Микардис и Этаперазин

• артериальная гипертензия;
• снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов в возрасте 55 лет и старше с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи.

При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза препарата Микардис составляет 1 таб. (40 мг) 1 раз/сут. В случаях, когда терапевтический эффект не достигается, доза препарата может быть увеличена до 80 мг 1 раз/сут. При решении вопроса об увеличении дозы следует принимать во внимание, что максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается в течение 4-8 недель после начала лечения.

Для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности рекомендованная доза - 1 таб. (80 мг) 1 раз/сут. В начальный период лечения может потребоваться дополнительная коррекция АД.

Пациентам с почечной недостаточностью (в т.ч. находящимся на гемодиализе) коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) суточная доза препарата не должна превышать 40 мг.

Режим дозирования у пациентов пожилого возраста не требует изменений.

Для взрослых и детей старше 12 лет при приеме внутрь суточная доза составляет 4-80 мг. При хроническом течении заболевания и в резистентных случаях суточная доза может быть увеличена до 150-400 мг. Частота приема и длительность курса лечения устанавливаются индивидуально.

Взрослым и детям старше 12 лет при в/м введении разовая доза составляет 5-10 мг. При в/в введении разовая доза - 1 мг.

Максимальные дозы: взрослым и детям старше 12 лет при в/м введении - 15-30 мг/сут, при в/в введении - 5 мг/сут.

• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• непереносимость фруктозы, синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или недостаточность сахаразы/изомальтазы;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью

• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• нарушения функции печени и/или почек;
• снижение ОЦК вследствие предшествующей диуретической терапии, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты;
• гипонатриемия;
• гиперкалиемия;
• состояния после трансплантации почки (опыт применения отсутствует);
• хроническая сердечная недостаточность;
• стеноз аортального и митрального клапана;
• идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз;
• первичный альдостеронизм (эффективность и безопасность не установлены).

Наблюдаемые случаи побочных эффектов не коррелировали с полом, возрастом или расовой принадлежностью пациентов.

Инфекции: сепсис, включая сепсис с летальным исходом, инфекции мочевыводящих путей (включая цистит), инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: анемия, эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: бессонница, тревожность, депрессия, обморок, вертиго.

Со стороны органа зрения: зрительные расстройства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, брадикардия, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, рвота, нарушения функции печени/заболевания печени* (*по результатам постмаркетинговых наблюдений, в большинстве случаев нарушения функции печени/заболевания печени были выявлены у пациентов Японии).

Аллергические реакции: анафилактические реакции, повышенная чувствительность (эритема, крапивница, ангионевротический отек), экзема, кожный зуд, сыпь (в т.ч. лекарственная), ангионевротический отек (со смертельным исходом), токсическая сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, боль в спине, спазмы мышц (судороги икроножных мышц), боль в нижних конечностях, миалгия, боль в сухожилиях (симптомы, схожие с проявлением тендинита).

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Со стороны лабораторных показателей: снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевой кислоты и креатинина в крови, повышение активности печеночных ферментов, повышение активности КФК, гиперкалиемия, гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом).

Прочие: боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, общая слабость.

Со стороны ЦНС: сонливость, акатизия, нечеткость зрения, дистонические экстрапирамидные реакции, паркинсонические экстрапирамидные реакции.

Со стороны печени: редко - холестатическая желтуха.

Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: редко - тепловой удар, меланоз.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, сопровождающаяся контактным дерматитом.

Дерматологические реакции: редко - фотосенсибилизация.

Эффекты, обусловленные антихолинергическим действием: возможны сухость во рту, нарушения аккомодации, запор, затруднение мочеиспускания.

Антигипертензивный препарат.

Фармакодинамика

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II. Обладает высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов ангиотензина II, через который реализуется действие ангиотензина II. Телмисартан вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Образует связь только с подтипом AT₁-рецепторов ангиотензина II. Связывание носит длительный характер. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам (в т.ч. к AT₂-рецепторам) и другим, менее изученным рецепторам ангиотензина. Функциональное значение этих рецепторов, а также эффект их возможной избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана, не изучены. Снижает концентрацию альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Не ингибирует АПФ (кининазу II), фермент, который также разрушает брадикинин, поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

Телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженный гипотензивный эффект обычно развивается через 4-8 недель регулярного приема.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

Антипсихотическое средство (нейролептик), пиперазиновое производное фенотиазина. Полагают, что антипсихотическое действие фенотиазинов обусловлено блокадой постсинаптических допаминовых рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. Перфеназин оказывает сильное противорвотное действие, центральный механизм которого связан с угнетением или блокадой допаминовых D₂-рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне мозжечка, а периферический - с блокадой блуждающего нерва в ЖКТ. Обладает альфа-адреноблокирующей активностью. Антихолинергическая активность и седативный эффект могут проявляться от слабой до умеренной степени интенсивности, гипотензивное действие выражено слабо. Оказывает выраженное экстрапирамидное действие. Противорвотный эффект может усиливаться антихолинергическими и седативными свойствами. Оказывает мышечно-расслабляющее действие.

Всасывание

При приеме внутрь телмисартан быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность - 50%.

При приеме одновременно с пищей снижение значений AUC колеблется от 6% (при применении в дозе 40 мг) до 19% (при применении в дозе 160 мг). Спустя 3 ч после приема концентрация в плазме крови выравнивается независимо от времени приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - более 99.5%, в основном с альбумином и α₁-гликопротеином. Среднее значение кажущегося V_d в равновесном состоянии - 500 л.

Метаболизм

Метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически не активны.

Выведение

T_1/2 - более 20 ч. Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками - менее 2% от принятой дозы. Общий плазменный клиренс высокий (900 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Наблюдается разница в концентрациях у мужчин и женщин. У женщин C_max и AUC были приблизительно в 3 и 2 раза соответственно выше, чем у мужчин (без значимого влияния на эффективность).

Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста не отличается от фармакокинетики у молодых пациентов. Коррекция дозы не требуется.

Изменение дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. Телмисартан не удаляется с помощью гемодиализа.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) суточная доза препарата не должна превышать 40 мг.

Основные показатели фармакокинетики телмисартана у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет после приема телмисартана в дозе 1 мг/кг или 2 мг/кг в течение 4 недель, в целом, сопоставимы с данными, полученными при лечении взрослых, и подтверждают нелинейность фармакокинетики телмисартана, особенно в отношении C_max.

Клинические данные по фармакокинетике перфеназина ограничены.

Фенотиазины обладают высоким связыванием с белками плазмы. Выводятся главным образом почками и частично с желчью.

Применение препарата Микардис противопоказано при беременности.

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II в I триместре беременности не рекомендуется, эти препараты не следует назначать при беременности. При диагностировании беременности применение препарата следует немедленно прекратить. При необходимости следует назначить альтернативную терапию (другие классы гипотензивных препаратов, разрешенных к применению при беременности).

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности противопоказано. В доклинических исследованиях телмисартана тератогенных влияний выявлено не было, но установлена фетотоксичность. Известно, что воздействие антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа), а также неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Пациенткам, планирующим беременность, следует назначать альтернативную терапию. Если лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II проводилось во II триместре беременности, рекомендуется проведение УЗИ почек и костей черепа у плода.

Новорожденных, матери которых получали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует тщательно наблюдать в отношении артериальной гипотензии.

Терапия препаратом Микардис противопоказана в период грудного вскармливания.

Исследования влияния на фертильность человека не проводились.

Рекомендации по применению перфеназина у детей до 12 лет не установлены. У детей, особенно с острыми заболеваниями, при применении фенотиазинов более вероятно развитие экстрапирамидных симптомов.

С особой осторожностью применяют фенотиазины у пациентов пожилого возраста (повышение риска чрезмерного седативного и гипотензивного действия).

У пациентов пожилого возраста возможно развитие поздней дискинезии на фоне применения перфеназина, а также паркинсонические экстрапирамидные реакции. Симптомы этих нарушений могут отмечаться в первые несколько дней лечения или после длительной терапии и могут возобновляться даже после однократной дозы.

У некоторых пациентов вследствие подавления РААС, особенно при использовании комбинации средств, действующих на эту систему, нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому терапия, сопровождающаяся подобной двойной блокадой РААС (например, при добавлении ингибиторов АПФ или прямого ингибитора ренина - алискирена к блокаторам антагонистов рецепторов ангиотензина II), должна проводиться строго индивидуально и при тщательном контроле функции почек (в т.ч. периодический мониторинг концентрации калия и креатинина в сыворотке).

В случаях зависимости сосудистого тонуса и функции почек преимущественно от активности РААС (например, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, в т.ч. при стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки), назначение препаратов, влияющих на эту систему, может сопровождаться развитием острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии и, в редких случаях, острой почечной недостаточностью.

Основываясь на опыте применения других препаратов, влияющих на РААС, при одновременном назначении препарата Микардис и калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих добавок, калийсодержащей пищевой соли, других средств, повышающих концентрацию калия в крови (например, гепарина), следует контролировать этот показатель у пациентов.

У пациентов с сахарным диабетом и дополнительным сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов с сахарным диабетом и ИБС, в случае применения препаратов, снижающих АД, таких как антагонисты рецепторов ангиотензина II или ингибиторы АПФ, может повышаться риск фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти. У пациентов с сахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно и поэтому может быть недиагностированной. Перед началом применения препарата Микардис для выявления и лечения ИБС следует проводить соответствующие диагностические исследования, в т.ч. пробу с физической нагрузкой.

В качестве альтернативы препарат Микардис можно применять в комбинации с тиазидными диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, которые дополнительно оказывают гипотензивный эффект (например, препарат Микардис Плюс 40 мг/12.5 мг, 80 мг/12.5 мг).

У пациентов с первичным альдостеронизмом антигипертензивные препараты, механизм действия которых состоит в ингибировании РААС, как правило, не эффективны.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Микардис (так же как и других вазодилататоров) у пациентов с аортальным или митральным стенозом и при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.

Телмисартан выводится главным образом с желчью. У пациентов с обструктивными заболеваниями желчных путей или печеночной недостаточностью можно ожидать уменьшения клиренса препарата.

У пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии доза телмисартана 160 мг/сут в комбинации с гидрохлоротиазидом 12.5-25 мг была эффективна и хорошо переносилась.

Нарушения функции печени при назначении телмисартана в большинстве случаев наблюдались у жителей Японии.

Микардис менее эффективен у пациентов негроидной расы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных клинических исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и механизмами не проводилось. Однако при управлении автомобилем и работе с механизмами следует принимать во внимание возможность развития головокружения и сонливости, что требует соблюдения осторожности.

С осторожностью применяют перфеназин при повышенной чувствительности к другим препаратам фенотиазинового ряда.

С особой осторожностью применяют фенотиазины у пациентов с патологическими изменениям картины крови, при нарушениях функции печени, алкогольной интоксикации, синдроме Рейе, а также при раке молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваниях, предрасположенности к развитию глаукомы, болезни Паркинсона, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, задержке мочи, хронических заболеваниях органов дыхания (особенно у детей), эпилептических припадках, рвоте; у пациентов пожилого возраста (повышение риска чрезмерного седативного и гипотензивного действия), у истощенных и ослабленных больных.

Развитие поздней дискинезии на фоне применения перфеназина более вероятно у пациентов пожилого возраста, женщин и при повреждениях мозга. Паркинсонические экстрапирамидные реакции чаще наблюдаются у пациентов пожилого возраста, дистонические экстрапирамидные реакции - у более молодых людей. Симптомы этих нарушений могут отмечаться в первые несколько дней лечения или после длительной терапии и могут возобновляться даже после однократной дозы.

В случае появления гипертермии, которая является одним из элементов ЗНС, перфеназин следует немедленно отменить.

Следует избегать одновременного применения фенотиазинов с адсорбирующими противодиарейными средствами.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Рекомендации по применению перфеназина у детей до 12 лет не установлены. У детей, особенно с острыми заболеваниями, при применении фенотиазинов более вероятно развитие экстрапирамидных симптомов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует с осторожностью применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций.

Телмисартан может увеличивать гипотензивный эффект других антигипертензивных средств. Другие виды взаимодействия, имеющие клиническую значимость, не выявлены.

Сочетанное применение с дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, глибенкламидом, ибупрофеном, парацетамолом, симвастатином и амлодипином не приводит к клинически значимому взаимодействию. Отмечено увеличение средней концентрации дигоксина в плазме крови в среднем на 20% (в одном случае на 39%). При одновременном назначении телмисартана и дигоксина целесообразно периодическое определение концентрации дигоксина в крови.

При одновременном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось повышение AUC_0-24 и С_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза. Клиническая значимость этого явления не установлена.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов лития отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическим действием. В редких случаях подобные изменения зарегистрированы при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II. При одновременном назначении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II рекомендуется проводить определение концентрации лития в крови.

Лечение НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС, может вызвать развитие острой почечной недостаточности у пациентов с обезвоживанием. Препараты, действующие на РААС, могут обладать синергическим эффектом. У пациентов, получающих НПВС и телмисартан, в начале лечения следует компенсировать ОЦК и провести исследование функции почек.

Снижение эффекта антигипертензивных средств, таких как телмисартан, посредством ингибирования сосудорасширяющего эффекта простагландинов отмечалось при одновременной терапии с НПВС.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом, этанолсодержащими препаратами возможно усиление угнетения ЦНС и функции дыхания.

При одновременном применении с противосудорожными средствами возможно понижение порога судорожной готовности; со средствами для лечения гипертиреоза - повышается риск развития агранулоцитоза.

При одновременном применении с препаратами, вызывающими экстрапирамидные реакции, возможно увеличение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений.

При одновременном применении с препаратами, вызывающими артериальную гипотензию, возможна выраженная ортостатическая гипотензия.

При одновременном применении со средствами, обладающими антихолинергическими эффектами, возможно усиление их антихолинергических эффектов, при этом антипсихотический эффект нейролептика может уменьшаться.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, мапротилином, ингибиторами МАО увеличивается риск развития ЗНС.

При одновременном применении антацидов, противопаркинсонических средств, солей лития нарушается всасывание фенотиазинов.

При одновременном применении возможно уменьшение действия амфетаминов, леводопы, клонидина, гуанетидина, эпинефрина.

При одновременном применении с флуоксетином возможно развитие экстрапирамидных симптомов и дистонии.

При одновременном применении возможно ослабление сосудосуживающего эффекта эфедрина.

Случаи передозировки не выявлены.

Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Гемодиализ неэффективен.