие толперизон 150 мг в таблетках немедленного высвобождения, могут быть переведены на Мидокалм Лонг 450 мг в таблетках пролонгированного высвобождения. Переключение на пролонгированную форму толперизона возможно на следующий день после последнего приема толперизона в таблетках немедленного высвобождения.

Лекарственная форма пролонгированного высвобождения не показана пациентам, у которых терапевтический эффект достигается при применении препарата Мидокалм 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, т.е. индивидуальная суточная потребность толперизона составляет менее 450 мг. У таких пациентов следует применять другие лекарственные формы или дозировки толперизона.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Опыт применения толперизона у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому пациентам с нарушениями функции почек необходимо проводить регулярный контроль функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек средней степени не рекомендуется назначение курса терапии препаратом Мидокалм Лонг. Другие лекарственные формы или дозировки толперизона могут лучше удовлетворять потребности данной группы. При тяжелом заболевании почек назначение толперизона не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Опыт применения толперизона у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени необходимо проводить регулярный контроль функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени средней степени не рекомендуется назначение курса терапии препаратом Мидокалм Лонг. Другие лекарственные формы или дозировки толперизона могут лучше удовлетворять потребности данной группы. При тяжелом заболевании печени назначение толперизона не рекомендуется.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Мидокалм Лонг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Индивидуальный. Внутрь взрослым и подросткам - по 1-5 мг 2-3 раза/сут, детям в зависимости от возраста - по 250-750 мкг 1-4 раза/сут.

При в/м введении в виде лекарственной формы обычной продолжительности действия - по 1.25-2.5 мг при необходимости и с учетом переносимости каждые 6-8 ч; для истощенных или ослабленных пациентов и лиц пожилого возраста доза составляет 1-2.5 мг/сут. В виде депо-формы вводят в/м или п/к - по 12.5-25 мг каждые 1-4 недели. Возможно повышение разовой дозы до 50 мг.

В/м или п/к применяют флуфеназин деканоат в виде депо-формы у детей в возрасте 5-12 лет - по 3.125-12.5 мг каждые 1-3 недели, 12 лет и старше - по 6.25-25 мг каждые 1-3 недели.

Максимальные дозы: для взрослых при приеме внутрь суточная доза составляет 20 мг; для в/м введения разовая доза при применении флуфеназина в виде лекарственной формы обычной продолжительности действия - 10 мг, депо-формы - 100 мг.

• повышенная чувствительность к толперизону или любым другим компонентам препарата;
• миастения gravis;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дети и подростки до 18 лет;
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

При применении толперизона наиболее часто отмечались нарушения со стороны кожи и подкожных тканей, общие расстройства, нарушения со стороны нервной системы и ЖКТ.

При постмаркетинговом применении наиболее часто возникали реакции гиперчувствительности.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) распределены по системно-органным классам. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты. Частота определяется как нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Описание отдельных нежелательных реакций

При постмаркетинговом применении толперизона реакции гиперчувствительности составили 50-60% всех нежелательных реакций. Большинство нежелательных реакций не были серьезными и проходили самостоятельно. Жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности регистрировались очень редко.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после .регистрации, лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Со стороны ЦНС: возможны акатизия, паркинсонический синдром, поздняя дискинезия, мимические гиперкинезы, утомляемость, головокружение, нарушение интеллектуальных функций, судорожные реакции.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запоры, тошнота, транзиторные нарушения функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма сердца.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, нарушения менструального цикла.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Механизм действия

Толперизон является миорелаксантом центрального действия. Точный механизм действия полностью не выяснен.

Фармакодинамические эффекты

Толперизон обладает высокой аффинностью к нервной ткани, достигая наибольших концентраций в стволе головного мозга, спинном мозге и периферической нервной системе. Основной эффект толперизона опосредован торможением спинальных рефлекторных дуг. Вероятно, этот эффект совместно с устранением облегчения проведения возбуждения по нисходящим путям обеспечивает терапевтическое воздействие толперизона.

Химическая структура толперизона схожа со структурой лидокаина. Подобно лидокаину, он обладает мембраностабилизирующим действием и снижает электрическую возбудимость двигательных нейронов и первичных афферентных волокон. Толперизон дозозависимо тормозит активность потенциалзависимых натриевых каналов. Соответственно, снижается амплитуда и частота потенциала действия.

Был доказан угнетающий эффект на потенциалзависимые кальциевые каналы.

Предполагается, что в дополнение к его мембраностабилизирующему действию толперизон может также тормозить выброс медиатора. Толперизон обладает некоторыми слабыми свойствами антагониста α-адренорецепторов и антимускариновым действием.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Мидокалм Лонг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг сравнивались с таковыми для препарата Мидокалм , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг, в ходе рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования не меньшей эффективности. Всего в исследовании были рандомизированы 239 пациентов с болью в нижней части спины, которые получали Мидокалм Лонг 1 раз/сут, либо Мидокалм 3 раза/сут. Первичной конечной точкой в данном исследовании служило процентное изменение нарушения жизнедеятельности пациентов на 14 день исследования относительно исходного уровня, которое измерялось на основании функциональной оценки с использованием опросника нарушения жизнедеятельности по Роланду-Моррису (RMDQ). Среднее процентное изменение балла по RMDQ после 14 дней терапии составило -80.5±18.2% в группе пациентов, получавших Мидокалм Лонг, по сравнению с -78.9±15.8% в группе пациентов, принимавших Мидокалм (р=0.77). В дополнение к основному анализу первичную конечную точку также оценивали с применением метода переноса данных последнего наблюдения (LOCF); результат составил -80.2±18.9% в группе Мидокалм , по сравнению с -76.9±18.67% в группе Мидокалм Лонг. В обеих терапевтических группах для оценки по шкале RMDQ было продемонстрировано статистически значимое снижение на протяжении курса лечения (р<0.001). Динамика была сходной в обеих группах на каждом визите (р>0.05), при этом у значительной части пациентов отмечалось полное или почти полное выздоровление. Статистически значимое снижение оценки боли по ВАШ (визуально-аналоговой шкале) в покое и при движении, а также статистически значимое уменьшение расстояния между кончиком среднего пальца и полом при наклоне вперед наблюдалось в течение курса лечения (р<0.001) в обеих терапевтических группах. Динамика была сходной в обеих группах на каждом визите (р>0.05). Различия между терапевтическими группами по шкале оценки общего впечатления пациента (PGI) не достигали статистической значимости на всем протяжений исследования (р>0.05). По окончании исследования 74.3% пациентов, получавших Мидокалм Лонг, и 70.9% пациентов, получавших Мидокалм , сообщили о заметном улучшении. Было проанализировано время до улучшения симптомов (самый ранний день, когда была достигнута оценка 3 или 4 по PGI). Различие между терапевтическими группами не было статистически значимым (р=0.95). Также проводился анализ применения диклофенака в таблетках, при этом в среднем в группе Мидокалм Лонг пациенты применяли 15.1 таблетки диклофенака, а в группе Мидокалм - 16.1 таблетки. Различие между терапевтическими группами не было статистически значимым (р=0.59).

Данные доклинической безопасности

На основании данных доклинических исследований по изучению фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и репродуктивной токсичности, не было отмечено специфического риска для людей.

Эффекты в доклинических исследованиях наблюдались только при воздействии в дозах, значительно превышающих максимально допустимые дозы для человека, что указывает на малую значимость для клинического применения.

У крыс и кроликов эмбриотоксичность наблюдалась при пероральном введении в дозах 500 мг/кг массы тела и 250 мг/кг массы тела соответственно. Однако эти дозы многократно превышают рекомендованные терапевтические дозы для человека.

Всасывание

После приема внутрь толперизон хорошо всасывается из тонкого кишечника.

Относительная биодоступность при приеме препарата в виде таблеток с пролонгированным высвобождением, покрытых пленочной оболочкой, 450 мг (ПВ) при сравнении с приемом препарата в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 150 мг с немедленным высвобождением (НВ) 3 раза/сут в среднем составляла 90%, рассчитанная по формуле AUC_{0-∞, пв}/ AUC_{0-∞, нв}. C_max таблеток с пролонгированным высвобождением составляла примерно 1/2 от C_max таблеток с немедленным высвобождением.

Богатая жирами пища увеличивает биодоступность принятого внутрь толперизона.

Метаболизм

Толперизон метаболизируется в печени и почках. Фармакологическая активность метаболитов неизвестна.

Выведение

Выводится почками в виде метаболитов (более 99%).

Клинические данные по фармакокинетике флуфеназина ограничены.

Фенотиазины имеют высокое связывание с белками плазмы. Выводятся главным образом почками и частично с желчью.

Применение толперизона при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. У женщин с сохраненной детородной функцией, отсутствие надежной контрацепции не является противопоказанием к применению толперизона.

Беременность

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия толперизона.

По причине отсутствия значимых клинических данных толперизон не следует применять при беременности (особенно в I триместре), за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери определенно оправдывает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Поскольку данные о выделении толперизона с грудным молоком отсутствуют, применение препарата в период кормления грудью противопоказано.

Фертильность

Данные отсутствуют.

Безопасность применения флуфеназина при беременности не установлена, поэтому при необходимости лечения следует тщательно взвесить ожидаемую пользу для матери и риск для плода.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Флуфеназин не рекомендуется применять у детей.

С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста.

Препарат Мидокалм Лонг следует назначать с учетом индивидуальных потребностей пациента и переносимости терапии.

Лекарственная форма пролонгированного высвобождения не показана пациентам, у которых терапевтический эффект достигается при применении препарата Мидокалм 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, т.е. индивидуальная суточная потребность толперизона составляет менее 450 мг. У таких пациентов следует применять другие лекарственные формы или дозировки толперизона.

Применение препарата Мидокалм Лонг не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени и/или почек средней степени.

Гиперчувствительность

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении толперизона в пострегистрационном периоде были реакции гиперчувствительности. Их выраженность варьирует от легких кожных реакций до тяжелых системных реакций, включая анафилактический шок. Симптомами реакций гиперчувствительности могут быть эритема, сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, тахикардия, артериальная гипотензия или одышка.

Женщины и пациенты с повышенной чувствительностью к другим препарата или с аллергией в анамнезе могут быть подвержены более высокому риску гиперчувствительности к толперизону.

В случае известной гиперчувствительности к лидокаину следует соблюдать повышенную осторожность при применении толперизона из-за возможных перекрестных реакций. Необходимо рекомендовать пациентам иметь настороженность в отношении возможных симптомов аллергии. Пациенты должны быть осведомлены о том, что при появлении симптомов аллергии следует прекратить прием толперизона и немедленно обратиться за медицинской помощью.

После эпизода гиперчувствительности к толперизону повторно назначать препарат нельзя.

Вспомогательные вещества

Препарат Мидокалм Лонг содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальные исследования по влиянию препарата Мидокалм Лонг на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Пациентам, у которых во время применения препарата развивается головокружение, сонливость, нарушение внимания, эпилепсия, нечеткость зрения или мышечная слабость, следует воздержаться от управления транспортом на период лечения.

С осторожностью применяют при заболеваниях печени, аритмиях, тиреотоксикозе, эпилепсии, болезни Паркинсона, закрытоугольной глаукоме, при миастении; у пациентов, работающих в условиях повышенной температуры, имеющих контакт с фосфорсодержащими инсектицидами; у пациентов пожилого возраста, а также при повышенной чувствительности к другим фенотиазинам.

В случае появления гипертермии, которая является одним из симптомов ЗНС, флуфеназин следует немедленно отменить.

Флуфеназин не рекомендуется применять у детей.

Следует избегать одновременного применения фенотиазинов с адсорбирующими противодиарейными средствами.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.

В фармакокинетических исследованиях лекарственного взаимодействия установлено, что совместный прием толперизона с субстратом изофермента CYP2D6 декстрометорфаном способствует увеличению концентрации в крови средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6, например, тиоридазина, толтеродина, венлафаксина, атомоксетина, дезипрамина, метопролола, небиволола и перфеназина.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека и гепатоцитах человека выраженное ингибирование или индукция других изоферментов (CYP2D6, CYP2C8 , CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4) не подтверждены.

Повышение экспозиции толперизона не ожидается после одновременного введения субстратов изофермента CYP2D6 и/или других препаратов из-за разнообразия метаболических путей толперизона.

Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак, поэтому применение препарата рекомендуется после приема пищи.

Хотя толперизон влияет на ЦНС, его потенциальный седативный эффект низкий. В случае совместного приема с другими миорелаксантами центрального действия следует оценить необходимость снижения дозы толперизона.

Толперизон усиливает действие нифлумовой кислоты, поэтому следует уменьшить дозу нифлумовой кислоты или другого НПВП в случае одновременного применения с толперизоном.

При одновременном применении лекарственных средств, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, этанол, этанолсодержащих препаратов возможно усиление угнетения ЦНС и дыхания.

При одновременном применении с противосудорожными средствами возможно снижение порога судорожной готовности.

При одновременном применении препаратов для лечения гипертиреоза повышается риск развития агранулоцитоза.

При одновременном применении лекарственных средств, оказывающих антихолинергическое действие, возможно усиление их антихолинергического действия, при этом антипсихотическое действие нейролептика может уменьшаться.

При одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими экстрапирамидные реакции, возможно повышение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений; со средствами, вызывающими артериальную гипотензию, возможна выраженная ортостатическая гипотензия; с трициклическими антидепрессантами, мапротилином, ингибиторами МАО - возможно повышение риска развития ЗНС.

При одновременном применении возможно подавление действия амфетаминов, леводопы, клонидина, гуанетидина, адреналина.

При одновременном применении с антацидами возможно нарушение всасывания флуфеназина.

Описан случай развития симптомов нейротоксичности (тремор, ригидность мышц, атаксия, слабость, рвота, спутанность сознания) при одновременном применении с лития карбонатом.

При одновременном применении с эфедрином возможно ослабление сосудосуживающего эффекта эфедрина.

Симптомы: возможны сонливость, желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, боль в эпигастрии), тахикардия, артериальная гипертензия, брадикинезия и вертиго. В тяжелых случаях - судороги, угнетение дыхания, апноэ и кома.

Лечение: специфического антидота нет, рекомендована симптоматическая терапия.