Миеланикс и Палексия

Лечение множественной миеломы - в комбинации с дексаметазоном у пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

• хронический болевой синдром средней и высокой степени тяжести.

Препарат применяется лишь при болевом синдроме средней и сильной интенсивности, требующем назначения опиоидных анальгетиков.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут в 1-21 день повторных 28-дневных циклов. Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз/сут в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем - по 40 мг 1 раз/сут в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

При развитии токсических эффектов проводится коррекция режима дозирования по специальной схеме.

У пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Как и при лечении другими анальгетиками с центральным механизмом действия, дозу препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с выраженностью болевого синдрома, ранее проводимой терапией и возможностью наблюдения за пациентом. Препарат Палексия в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, следует принимать дважды в сутки, приблизительно через каждые 12 часов, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо принять внутрь с достаточным количеством жидкости, не разжевывая, не разламывая и не растворяя.

Начало лечения

Пациенты, не принимающие наркотические анальгетики: терапию следует начинать с дозы 50 мг 2 раза/сут.

Пациенты, принимающие наркотические анальгетики: при переходе с других наркотических анальгетиков на препарат Палексия и выборе начальной дозы следует принимать во внимание характеристики ранее назначавшегося препарата, частоту его приема и среднюю суточную дозу.

Подбор дозы и поддерживающая терапия

После начала лечения, под тщательным наблюдением врача, дозу следует подбирать индивидуально до достижения адекватного обезболивания при минимуме побочных эффектов. Имеющийся опыт показывает, что режим подбора дозы тапентадола с увеличением на 50 мг 2 раза/сут каждые 3 дня у большинства пациентов оказывается достаточным для достижения адекватного контроля боли.

Суточная доза тапентадола свыше 500 мг в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, не назначалась, поэтому в таких дозах препарат применять не рекомендуется.

Завершение лечения

При одномоментном прекращении приема тапентадола возможно развитие синдрома отмены. Рекомендуется постепенное снижение дозы препарата перед полной отменой в целях предупреждения развития синдрома отмены.

Взрослые, имеющие хронические заболевания

Коррекции доз у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Опыта применения у пациентов с тяжелым нарушением функции почек нет, поэтому применение препарата в данной группе пациентов противопоказано.

Коррекции доз у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Палексия пациентам с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Лечение таких пациентов тапентадолом в форме таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, следует начинать с дозы 50 мг не чаще 1 раза/сут. Дальнейшая терапия должна быть направлена на поддержание анальгетического эффекта с приемлемым уровнем переносимости. Опыта применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени нет, поэтому применение в данной группе пациентов противопоказано.

В целом, рекомендованные дозы для пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше) с нормальной функцией печени и почек такие же, как и для пациентов среднего возраста с нормальной функцией почек и печени. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек и печени, следует соблюдать осторожность при выборе дозы и не превышать рекомендуемые.

Препарат Палексия противопоказан к применению детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

Беременность; период лактации (грудного вскармливания); детородный возраст; отсутствие возможности соблюдать необходимые меры контрацепции; детский возраст; повышенная чувствительность к леналидомиду.

• гиперчувствительность к гапептадолу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• в ситуациях, когда противопоказаны препараты - агонисты μ-опиоидных рецепторов, т.е. у пациентов со значительным угнетением дыхания (при невозможности наблюдения или отсутствии реанимационного оборудования), а также у пациентов с обострением или тяжелой бронхиальной астмой или гиперкапнией;
• наличие или подозрение на паралитическую непроходимость кишечника;
• острая интоксикация алкоголем, снотворными препаратами, анальгетиками центрального действия и психотропными препаратами;
• у пациентов, получающих ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) или принимавших их в течение последних 14 дней;
• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Препарат Палексия должен применяться с осторожностью:

• при повышенном риске неправильного применения или злоупотребления препаратом;
• при нарушении функции дыхания;
• у пациентов с черепно-мозговой травмой и угнетением сознания;
• у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе или любыми состояниями, которые увеличивают риск развития судорог;
• у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести;
• у пациентов с патологией желчевыводящих путей и острым панкреатитом;
• у пациентов с пониженным артериальным давлением.

Рекомендуется постепенное снижение дозы препарата Палексия перед полной отменой. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Палексия с серотонинергическими препаратами.

Наиболее часто при применении комбинации леналидомид/дексаметазон: нейтропения (39.4%), мышечная слабость (27.2%), астения (17.6%), запоры (23.5%), мышечные судороги (20.1%), тромбоцитопения (18.4%), анемия (17%), диарея (14.2%), сыпь (10.2%).

Наиболее тяжелые побочные реакции: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), нейтропения 4 степени тяжести.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения, лимфопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбоз глубоких вен, снижение АД.

Инфекции и инвазии: часто - пневмония.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто - тремор, гипестезия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка (в т.ч. при физической нагрузке).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь; часто - зуд кожи.

Общие реакции: очень часто - слабость, астения.

Примерно у 60% пациентов, принимавших препарат Палексия в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, наблюдались побочные реакции, преимущественно легкой или умеренной интенсивности. Наиболее частыми из них были нарушения со стороны ЖКТ и ЦНС (тошнота, головокружение, запор, головная боль и сонливость).

В таблице представлены побочные реакции препарата Палексия, выявленные при его применении. Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

* При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о редких случаях ангионевротического отека, анафилаксии и анафилактического шока.

При приеме препарата Палексия внутрь в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, длительностью до 1 года отмечены случаи слабо выраженного синдрома отмены при резком прерывании терапии, по тяжести они классифицировались как легкие. Тем не менее, врачи должны принимать во внимание возможность возникновения синдрома отмены и обеспечить необходимое лечение в случае его возникновения.

Риск возникновения суицидальных мыслей выше у пациентов, страдающих от хронической боли. Кроме того, лекарственные препараты с выраженным влиянием на моноаминергическую систему увеличивают риск суицидального поведения у пациентов, страдающих от депрессии, особенно в начале лечения. Клинические исследования и постмаркетинговый опыт применения тапентадола не выявили доказательств повышенного риска. Если возникли указанные в инструкции побочные эффекты, или замечены другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Противоопухолевое средство, иммуномодулятор, который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая ФНОα, интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие этого происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона гамма-1, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34⁺ стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.

Тапентадол - мощный анальгетик, являющийся агонистом опиоидных μ-рецепторов и ингибитором обратного захвата норадреналина. Тапентадол непосредственно оказывает анальгетическое действие без участия фармакологически активных метаболитов.

Тапентадол продемонстрировал эффективность при боли ноцицептивного, нейропатического, висцерального генеза и при боли, вызванной воспалительным процессом. В ходе клинических исследований препарата при боли в спине, онкологических и неонкологических болях была подтверждена обезболивающая эффективность тапентадола.

Действие на сердечно-сосудистую систему: при тщательном изучении интервала QT, никаких эффектов от приема терапевтических и превышающих терапевтические доз тапентадола в отношении интервала QT установлено не было. Тапентадол не оказывал значимых эффектов и на другие параметры ЭКГ (ЧСС, интервал PR, комплекс QRS, морфологию зубца Т и U).

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

После приема внутрь леналидомид быстро всасывается. При этом C_max достигается через 0.625-1.5 ч после однократного приема. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. C_max и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции.

У больных множественной миеломой леналидомид быстро абсорбируется, при этом C_max достигается через 0.5-4 ч после приема, как в 1-й день, так и на 28-й день. C_max и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным С_max и AUC экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно 300 и 200 мл/мин.

In vitro связывание (¹⁴С)-леналидомида с белками плазмы у больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 22.7% и 29.2% соответственно.

Примерно 60% леналидомида выводится почками в неизмененном виде. Это превышает скорость гломерулярной фильтрации и, поэтому, процесс носит как пассивный, так и активный характер. T_1/2 повышается с увеличением дозы, примерно с 3 ч при приеме дозы 5 мг до приблизительно 9 ч при приеме дозы 400 мг. Равновесное состояние достигается на 4-й день.

C_max не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение КК менее 50 мл/мин сопровождается повышением AUC на 56%. T_1/2 леналидомида повышается примерно с 3.5 ч (у пациентов с КК более 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК менее 50 мл/мин).

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность тапентадола после приема внутрь однократной дозы натощак в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, составляет примерно 32% ввиду интенсивного пресистемного метаболизма. C_max тапентадола в плазме крови наблюдаются между 3 и 6 ч после приема внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой.

Пропорциональный дозе рост AUC (наиболее значимый параметр для лекарственных форм пролонгированного действия) отмечен после приема внутрь таблеток пролонгированного действия в пределах терапевтического диапазона доз.

Долговременный прием тапентадола внутрь дважды в день в дозах 86 мг и 172 мг в таблетках пролонгированного действия показал, что коэффициент накопления равен примерно 1.5, что главным образом определялось по интервалу дозирования и T_1/2 тапентадола. C_ss тапентадола в плазме крови достигается на вторые сутки после начала приема внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой.

Влияние пищи

AUC и C_max тапентадола возрастали на 8% и 18% соответственно при приеме внутрь таблеток пролонгированного действия после приема жирной высококалорийной пищи. Время достижения C_max откладывается на 1.5 ч при приеме высококалорийной пищи. Это было расценено клинически незначимым. Препарат Палексия можно принимать внутрь как до, так и после приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови низкое и не превышает 20%. Тапентадол имеет большой V_d. После в/в введения тапентадола V_d в терминальной фазе элиминации составляет 540±98 л.

Метаболизм

Тапентадол подвергается выраженному метаболизму. Около 97% соединения метаболизируется. Основным путем метаболизма тапентадола является конъюгация с глюкуроновой кислотой. После приема внутрь примерно 70% дозы выводится с мочой в виде конъюгированных форм (55% глюкуронида и 15% тапентадола сульфата). Уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УГТ) является основным ферментом, участвующим в процессе глюкуронирования (главным образом изоферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7). В общей сложности 3% тапентадола выводится с мочой в неизмененном виде. Тапентадол также метаболизируется до N-дезметилтапентадола (13%) под действием изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и до гидрокситапентадола (2%) под действием изофермента CYP2D6, которые далее подвергаются конъюгации. По этой причине метаболизм тапентадола, опосредованный через систему изоферментов цитохрома Р450, имеет меньшее значение по сравнению с глюкуронированием.

Ни один из метаболитов тапентадола не обладает анальгетическим действием.

Выведение

Тапентадол и его метаболиты выводятся почти полностью (99%) почками. Общий клиренс после в/в введения составляет 1530±177 мл/мин. Конечный T_1/2 после приема тапентадола внутрь в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, составляет в среднем 5-6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста. AUC тапентадола сходна у пожилых (65-78 лет) и пациентов среднего возраста (19-43 года), при этом у пожилых пациентов средняя величина C_max на 16% ниже, чем у пациентов среднего возраста.

Нарушение функции почек. AUC и C_max тапентадола сопоставимы у пациентов с различной степенью функциональной активности почек (от нормы до тяжелого нарушения). И наоборот, с нарастанием выраженности почечной недостаточности отмечалось увеличение AUC тапентадола-О-глюкуронида. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек отмечалось увеличение AUC тапентадола-О-глюкуронида в 1.5, 2.5 и 5.5 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек соответственно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени прием тапентадола внутрь характеризовался более высокими значениями AUC и концентрации в сыворотке по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Отношения фармакокинетических показателей тапентадола для групп пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью при сравнении с группой пациентов с нормальной функцией печени составили 1.7 и 4.2 соответственно для AUC; 1.4 и 2.5 соответственно для C_max; и 1.2 и 1.4 соответственно для T_1/2. Скорость образования тапентадола-О-глюкуронида у пациентов с более выраженным нарушением функции печени ниже.

Фармакокинетическое взаимодействие

Тапентадол главным образом метаболизируется посредством 2 фазы (глюкуронирования), и только малое количество метаболизируется через окислительные процессы 1 фазы. Поскольку глюкуронирование является системой высоких возможностей с низким аффинитетом, какое-либо клинически значимое взаимодействие, связанное с глюкуронированием, маловероятно. Это подтверждено опытом одновременного применения тапентадола с напроксеном и пробенецидом, наблюдалось увеличение AUC тапентадола на 17% и 57% соответственно. При одновременном применении с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой никаких изменений фармакокинетических показателей тапентадола не наблюдалось.

При исследовании возможного влияния метоклопрамида и омепразола на абсорбцию тапентадола не выявлено клинически значимого влияния на концентрацию тапентадола в плазме крови.

Тапентадол не является индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Поэтому клинически значимые взаимодействия, опосредуемые через систему изоферментов цитохрома Р450, маловероятны.

Связывание тапентадола с белками плазмы крови низкое (примерно 20%). По этой причине вероятность фармакокинетического взаимодействия за счет вытеснения из связи с белками плазмы мала.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода (с частотой до 30%). Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень велик, если леналидомид применяется при беременности.

Неукоснительное соблюдение контрацепции распространяется на женщин и на мужчин.

Данные о применении тапентадола при беременности ограничены. В исследованиях на животных тератогенного действия, связанного с тапентадолом, не обнаружено. Однако в дозах, превышающих верхнюю границу терапевтической, были выявлены задержка эмбрионального развития и эмбриотоксичность (эффекты на ЦНС, связанные с агонизмом к опиоидным μ-рецепторам). Было выявлено воздействие на постнатальное развитие потомства при назначении тапентадола в дозах, не вызывавших нежелательных явлений у беременных самок.

Применение препарата Палексия при беременности допустимо, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Влияние тапентадола при применении во время родов не известно. Применять тапентадол во время родов и непосредственно перед родами не рекомендуется. В силу сродства тапентадола к опиоидным μ-рецепторам, новорожденные, матери которых принимали тапентадол, должны тщательно наблюдаться в связи с возможностью угнетения дыхания.

Информация по экскреции тапентадола с грудным молоком ограничена. Физико-химические и фармакодинамические/токсикологические данные по тапентадолу указывают на экскрецию с грудным молоком, поэтому риск воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Препарат Палексия не следует назначать в период грудного вскармливания.

Для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном применении леналидомида и дексаметазона очень высок.

Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье.

В течение первых 2-х месяцев лечения леналидомидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно.

К проявлениям токсичности леналидомида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном применении леналидомида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.

Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу леналидомида.

Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью развития гипотиреоза под влиянием леналидомида.

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия леналидомида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул леналидомида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. Следует контролировать состояние таких пациентов и проводить соответствующую профилактику.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение одной недели после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Возможное злоупотребление препаратом

Существует потенциальный риск злоупотребления препаратом Палексия. Это следует учитывать при назначении препарата в ситуациях, когда есть опасность неправильного применения, злоупотребления препаратом или передачи препарата другим лицам.

Все пациенты, получавшие лечение препаратами - агонистами опиоидных μ-рецепторов, подлежат тщательному контролю в отношении злоупотребления препаратом и зависимости.

Угнетение дыхания

В высоких дозах и у пациентов с повышенной чувствительностью к агонистам опиоидных μ-рецепторов тапентадол может провоцировать дозозависимое угнетение дыхания. По этой причине пациентам с нарушением функции дыхания препарат Палексия должен назначаться с осторожностью. Следует рассмотреть возможность применения анальгетиков, не относящихся к агонистам опиоидных μ-рецепторов, а препарат Палексия у таких пациентов должен применяться только под тщательным медицинским наблюдением и в минимальных эффективных дозах. При угнетении дыхания лечение должно проводиться как и в случае угнетения дыхания на фоне применения любого другого агониста опиоидных μ-рецепторов.

Черепно-мозговая травма и повышение внутричерепного давления

Как и при применении других препаратов - агонистов опиоидных μ-рецепторов, тапентадол не должен назначаться пациентам, которые могут оказаться особенно чувствительными к патофизиологическим реакциям, развивающимся при увеличении парциального давления углекислого газа в интракраниальных сосудах и ткани мозга, например, при повышении внутричерепного давления, угнетении сознания или коме. Анальгетики, характеризующиеся сродством к опиоидным μ-рецепторам, могут маскировать клинические проявления черепно-мозговой травмы. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с черепно-мозговой травмой и опухолями головного мозга.

Судороги

Систематического изучения тапентадола у пациентов с судорожным синдромом не проводилось. Тем не менее, подобно другим анальгетикам со сродством к опиоидным μ-рецепторам, препарат Палексия должен назначаться с осторожностью пациентам с судорожным синдромом в анамнезе или любыми состояниями, которые подвергают пациента риску развития судорог.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью выявлено соответственно 2-кратное и 4.5-кратное повышение системной экспозиции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Препарат Палексия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучался и поэтому противопоказан к применению у данной группы пациентов.

Применение при патологии поджелудочной железы и желчных протоков

Препараты, обладающие сродством к опиоидным μ-рецепторам, могут вызывать спазм сфинктера Одди. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с патологией желчевыводящих путей и острым панкреатитом.

Синдром отмены

При одномоментном прекращении приема тапентадола возможно развитие синдрома отмены. Возможно появление следующих симптомов: тревога, повышенное потоотделение, бессонница, озноб, боль, тошнота, тремор, диарея, симптомы со стороны верхних дыхательных путей, пилоэрекция и, редко, галлюцинации. В целях профилактики синдрома отмены рекомендуется постепенное снижение дозы препарата перед полной отменой.

Снижение АД

Препарат Палексия может вызвать значительное снижение АД особенно у пациентов с гиповолемией или принимающих одновременно с тапентадолом препараты, снижающие тонус периферических сосудов (например, производные фенотиазина, средства для наркоза).

Серотониновый синдром

Имеются сообщения о развитии угрожающего жизни серотонинового синдрома при одновременном применении тапентадола даже в терапевтических дозах с серотонинергическими препаратами: селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами, триптанами, препаратами, оказывающими воздействие на серотонинергическую передачу в ЦНС (например, миртазапин, тразодон и трамадол), и препаратами, нарушающими метаболизм серотонина (например, ингибиторами МАО). Возможными симптомами серотонинового синдрома могут быть, например: спутанность сознания, возбуждение, кома, тахикардия, повышение температуры тела, нарушение координации движений, тошнота, рвота и диарея.

Тапентадол должен применяться с осторожностью у пациентов с адренокортикальной недостаточностью (например, при болезни Аддисона), у пациентов с алкогольным делирием, токсическим психозом, у пациентов с микседемой и гипотиреозом, а также при гипертрофии предстательной железы и стриктурах уретры.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Как и другие препараты - агонисты опиоидных μ-рецепторов, Палексия может негативно влиять на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами, т.к. оказывает влияние на ЦНС. Особенно часто такое действие возможно в начале лечения, при любых изменениях дозы препарата, при одновременном приеме с транквилизаторами или алкоголем. Пациенты должны воздерживаться от вождения автомобиля и занятий потенциально опасными видами деятельности.

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (C_max дигоксина составляла 114%, AUC - 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с леналидомидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов.

Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Поэтому на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Одновременное применение тапентадола с бензодиазепинами, барбитуратами и опиоидами (анальгезирующие, противокашлевые средства и средства для лечения синдрома "отмены") может повысить риск угнетения дыхания. Препараты, угнетающие деятельность ЦНС (бензодиазепины, нейролептики, блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов, опиоиды, алкоголь), могут усиливать седативный эффект тапентадола и угнетение ЦНС. Если комбинация тапентадола и препаратов, вызывающих угнетение дыхания или ЦНС, необходима, следует решить вопрос о снижении дозы препаратов.

Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тапентадола с агонистами-антагонистами опиоидных μ-рецепторов (например, пентазоцин, налбуфин) или частичными агонистами опиоидных μ-рецепторов (например, бупренорфин). При одновременном применении с бупренорфином была отмечена необходимость повышения дозы агонистов опиоидных μ-рецепторов, и в данных обстоятельствах необходим тщательный мониторинг таких побочных эффектов, как угнетение дыхания.

Имеются единичные сообщения о развитии серотонинового синдрома, по времени совпадавшего с одновременным применением тапентадола и серотонинергических препаратов, например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Возможными симптомами серотонинового синдрома могут быть, например: спутанность сознания, возбуждение, повышение температуры тела, повышенное потоотделение, атаксия, гиперрефлексия, миоклония и диарея. Отмена серотонинергических препаратов обычно приводила к быстрому исчезновению симптомов. Терапия определяется характером и выраженностью симптомов.

Поскольку основным путем метаболизма тапентадола является конъюгация с глюкуроновой кислотой с участием изоферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7, одновременное применение с мощными ингибиторами этих изоферментов (такими как кетоконазол, флуконазол, меклофенамовая кислота) может увеличивать системную экспозицию тапентадола.

Пациентам, находящимся на лечении тапентадолом, следует соблюдать осторожность в начале и при окончании одновременного применения мощных индукторов ферментных систем печени (например, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя), поскольку это может привести соответственно к снижению эффективности или риску возникновения побочных эффектов.

Тапентадол противопоказан пациентам, получающим ингибиторы МАО или принимавшим их последние 14 дней, т.к. возможно повышение содержания норадреналина, что может вызвать побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как гипертонический криз.

Данные по передозировке очень ограничены.

Симптомы: следует ожидать присущих всем препаратам, обладающим центральным анальгетическим действием и характеризующимся сродством к опиоидных μ-рецепторам симптомов - миоз, рвота, коллапс, угнетение сознания вплоть до комы, судороги и угнетение дыхания с возможностью его остановки.

Лечение: лечение передозировки должно быть сосредоточено на устранении симптомов стимуляции опиоидных μ-рецепторов. При подозрении на передозировку тапентадола основное внимание должно быть уделено восстановлению проходимости дыхательных путей и применению управляемой или контролируемой вентиляции легких. Полные антагонисты опиоидных рецепторов, такие как налоксон, являются специфичными антидотами в отношении угнетения дыхания, связанного с передозировкой наркотических анальгетиков. Угнетение дыхания после передозировки может превышать продолжительность действия антагониста опиоидных рецепторов. Назначение антагониста опиоидных рецепторов не заменяет непрерывного контроля состояния дыхательных путей, контроля нарушений дыхания и кровообращения, развившихся в результате передозировки наркотических анальгетиков. Если ответ на введение антагонистов опиоидных рецепторов недостаточный или кратковременный, возможно дополнительное введение антагониста опиоидных рецепторов.

Очищение ЖКТ может проводиться с целью удаления не абсорбировавшегося тапентадола. Применение активированного угля или промывание желудка может быть выполнено в течение 2 часов после приема внутрь. Перед очищением ЖКТ необходимо обезопасить дыхательные пути.