Мидокалм Лонг и Релистор

• симптоматическое лечение спастичности у взрослых, обусловленной инсультом;
• лечение болезненного мышечного спазма, связанного с заболеваниями скелетно-мышечной системы (например, спондилез, спондилоартроз, цервикальный и люмбальный синдромы, артрозы крупных суставов), у взрослых.

• лечение вызванных опиоидами запоров на поздних стадиях заболеваний у пациентов, получающих паллиативную помощь, при недостаточной эффективности обычных слабительных средств.

Для приема внутрь. Препарат следует принимать после еды, не разжевывая и не разламывая таблетку, запивая стаканом воды.

Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак.

Рекомендуемые дозы: 1 таблетка 1 раз/сут (450 мг/сут).

Препарат Мидокалм Лонг следует назначать с учетом индивидуальных потребностей пациента и переносимости терапии. Прием препарата в пролонгированной форме (1 раз/сут) улучшает приверженность пациента к проводимому лечению.

Пациенты, получающие толперизон 150 мг в таблетках немедленного высвобождения, могут быть переведены на Мидокалм Лонг 450 мг в таблетках пролонгированного высвобождения. Переключение на пролонгированную форму толперизона возможно на следующий день после последнего приема толперизона в таблетках немедленного высвобождения.

Лекарственная форма пролонгированного высвобождения не показана пациентам, у которых терапевтический эффект достигается при применении препарата Мидокалм 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, т.е. индивидуальная суточная потребность толперизона составляет менее 450 мг. У таких пациентов следует применять другие лекарственные формы или дозировки толперизона.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Опыт применения толперизона у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому пациентам с нарушениями функции почек необходимо проводить регулярный контроль функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек средней степени не рекомендуется назначение курса терапии препаратом Мидокалм Лонг. Другие лекарственные формы или дозировки толперизона могут лучше удовлетворять потребности данной группы. При тяжелом заболевании почек назначение толперизона не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Опыт применения толперизона у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени необходимо проводить регулярный контроль функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени средней степени не рекомендуется назначение курса терапии препаратом Мидокалм Лонг. Другие лекарственные формы или дозировки толперизона могут лучше удовлетворять потребности данной группы. При тяжелом заболевании печени назначение толперизона не рекомендуется.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Мидокалм Лонг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Только для лечения взрослых

Релистор следует применять для стимуляции быстрой дефекации при недостаточной реакции на обычные слабительные средства.

Релистор применяют не чаще одного раза в сутки в виде подкожной инъекции. Интервал между дозами можно увеличивать в зависимости от клинической эффективности препарата.

Применение двух последовательных доз с 24-часовым интервалом допускается только в случае отсутствия реакции (дефекации) на первую дозу.

Рекомендуемая доза составляет:

• для пациентов с массой тела 38-62 кг: 8 мг (0,4 мл);
• для пациентов с массой тела 62-114 кг: 12 мг (0,6 мл).

Пациентам с массой тела, не соответствующей указанным интервалам, рекомендуемая доза составляет 0,15 мг/кг. Объем инъекции для таких пациентов следует рассчитывать следующим образом:

доза (мл) = масса тела пациента (кг) × 0,0075.

После расчета дозу (мл) следует округлить до десятых долей миллилитра.

Инъекции препарата Релистор рекомендуется выполнять под кожу бедра, живота или плеча.

Инъекции метилналтрексона бромида можно выполнять независимо от приема пищи. Рекомендуется менять место введения препарата при каждой новой инъекции. Не рекомендуется выполнять инъекции на участки болезненной, покрасневшей, уплотненной кожи или в места ушибов.

Не следует вводить Релистор на участках кожи с рубцами или растяжками.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатииина менее 30 мл/мин) нуждаются в снижении дозы:

• для пациентов с массой тела от 62 до 114 кг дозу снижают с 12 мг до 8 мг (0,4 мл).
• для пациентов с массой тела, не соответствующей интервалу от 62 до 114 кг, дозу снижают с 0,15 мг/кг до 0,075 мг/кг.

Не рекомендуется применять Релистор у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Инструкции по подготовке к инъекции и выполнению инъекции

Не используйте флакон с разведенным препаратом Релистор повторно даже в случае, если в нем имеются остатки препарата.

В случае если препарат уже набран в шприц, но его применение необходимо отложить, храните наполненный шприц при комнатной температуре не больше 24 часов. Не используйте шприц или иглу повторно.

Этап 1. Подготовка материалов для инъекции

1. Найдите плоскую, чистую и хорошо освещенную рабочую поверхность.

2. Вымойте руки теплой водой с мылом.

3. Подготовьте все необходимое для инъекции: флакон с препаратом Релистор, шприц для подкожных инъекций вместимостью 1 мл, 2 тампона, пропитанных спиртом, и ватный шарик или марлю.

4. Убедитесь, что раствор во флаконе прозрачный и бесцветный или светло-желтый, и не содержит видимых частиц. Не используйте раствор, если он непрозрачный или не является бесцветным или светло-желтым, или содержит видимые частицы. В этом случае проконсультируйтесь с фармацевтом, медицинской сестрой или врачом.

Этап 2. Подготовка шприца

1. Снимите защитный колпачок с флакона.

2. Протрите резиновую пробку флакона тампоном, пропитанным спиртом.

3. Возьмите шприц с рабочей поверхности. Удерживая цилиндр шпица одной рукой, снимите колпачок с иглы одним движением. Не прикасайтесь к игле и не допускайте контакта иглы с другими поверхностями. Осторожно оттяните плунжер шприца до тех пор, пока конец плунжера не окажется на уровне линии, соответствующей Вашей дозе.

4. Введите иглу под прямым углом вниз в центр пробки флакона с препаратом Релистор. Не вводите иглу под углом, чтобы не сломать или не погнуть иглу. Вы можете испытывать небольшое сопротивление по мере прохождения иглы через пробку. Иглу следует вводить до тех пор, пока Вы не увидите кончик иглы внутри флакона.

5. Осторожно нажмите на плунжер (при этом воздух перейдет во флакон).

Примечание: если Вы используете шприц с убирающейся иглой из комплекта поставки, не вводите воздух во флакон полностью. Почувствовав сопротивление, прекратите нажимать на плунжер. Если плунжер пройдет сопротивление, то Вы услышите щелчок, означающий, что Вы привели в действие защитный механизм, и игла исчезнет внутри шприца. В этом случае продукт следует выбросить и начать процедуру сначала, воспользовавшись другим флаконом и другими шприцом.

6. Не вынимая иглы из флакона, переверните флакон вверх дном. Удерживая шприц на уровне глаз, следите за тем, чтобы кончик иглы был все время покрыт жидкостью. Медленно оттягивайте плунжер вниз до отметки на шприце, соответствующей Вашей дозе.

7. В то время как игла будет по-прежнему находиться внутри флакона с препаратом Релистор, убедитесь в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. Осторожно постучите по шприцу, чтобы пузырьки воздуха поднялись в верхнюю часть шприца.
Медленно продвигайте плунжер вверх, вытесняя пузырьки воздуха. Если Вы перенесете раствор обратно во флакон, медленно отведите плунжер назад, чтобы вновь набрать в шприц нужное количество раствора.

8. Извлеките шприц и иглу из флакона с препаратом Релистор. Не снимайте иглу со шприца. Не прикасайтесь к игле и не допускайте контакта иглы с другими поверхностями. Набранный в шприц раствор следует использовать в течение 24 часов.

Этап 3. Выбор и подготовка места инъекции

1. Выполнять инъекции препарата Релистор можно под кожу бедра, живота и плеча (если инъекцию пациенту выполняет другое лицо).

Примечание: рекомендуется менять место при каждой инъекции. Старайтесь не выполнять инъекции точно в то же место, которые было использовано для инъекции ранее. Не рекомендуется выполнять инъекции на участках болезненной, покрасневшей, уплотненной кожи или в местах ушибов. Не следует вводить Релистор на участках кожи с рубцами или растяжками.

2. Протрите место инъекции тампоном, смоченным спиртом. После этого не прикасайтесь к данному участку до выполнения инъекции. Подождите до высыхания кожи, после чего выполните инъекцию.

Этап 4а. Выполнение инъекции раствора препарата Релистор стандартным шприцом и иглой

1. Удерживая заполненный шприц вверх иглой, повторно убедитесь в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. При наличии пузырьков, осторожно постучите по шприцу пальцем, чтобы пузырьки воздуха поднялись в верхнюю часть шприца. Медленно поднимите плунжер, чтобы вытеснить пузырьки воздуха из шприца. Возьмите шприц одной рукой, как карандаш. Другой рукой осторожно ущипните очищенный участок кожи и крепко удерживайте его.

Коротким быстрым движением введите иглу в кожу под небольшим углом (45°).

4. После введения иглы отпустите складку кожи и медленно нажимайте на плунжер, чтобы ввести препарат.

5. После опорожнения шприца быстро извлеките иглу из кожи под тем же углом, под которым Вы вводили иглу. В месте инъекции возможно небольшое кровотечение. Вы можете прижать место инъекции ватным или марлевым тампоном. Не растирайте место инъекции. При необходимости можно наложить на место инъекции повязку.

Этап 4b. Выполнение инъекции раствора препарата Релистор при использовании шприца с убирающейся иглой из комплекта поставки

1. Удерживая заполненный шприц вверх иглой, повторно убедитесь в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. При наличии пузырьков, осторожно постучите по шприцу пальцем, чтобы пузырьки воздуха поднялись в верхнюю часть шприца. Медленно поднимите плунжер, чтобы вытеснить пузырьки воздуха из шприца.

2. Возьмите шприц одной рукой, как карандаш или дротик. Другой рукой осторожно ущипните очищенный участок кожи и крепко удерживайте его.

3. Коротким быстрым движением введите иглу в кожу под небольшим углом (45°).

4. После введения иглы отпустите складку кожи и медленно нажимайте па плунжер, чтобы ввести препарат.

5. После того как Вы услышите щелчок, игла автоматически уберется и закроется колпачком. В месте инъекции возможно небольшое кровотечение. Вы можете прижать место инъекции ватным или марлевым тампопом. Не растирайте место инъекции. При необходимости можно наложить на место инъекции повязку.

• повышенная чувствительность к толперизону или любым другим компонентам препарата;
• миастения gravis;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дети и подростки до 18 лет;
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам препарата;
• известная или предполагаемая механическая непроходимость ЖКТ или симптомы острого живота;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• терминальная стадия почечной недостаточности, требующая гемодиализа;
• беременность;
• детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью

Применение метилналтрексона бромида в лечении пациентов с колостомой, внутрибрюшинным катетером, активным дивертикулезом или фекаломой не изучено.

Поэтому при применении препарата Релистор у таких пациентов, необходимо соблюдать особую осторожность.

Не следует применять Релистор для лечения пациентов с запорами, не связанными с применением опиоидов.

В период постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях перфорации ЖКТ у пациентов с состояниями, связанными с местным или распространенным нарушением структурной целостности стенки ЖКТ (например, рак, пептическая язва, псевдообструкция). В таких случаях нельзя исключить связь с действием метилналтрексона.

При применении толперизона наиболее часто отмечались нарушения со стороны кожи и подкожных тканей, общие расстройства, нарушения со стороны нервной системы и ЖКТ.

При постмаркетинговом применении наиболее часто возникали реакции гиперчувствительности.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) распределены по системно-органным классам. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты. Частота определяется как нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Описание отдельных нежелательных реакций

При постмаркетинговом применении толперизона реакции гиперчувствительности составили 50-60% всех нежелательных реакций. Большинство нежелательных реакций не были серьезными и проходили самостоятельно. Жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности регистрировались очень редко.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после .регистрации, лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

При подкожных инъекциях любых лекарственных препаратов, включая Релистор, нередко возникают реакции в месте инъекции (например, покалывание, жжение, боль, покраснение, отек).

Наиболее распространенные побочные реакции на данный лекарственный препарат включали боль в животе, тошноту, диарею и метеоризм. В большинстве случаев эти реакции были легкими или среднетяжелыми. В каждой группе, отражающей частоту возникновения побочного эффекта, эти эффекты перечислены в порядке убывания серьезности:

Очень частые > 10 %

Частые >1 % и<10%

Не частые >0.1% и <1%

Редкие >0.01 % и <0.1 %

Очень редкие <0,01 %

Со стороны нервной системы

Частые: головокружение.

Со стороны ЖКТ

Очень частые: боль в животе, тошнота, метеоризм.

Частые: диарея.

Со стороны кожных покровов

Частые: гипергидроз.

Механизм действия

Толперизон является миорелаксантом центрального действия. Точный механизм действия полностью не выяснен.

Фармакодинамические эффекты

Толперизон обладает высокой аффинностью к нервной ткани, достигая наибольших концентраций в стволе головного мозга, спинном мозге и периферической нервной системе. Основной эффект толперизона опосредован торможением спинальных рефлекторных дуг. Вероятно, этот эффект совместно с устранением облегчения проведения возбуждения по нисходящим путям обеспечивает терапевтическое воздействие толперизона.

Химическая структура толперизона схожа со структурой лидокаина. Подобно лидокаину, он обладает мембраностабилизирующим действием и снижает электрическую возбудимость двигательных нейронов и первичных афферентных волокон. Толперизон дозозависимо тормозит активность потенциалзависимых натриевых каналов. Соответственно, снижается амплитуда и частота потенциала действия.

Был доказан угнетающий эффект на потенциалзависимые кальциевые каналы.

Предполагается, что в дополнение к его мембраностабилизирующему действию толперизон может также тормозить выброс медиатора. Толперизон обладает некоторыми слабыми свойствами антагониста α-адренорецепторов и антимускариновым действием.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Мидокалм Лонг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг сравнивались с таковыми для препарата Мидокалм , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг, в ходе рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования не меньшей эффективности. Всего в исследовании были рандомизированы 239 пациентов с болью в нижней части спины, которые получали Мидокалм Лонг 1 раз/сут, либо Мидокалм 3 раза/сут. Первичной конечной точкой в данном исследовании служило процентное изменение нарушения жизнедеятельности пациентов на 14 день исследования относительно исходного уровня, которое измерялось на основании функциональной оценки с использованием опросника нарушения жизнедеятельности по Роланду-Моррису (RMDQ). Среднее процентное изменение балла по RMDQ после 14 дней терапии составило -80.5±18.2% в группе пациентов, получавших Мидокалм Лонг, по сравнению с -78.9±15.8% в группе пациентов, принимавших Мидокалм (р=0.77). В дополнение к основному анализу первичную конечную точку также оценивали с применением метода переноса данных последнего наблюдения (LOCF); результат составил -80.2±18.9% в группе Мидокалм , по сравнению с -76.9±18.67% в группе Мидокалм Лонг. В обеих терапевтических группах для оценки по шкале RMDQ было продемонстрировано статистически значимое снижение на протяжении курса лечения (р<0.001). Динамика была сходной в обеих группах на каждом визите (р>0.05), при этом у значительной части пациентов отмечалось полное или почти полное выздоровление. Статистически значимое снижение оценки боли по ВАШ (визуально-аналоговой шкале) в покое и при движении, а также статистически значимое уменьшение расстояния между кончиком среднего пальца и полом при наклоне вперед наблюдалось в течение курса лечения (р<0.001) в обеих терапевтических группах. Динамика была сходной в обеих группах на каждом визите (р>0.05). Различия между терапевтическими группами по шкале оценки общего впечатления пациента (PGI) не достигали статистической значимости на всем протяжений исследования (р>0.05). По окончании исследования 74.3% пациентов, получавших Мидокалм Лонг, и 70.9% пациентов, получавших Мидокалм , сообщили о заметном улучшении. Было проанализировано время до улучшения симптомов (самый ранний день, когда была достигнута оценка 3 или 4 по PGI). Различие между терапевтическими группами не было статистически значимым (р=0.95). Также проводился анализ применения диклофенака в таблетках, при этом в среднем в группе Мидокалм Лонг пациенты применяли 15.1 таблетки диклофенака, а в группе Мидокалм - 16.1 таблетки. Различие между терапевтическими группами не было статистически значимым (р=0.59).

Данные доклинической безопасности

На основании данных доклинических исследований по изучению фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и репродуктивной токсичности, не было отмечено специфического риска для людей.

Эффекты в доклинических исследованиях наблюдались только при воздействии в дозах, значительно превышающих максимально допустимые дозы для человека, что указывает на малую значимость для клинического применения.

У крыс и кроликов эмбриотоксичность наблюдалась при пероральном введении в дозах 500 мг/кг массы тела и 250 мг/кг массы тела соответственно. Однако эти дозы многократно превышают рекомендованные терапевтические дозы для человека.

Метилналтрексона бромид является селективным антагонистом опиоидных μ-рецепторов (константа ингибирования составляет [Ki] = 28 нМ). Активность метилналтрексона в 8 раз ниже по отношению к каппа-опиоидному рецептору (Ki = 230 нМ), а по отношению к дельта-опиоидным рецепторам аффинность метилналтрексона значительно ниже.

Метилналтрексон обладает ограниченной способностью к проникновению через гематоэнцефалический барьер, поскольку является четвертичным аммониевым соединением. В связи с этим метилналтрексон функционирует в качестве μ-опиоидного антагониста периферического действия (например, в тканях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)), не влияя на аналгетические эффекты, опосредованные опиоидами в центральной нервной системе.

Метилналтрексон сохраняет эффективность в период до 4-х месяцев приема.

Всасывание

После приема внутрь толперизон хорошо всасывается из тонкого кишечника.

Относительная биодоступность при приеме препарата в виде таблеток с пролонгированным высвобождением, покрытых пленочной оболочкой, 450 мг (ПВ) при сравнении с приемом препарата в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 150 мг с немедленным высвобождением (НВ) 3 раза/сут в среднем составляла 90%, рассчитанная по формуле AUC_{0-∞, пв}/ AUC_{0-∞, нв}. C_max таблеток с пролонгированным высвобождением составляла примерно 1/2 от C_max таблеток с немедленным высвобождением.

Богатая жирами пища увеличивает биодоступность принятого внутрь толперизона.

Метаболизм

Толперизон метаболизируется в печени и почках. Фармакологическая активность метаболитов неизвестна.

Выведение

Выводится почками в виде метаболитов (более 99%).

Всасывание

Метилналтрексон быстро всасывается, C_max достигается приблизительно через 30 минут после подкожной инъекции. При увеличении дозы от 0.15 мг/кг до 0.5 мг/кг отмечается пропорциональное увеличение C_max и AUC.

Абсолютная биодоступность дозы 0.30 мг/кг, введенной подкожно составляет 82% по сравнению с внутривенным введением той же дозы.

Распределение

Метилналтрексон подвергается умеренному распределению в тканях. Равновесный объем распределения (V_ss) составляет приблизительно 1.1 л/кг. Согласно данным равновесного диализа, метилналтрексон в минимальных количествах связывается с белками человеческой плазмы (от 11.0 % до 15.3 %).

Метаболизм

В организме человека метилналтрексон в незначительной степени подвергается метаболизму, о чем можно судить по количеству метаболитов метилналтрексона, обнаруженных в экскретах. Основные пути метаболизма представляют собой превращение в изомеры метил-6-налтрексола и метилналтрексона сульфат. Изомеры метил-6-налтрексола обладают несколько меньшей антагонистической активностью, по сравнению с исходным веществом, и составляют приблизительно 8% от содержащегося в плазме материала, родственного лекарственному веществу. Метилналтрексона сульфат является неактивным метаболитом и его содержание в плазме составляет приблизительно 25% от содержащегося в плазме материала, родственного лекарственному веществу. N- деметилирование метилналтрексона с образованием налтрексона . происходит в незначимых количествах, образующийся налтрексон составляет 0.06% от введенной дозы.

Экскреция

Метилналтрексон выводится, главным образом, в неизмененном виде. Приблизительно половина дозы выводится почками и несколько меньшая часть через кишечник. Период полувыведения (T_1/2)составляет приблизительно 8 часов.

Печеночная недостаточность

При применении метилналтрексона у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и среднетяжелой степени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) не отмечается значимого изменения AUC и С_max. Изменение фармакокинетики метилналтрексона при тяжелой печеночной недостаточности не изучено.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность заметно влияет на почечную экскрецию метилналтрексона. По мере снижения почечной функции почечный клиренс метилналтрексона уменьшается. Установлено, что при тяжелой почечной недостаточности наблюдается 8-9-кратное снижение клиренса метилналтрексона, однако это приводит лишь к 2-кратному повышению AUC метилналтрексона. С_max значимо не изменяется.

Исследования с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе, не проводились.

Пожилые пациенты

Отмечается минимальное влияние возраста на эффективность и безопасность метилналтрексона. Средние равновесные значения С_max и AUC у пожилых пациентов составляют соответственно 545 нг/мл и 412 нг-ч/мл, что приблизительно на 8.1% и 20% выше соответствующих значений для молодых пациентов. В связи с этим коррекция дозы при лечении пожилых пациентов не требуется.

Зависимость от пола

Заметных различий в фармакокинетикс метилналтрексона у пациентов разного пола не наблюдалось.

Зависимость от массы тела

Показано, что эффективность метилналтрексона, рассчитанная на единицу дозы (мг/кг), повышается с увеличением массы тела пациента.

Влияние на сердечную реполяризацию

При применении однократной дозы метилналтрексона (0.15, 0.30 и 0.50 мг/кг) не отмечается удлинения интервалов QT/QTc или признаков влияния на вторичные параметры ЭКГ или морфологию волн ЭКГ.

Применение толперизона при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. У женщин с сохраненной детородной функцией, отсутствие надежной контрацепции не является противопоказанием к применению толперизона.

Беременность

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия толперизона.

По причине отсутствия значимых клинических данных толперизон не следует применять при беременности (особенно в I триместре), за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери определенно оправдывает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Поскольку данные о выделении толперизона с грудным молоком отсутствуют, применение препарата в период кормления грудью противопоказано.

Фертильность

Данные отсутствуют.

Опыт применения метилналтрексона бромида в лечении беременных женщин недостаточен.

Неизвестно, выделяется ли метилналтрексона бромид с женским молоком. Решение об отмене грудного вскармливания или об отмене лечения препаратом Релистор следует принимать, учитывая соотношение пользы и риска для матери и ребенка.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат Мидокалм Лонг следует назначать с учетом индивидуальных потребностей пациента и переносимости терапии.

Лекарственная форма пролонгированного высвобождения не показана пациентам, у которых терапевтический эффект достигается при применении препарата Мидокалм 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, т.е. индивидуальная суточная потребность толперизона составляет менее 450 мг. У таких пациентов следует применять другие лекарственные формы или дозировки толперизона.

Применение препарата Мидокалм Лонг не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени и/или почек средней степени.

Гиперчувствительность

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении толперизона в пострегистрационном периоде были реакции гиперчувствительности. Их выраженность варьирует от легких кожных реакций до тяжелых системных реакций, включая анафилактический шок. Симптомами реакций гиперчувствительности могут быть эритема, сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, тахикардия, артериальная гипотензия или одышка.

Женщины и пациенты с повышенной чувствительностью к другим препарата или с аллергией в анамнезе могут быть подвержены более высокому риску гиперчувствительности к толперизону.

В случае известной гиперчувствительности к лидокаину следует соблюдать повышенную осторожность при применении толперизона из-за возможных перекрестных реакций. Необходимо рекомендовать пациентам иметь настороженность в отношении возможных симптомов аллергии. Пациенты должны быть осведомлены о том, что при появлении симптомов аллергии следует прекратить прием толперизона и немедленно обратиться за медицинской помощью.

После эпизода гиперчувствительности к толперизону повторно назначать препарат нельзя.

Вспомогательные вещества

Препарат Мидокалм Лонг содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальные исследования по влиянию препарата Мидокалм Лонг на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Пациентам, у которых во время применения препарата развивается головокружение, сонливость, нарушение внимания, эпилепсия, нечеткость зрения или мышечная слабость, следует воздержаться от управления транспортом на период лечения.

В случае возникновения тяжелой или стойкой диареи в период лечения пациентам следует рекомендовать отменить лечение препаратом Релистор и проконсультироваться с врачом. Лечение метилналтрексоном может привести к быстрой стимуляции дефекации (в среднем, в течение 30-60 минут).

Метилналтрексон изучен в исследованиях, продолжительность которых не превышала 4 месяцев, в связи с чем этот препарат следует применять только в течение ограниченного времени.

Релистор следует применять только у пациентов, получающих паллиативное лечение.

Необходимо рекомендовать пациентам сообщать врачу о любых случаях появления/ухудшения нарушения функции ЖКТ.

Так как Релистор является периферическим антагонистом опиоидных ц-рецепторов, то он не вызывает зависимости или привыкания. Неиспользованный и оставшийся продукт следует уничтожить.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и использованию механизмов

Исследования влияния препарата на способность к вождению и использованию механизмов не проводились. Поскольку метилналтрексон является антагонистом опиоидов с исключительно периферическим действием, влияние на способность к подобного рода деятельности маловероятна. Однако в период лечения возможно головокружение, которое может влиять на способность к управлению автотранспортом и использованию механизмов.

В фармакокинетических исследованиях лекарственного взаимодействия установлено, что совместный прием толперизона с субстратом изофермента CYP2D6 декстрометорфаном способствует увеличению концентрации в крови средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6, например, тиоридазина, толтеродина, венлафаксина, атомоксетина, дезипрамина, метопролола, небиволола и перфеназина.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека и гепатоцитах человека выраженное ингибирование или индукция других изоферментов (CYP2D6, CYP2C8 , CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4) не подтверждены.

Повышение экспозиции толперизона не ожидается после одновременного введения субстратов изофермента CYP2D6 и/или других препаратов из-за разнообразия метаболических путей толперизона.

Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак, поэтому применение препарата рекомендуется после приема пищи.

Хотя толперизон влияет на ЦНС, его потенциальный седативный эффект низкий. В случае совместного приема с другими миорелаксантами центрального действия следует оценить необходимость снижения дозы толперизона.

Толперизон усиливает действие нифлумовой кислоты, поэтому следует уменьшить дозу нифлумовой кислоты или другого НПВП в случае одновременного применения с толперизоном.

Метилналтрексон не оказывает влияния на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизируемых при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP). Изоферменты CYP лишь в минимальной степени участвуют в метаболизме метилналтрексона. Метилналтрексон In vitro не ингибируст активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, но является слабым ингибитором метаболизма в модели субстрата для изофермента CYP2D6. Подкожная доза метилналтрексона 0.3 мг/кг не оказывает значимого влияния на метаболизм декстрометорфана, являющегося субстратом для изофермента CYP2D6.

Не отмечается значимой взаимосвязи между дозой ненаркотического анальгетика на момент начала лечения и реакцией на лечение метилналтрсксоном. Кроме того, не отмечалось существенных изменений медианы суточной дозы ненаркотического анальгетика у пациентов, получавших Релистор.

При многократном применении циметидина в дозе 400 мг после однократного приема метилналтрексона, наблюдается снижение почечного клиренса метилналтрексона (с 31 л/ч до 18 л/ч). Однако это приводит лишь к небольшому снижению системного клиренса (с 107 л/ч до 95 л/ч). Как следствие, заметного изменения AUC метилналтрексона, в дополнение к C_max, до и после назначения многократных доз циметидина, не наблюдается.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Симптомы: возможны сонливость, желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, боль в эпигастрии), тахикардия, артериальная гипертензия, брадикинезия и вертиго. В тяжелых случаях - судороги, угнетение дыхания, апноэ и кома.

Лечение: специфического антидота нет, рекомендована симптоматическая терапия.

Случаи передозировки препаратом Релистор не описаны.

После применения дозы 0.64 мг/кг в форме внутривенной болюсной инъекции отмечается ортостатическая гипотензия.

При передозировке необходимо контролировать артериальное давление и в случае развития ортостатической гипотензии следует сообщить об этом врачу. При необходимости назначают соответствующее лечение.