Миеланикс и Тремонорм

Лечение множественной миеломы - в комбинации с дексаметазоном у пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

• болезнь Паркинсона;
• синдром паркинсонизма (постэнцефалический, симптоматический, при интоксикации оксидом углерода и марганцем).

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут в 1-21 день повторных 28-дневных циклов. Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз/сут в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем - по 40 мг 1 раз/сут в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

При развитии токсических эффектов проводится коррекция режима дозирования по специальной схеме.

У пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Для достижения оптимальной терапевтической концентрации в крови и снижения вероятности развития побочных эффектов дозу препарата подбирают индивидуально, что особенно важно для лиц пожилого возраста и пациентов, получающих комбинированную терапию.

Рекомендованная доза составляет 1 таб. (25/250 мг) 3 раза/сут, затем дозу препарата увеличивают на 1 таб. через каждые 2-3 дня до достижения оптимального эффекта.

В среднем, оптимальный эффект отмечается при суточной дозе 3-6 таб. (25/250 мг). Максимальная суточная доза составляет для карбидопы - 200 мг и для леводопы - 2 г (8 таб. по 25/250 мг).

При переводе пациентов с препарата леводопы средней продолжительности действия на комбинированный препарат леводопы с карбидопой прием препарата леводопы должен быть прекращен по крайней мере за 8 ч до назначения комбинированного препарата, а при переводе с приема препарата леводопы длительного действия - минимум за 12 ч.

Оптимальный эффект достигается после 7 дней непрерывного приема.

Снижение дозы препарата необходимо при развитии судорог и блефароспазма.

Исследования по определению безопасности и эффективности для детей в возрасте до 12 лет не проводились.

При назначении препарата пациентам пожилого возраста следует учитывать, что эта категории пациентов более чувствительна к препарату.

Беременность; период лактации (грудного вскармливания); детородный возраст; отсутствие возможности соблюдать необходимые меры контрацепции; детский возраст; повышенная чувствительность к леналидомиду.

• закрытоугольная глаукома;
• психические расстройства;
• печеночная и/или почечная недостаточность;
• сердечная недостаточность;
• легочное сердце;
• лейкопения;
• болезни крови;
• депрессия;
• кожные заболевания неизвестной этиологии;
• меланома (в т.ч. подозрение на нее);
• заболевания эндокринной системы;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (до 12 лет);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат при выраженном общем атеросклерозе, инфаркте миокарда с нарушениями ритма (в анамнезе), артериальной гипертензии, бронхиальной астме, заболеваниях легких, судорожном синдроме (в анамнезе), эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ.

Наиболее часто при применении комбинации леналидомид/дексаметазон: нейтропения (39.4%), мышечная слабость (27.2%), астения (17.6%), запоры (23.5%), мышечные судороги (20.1%), тромбоцитопения (18.4%), анемия (17%), диарея (14.2%), сыпь (10.2%).

Наиболее тяжелые побочные реакции: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), нейтропения 4 степени тяжести.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения, лимфопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбоз глубоких вен, снижение АД.

Инфекции и инвазии: часто - пневмония.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто - тремор, гипестезия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка (в т.ч. при физической нагрузке).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь; часто - зуд кожи.

Общие реакции: очень часто - слабость, астения.

В начале терапии: тошнота, рвота, анорексия, боли в эпигастрии, дисфагия, ульцерогенное действие (у предрасположенных пациентов); в отдельных случаях - нарушения сердечного ритма, ортостатическая гипотензия.

В ходе дальнейшей терапии: самопроизвольные движения, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, психические расстройства, бессонница, повышенная возбудимость, депрессия, тахикардия, запор, дискинезии, гиперкинезы, увеличение массы тела.

Противоопухолевое средство, иммуномодулятор, который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая ФНОα, интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие этого происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона гамма-1, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34⁺ стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.

Противопаркинсонический препарат, представляет собой комбинацию карбидопы - ингибитора декарбоксилазы ароматических кислот и леводопы - метаболического предшественника допамина.

Развитие симптомов болезни Паркинсона связано с недостатком допамина в базальных ганглиях головного мозга. Назначение допамина таким пациентам неэффективно, посколько допамин плохо проникает через ГЭБ. Леводопа является метаболическим предшественником допамина, проникает через ГЭБ и превращается в допамин в базальных ганглиях.

При приеме внутрь леводопа быстро превращается в допамин в периферических тканях, только незначительная часть принятой дозы в неизмененном виде транспортируется в ЦНС, в результате для достижения адекватного терапевтического эффекта требуется применение леводопы в больших дозах.

Карбидопа ингибирует процесс декарбоксилирования леводопы в периферических тканях и при этом не проникает через ГЭБ и не влияет на превращение леводопы в допамин в ЦНС. Таким образом, комбинация карбидопы и леводопы позволяет увеличить количество леводопы, поступающее в головной мозг.

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

После приема внутрь леналидомид быстро всасывается. При этом C_max достигается через 0.625-1.5 ч после однократного приема. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. C_max и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции.

У больных множественной миеломой леналидомид быстро абсорбируется, при этом C_max достигается через 0.5-4 ч после приема, как в 1-й день, так и на 28-й день. C_max и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным С_max и AUC экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно 300 и 200 мл/мин.

In vitro связывание (¹⁴С)-леналидомида с белками плазмы у больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 22.7% и 29.2% соответственно.

Примерно 60% леналидомида выводится почками в неизмененном виде. Это превышает скорость гломерулярной фильтрации и, поэтому, процесс носит как пассивный, так и активный характер. T_1/2 повышается с увеличением дозы, примерно с 3 ч при приеме дозы 5 мг до приблизительно 9 ч при приеме дозы 400 мг. Равновесное состояние достигается на 4-й день.

C_max не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение КК менее 50 мл/мин сопровождается повышением AUC на 56%. T_1/2 леналидомида повышается примерно с 3.5 ч (у пациентов с КК более 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК менее 50 мл/мин).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода (с частотой до 30%). Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень велик, если леналидомид применяется при беременности.

Неукоснительное соблюдение контрацепции распространяется на женщин и на мужчин.

Для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном применении леналидомида и дексаметазона очень высок.

Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье.

В течение первых 2-х месяцев лечения леналидомидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно.

К проявлениям токсичности леналидомида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном применении леналидомида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.

Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу леналидомида.

Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью развития гипотиреоза под влиянием леналидомида.

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия леналидомида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул леналидомида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. Следует контролировать состояние таких пациентов и проводить соответствующую профилактику.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение одной недели после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Нельзя внезапно прекращать прием препарата. При резкой отмене возможно развитие симптомокомплекса, напоминающего злокачественный нейролептический синдром: мышечная ригиность, повышение температуры тела, нарушения психики, повышение содержания КФК в сыворотке крови.

При переводе на прием леводопы с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы, предшествующий прием леводопы следует прекратить за 12 ч до назначения комбинированного препарата.

Препарат не назначают для устранения экстрапирамидных реакций, вызванных лекарственными средствами.

В процессе терапии необходим контроль психического статуса пациента, картины периферической крови, функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

В некоторых случаях на фоне приема препарата наблюдается положительная прямая проба Кумбса, обычно без признаков гемолиза, но в ряде случаев отмечается развитие аутоиммунной гемолитической анемии.

Возможно обесцвечивание мочи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (C_max дигоксина составляла 114%, AUC - 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с леналидомидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов.

Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Поэтому на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

При одновременном применении препарата Тремонорм с бета-адреномиметиками, дитилином и средствами для ингаляционного наркоза возможно увеличение риска развития нарушений сердечного ритма.

При одновременном применении препарата Тремонорм с трициклическими антидепрессантами отмечается уменьшение биодоступности леводопы.

При одновременном применении препарата Тремонорм с диазепамом, клозепином, фенитоином, клофелином, м-холиноблокаторами, антипсихотическими средствами (нейролептиками) - производными бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена, фенотиазина, а также с пиридоксином, папаверином, резерпином возможно уменьшение противопаркинсонического действия.

При одновременном применении препарата Тремонорм с препаратами лития повышается риск развития дискинезий и галлюцинаций.

При одновременном применении препарата Тремонорм с метилдопой возможно усугубление побочных эффектов.

При одновременном применении препарата Тремонорм с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B) возможны нарушения кровообращения. Прием ингибиторов МАО должен быть прекращен за 2 недели до начала терапии Тремонормом. Это связано с накоплением под влиянием леводопы допамина и норадреналина, инактивация которых заторможена ингибиторами МАО и высокой вероятностью развития возбуждения, повышения АД, тахикардии, покраснения лица и головокружения.

У пациентов, получающих леводопу, применение тубокурарина повышает риск развития артериальной гипертензии.

Симптомы: тошнота, рвота, бессонница, повышенная возбудимость, гиперкинезы.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля; при необходимости проводят симптоматическую терапию в условиях стационара. Специфического антидота нет. Эффективность гемодиализа не установлена.