МикардисПлюс и Феринжект

• артериальная гипертензия (в случае неэффективности телмисартана или гидрохлоротиазида в виде монотерапии).

• лечение дефицита железа в том случае, когда пероральные препараты железа неэффективны или не могут быть назначены;
• лечение дефицита железа при необходимости быстрого восполнения уровня железа.

Диагноз должен быть подтвержден лабораторными исследованиями.

МикардисПлюс следует принимать внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.

МикардисПлюс 40/12.5 мг может назначаться пациентам, у которых применение препарата Микардис в дозе 40 мг или гидрохлоротиазида не приводит к адекватному контролю АД.

МикардисПлюс 80/12.5 мг может назначаться пациентам, у которых применение препарата Микардис в дозе 80 мг или МикардисПлюс 40/12.5 мг не приводит к адекватному контролю АД.

У пациентов с артериальной гипертензией тяжелой степени максимальная суточная доза телмисартана 160 мг/сут. Данная доза была эффективна и хорошо переносилась.

При нарушениях функции почек легкой и средней степени не требуется изменений дозы препарата. У таких пациентов следует контролировать функцию почек (при КК >30 мл/мин).

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) МикардисПлюс не следует применять в суточной дозе более 40/12.5 мг.

Изменений режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Расчет дозы препарата Феринжект осуществляется на основе следующего пошагового подхода: определение индивидуальной потребности в железе, расчет и назначение дозы (доз) железа, оценка насыщенности организма пациента железом после введения.

Шаг 1. Определение индивидуальной потребности в железе

Индивидуальная потребность в железе для восполнения посредством препарата Феринжект определяется на основании массы тела и уровня гемоглобина пациента. Для определения потребности в железе следует использовать приведенную ниже таблицу.

Определение потребности в железе

Дефицит железа должен быть подтвержден лабораторными анализами.

При определении потребности в железе у пациентов с избыточной массой тела следует основываться на нормальном соотношении массы тела и объема крови.

Шаг 2. Расчет и назначение максимальной индивидуальной дозы (доз) железа

На основании потребности в железе, определенной таким образом, как описано выше, необходимо ввести соответствующую дозу (дозы) препарата Феринжект с учетом следующих условий:

• при разовом введении препарата Феринжект не должны превышаться следующие уровни:
  • 15 мг железа/кг массы тела (при назначении в виде в/в инъекции) или 20 мг железа/кг массы тела (при назначении в виде в/в инфузии);
  • 1000 мг железа (20 мл препарата Феринжект ).
• максимальная рекомендуемая суммарная доза препарата Феринжект составляет 1000 мг железа (20 мл препарата Феринжект ) в неделю.

Шаг 3. Оценка насыщенности организма пациента железом после введения

После восполнения уровня железа следует проводить регулярную оценку, чтобы убедиться в том, что уровень железа нормализовался и сохраняется на должном уровне. Повторную оценку уровня железа должен проводить клинический специалист на основании индивидуального состояния пациента. Оценку уровня гемоглобина необходимо проводить не ранее чем через 4 недели после последнего применения препарата Феринжект , чтобы дать достаточное время для эритропоэза и усвоения железа. Если пациенту необходимо дальнейшее восполнение запасов железа в организме, то потребность в железе необходимо рассчитать повторно с использованием данных вышеприведенной таблицы по определению потребности в железе.

Однократная максимальная суточная доза у пациентов на гемодиализе с хронической болезнью почек не должна превышать 200 мг железа.

Способ применения

Препарат вводят в/в - струйно или капельно (инфузионно) и путем прямого введения в венозный участок диализной системы. Феринжект нельзя применять п/к или в/м.

Перед применением следует осмотреть флаконы на наличие возможного осадка и повреждений. Можно использовать только однородный раствор без осадка.

Феринжект следует применять в отделениях, имеющих необходимое оснащение для оказания неотложной медицинской помощи в случае развития анафилактических реакций. Каждого пациента следует наблюдать на предмет развития признаков или симптомов реакций гиперчувствительности в течение как минимум 30 мин после каждого введения раствора железа карбоксимальтозата (см. раздел "Особые указания").

В/в струйная инъекция

Феринжект можно вводить в/в в неразведенном виде. Максимальная однократная доза составляет 15 мг железа/кг массы тела, но не должна превышать 1000 мг железа (20 мл препарата Феринжект ).

Скорость введения внутривенной инъекции препарата Феринжект

В/в инфузия

Феринжект можно вводить в/в капельно (инфузионно) в максимальной однократной дозе до 1000 мг железа (максимально 20 мг железа/кг массы тела). Нельзя вводить в/в капельно (инфузионно) 1000 мг железа (20 мл препарата Феринжект ) более 1 раза в неделю.

Непосредственно перед инфузионным введением препарат необходимо развести стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций в соотношениях, указанных в таблице ниже.

Руководство по разведению препарата Феринжект для инфузии

¹ Для сохранения стабильности препарата не разрешается разведение до концентраций менее 2 мг железа/мл (объем раствора препарата Феринжект не учитывается).

• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• выраженные нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• выраженные нарушения функции почек (КК <30 мл/мин);
• рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия;
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• беременность;
• период лактации (кормления грудью);
• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата или другим производным сульфонамидов.

С осторожностью

• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• нарушения функции печени или прогрессирующие заболевания печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью);
• снижение ОЦК вследствие предшествующей терапии диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты;
• гиперкалиемия;
• состояние после трансплантации почки (опыт применения отсутствует);
• хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
• стеноз аортального и митрального клапана;
• идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• сахарный диабет;
• первичный альдостеронизм;
• подагра;
• закрытоугольная глаукома (в связи с наличием в составе гидрохлоротиазида).

Опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью (КК >30 мл/мин) ограничен, но не подтверждает развитие побочных эффектов со стороны почек; коррекции дозы не требуется.

• повышенная чувствительность к комплексу железа карбоксимальтозата, раствору железа карбоксимальтозата или любому из компонентов препарата;
• анемии, не связанные с дефицитом железа (например, другая микроцитарная анемия);
• признаки перегрузки железом или нарушение утилизации железа;
• I триместр беременности;
• детский возраст до 14 лет.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью, острой или хронической инфекцией, астмой, экземой или атопическими дерматитами (см. раздел "Особые указания").

Рекомендуется контролировать применение препарата Феринжект у беременных женщин (II-III триместры).

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром (включая пневмонию и отек легких)³⁾, одышка³⁾.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии³⁾, тахикардия³⁾, брадикардия¹⁾, выраженное снижение АД (включая ортостатическую гипотензию)³⁾.

Со стороны ЦНС: синкопе/обморок³⁾, парестезии³⁾, нарушения сна³⁾, бессонница³⁾, головокружение³⁾, тревога³⁾, депрессия³⁾, повышенная возбудимость²⁾, головная боль²⁾.

Со стороны пищеварительной системы: диарея³⁾, сухость слизистой оболочки полости рта³⁾, метеоризм³⁾, боль в животе³⁾, запор³⁾, рвота³⁾, гастрит³⁾, снижение аппетита²⁾, анорексия²⁾, гипергликемия²⁾, гиперхолестеринемия²⁾, панкреатит²⁾, нарушение функции печени³⁾, желтуха (гепатоцеллюлярная или холестатическая)²⁾, диспепсия^1),2),3).

Со стороны кожных покровов: повышенное потоотделение³⁾.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине³⁾, спазмы мышц³⁾, миалгия³⁾, артралгия³⁾, судороги икроножных мышц³⁾, артроз¹⁾, тендинитоподобные симптомы¹⁾, боль в грудной клетке³⁾.

Со стороны системы кроветворения: железодефицитная анемия¹⁾, апластическая анемия²⁾, гемолитическая анемия²⁾, тромбоцитопения¹⁾, эозинофилия¹⁾, лейкопения²⁾, нейтропения/агранулоцитоз²⁾, тромбоцитопения²⁾.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность^1),2), включая острую почечную недостаточность¹⁾, интерстициальный нефрит²⁾, глюкозурия²⁾.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения³⁾, преходящая нечеткость зрения³⁾, ксантопсия²⁾, острая закрытоугольная глаукома²⁾, острая миопия²⁾.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция³⁾.

Инфекции: сепсис, включая случаи с летальным исходом¹⁾, инфекции верхних дыхательных путей (бронхит, фарингит, синусит)^1),3), инфекции мочевыводящих путей (включая цистит)¹⁾, воспаление слюнных желез²⁾.

Метаболические нарушения: повышение концентрации креатинина в плазме крови³⁾, повышение активности печеночных ферментов³⁾, повышение активности КФК³⁾, повышение концентрации мочевой кислоты крови³⁾, гипертриглицеридемия²⁾, гипокалиемия^2),3), гиперкалиемия ¹⁾, гипонатриемия^2),3), гиперурикемия³⁾, снижение ОЦК²⁾, гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом)¹⁾, нарушение толерантности к глюкозе²⁾, снижение уровня гемоглобина в крови¹⁾.

Аллергические реакции: ангионевротический отек (включая случаи с летальным исходом)³⁾, эритема³⁾, кожный зуд³⁾, сыпь³⁾, анафилактические реакции^1),2), экзема¹⁾, лекарственная сыпь^1),2), токсический эпидермальный некролиз^1),2), волчаночноподобные реакции²⁾, обострение или усиление симптомов системной красной волчанки³⁾, некротический васкулит²⁾, системный васкулит²⁾, реакция фотосенсибилизации²⁾, рецидив системной красной волчанки²⁾, васкулит²⁾.

Прочие: гриппоподобный синдром³⁾, лихорадка²⁾ , слабость^1),2).

¹⁾ - ожидающиеся на основании опыта применения телмисартана.

²⁾ - ожидающиеся на основании опыта применения гидрохлоротиазида.

³⁾ - побочные эффекты, которые не наблюдались в клинических исследованиях при одновременном применении телмисартана и гидрохлоротиазида, но ожидаются во время применения препарата МикардисПлюс .

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна.

Сообщалось о следующих нежелательных реакциях, выявленных в ходе проведения клинических исследований, в рамках которых лекарственный препарат Феринжект принимали более 8000 пациентов, а также реакциях, сообщения о которых были получены в постмаркетинговый период.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезия, искажение вкуса; частота неизвестна - потеря сознания¹.

Нарушения психики: редко - тревога².

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "прилив" крови к лицу, артериальная гипертензия; нечасто - тахикардия, артериальная гипотензия; редко - флебит, обморок², предобморочное состояние²; частота неизвестна - синдром Коуниса¹.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; редко - бронхоспазм².

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - рвота, диспепсия, боль в животе, запор, диарея; редко - вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, крапивница, эритема, кожная сыпь³; редко - ангионевротический отек², бледность²; частота неизвестна - отек лица¹.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боль в спине, боль в суставах, боль в конечностях, судороги мышц.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции в области инъекции/инфузии⁴; нечасто - лихорадка, слабость, боль в груди, периферические отеки, озноб; редко - недомогание, гриппоподобное состояние (может возникнуть через промежуток времени, варьирующийся от нескольких часов до нескольких дней)².

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ в крови, повышение активности АСТ в крови, повышение активности ГГТ в крови, повышение активности ЛДГ в крови, повышение активности ЩФ в крови.

Наиболее частой нежелательной реакцией является тошнота, встречающаяся у 2.9% пациентов, за которой следуют реакции в месте инъекции/инфузии, гипофосфатемия, головная боль, приливы крови, головокружение и гипертензия. Реакции в месте инъекции/инфузии включают несколько нежелательных реакций, которые по отдельности являются нечастыми или редкими.

Для участников клинических испытаний, которые показали снижение уровня фосфора в сыворотке, минимальные значения были получены примерно через 2 недели, а в большинстве случаев возвращались к исходным значениям через 12 недель после лечения препаратом Феринжект . Наиболее серьезными нежелательными реакциями являются анафилактоидные/анафилактические реакции, частота встречаемости которых оценивается как редкая (см. раздел "Особые указания").

¹ Нежелательные реакции, которые отмечались исключительно в постмаркетинговый период: частота встречаемости оценивается как редкая.
² Нежелательные реакции, которые отмечались как в постмаркетинговый период, так и в клинических исследованиях.
³ Включая нежелательные реакции, обозначаемые следующими предпочтительными терминами: кожная сыпь (индивидуальная частота этой нежелательной реакции оценивается как нечастая) и эритематозная сыпь, генерализованная, макулезная, макуло-папулезная, зудящая (индивидуальная частота всех нежелательных реакций оценивается как редкая).
⁴ Включая, но не ограничиваясь нежелательными реакциями, обозначаемыми следующими предпочтительными терминами: боль в месте введения, гематома, изменение цвета кожи, экстравазация, раздражение, реакция в месте введения (индивидуальная частота всех нежелательных реакций оценивается как нечастая) и парестезия (индивидуальная частота нежелательной реакции оценивается как редкая).

Антигипертензивный препарат. Представляет собой комбинацию телмисартана (антагониста рецепторов ангиотензина II) и гидрохлоротиазида (тиазидного диуретика). Одновременное применение этих компонентов приводит к большему антигипертензивному эффекту, чем применение каждого из них в отдельности. Прием препарата МикардисПлюс 1 раз/сут приводит к существенному постепенному снижению АД.

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, эффективный при применении внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Телмисартан вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан образует связь только с подтипом AT₁-рецепторов ангиотензина II. Связывание носит длительный характер. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам (в т.ч. к AT₂-рецепторам) ангиотензина. Функциональное значение этих рецепторов, а также эффект их возможной избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана, не изучены. Телмисартан приводит к снижению концентрации альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II), фермент, который также разрушает брадикинин, поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало антигипертензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана внутрь. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженный антигипертензивный эффект обычно развивается через 4 недели регулярного приема препарата.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному без развития синдрома отмены.

В исследовании с телмисартаном проводилась оценка случаев сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине хронической сердечной недостаточности. Было доказано снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (с заболеваниями коронарных артерий, инсультом, заболеваниями периферических артерий или сахарным диабетом с сопутствующим поражением органов-мишеней, таких как ретинопатия, гипертрофия левого желудочка, макро- или микроальбуминурия в анамнезе) в возрасте старше 55 лет.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлоридов (примерно в эквивалентных количествах). Диуретическое действие гидрохлоротиазида приводит к уменьшению ОЦК, увеличению активности ренина плазмы, повышению секреции альдостерона и сопровождается увеличением содержания в моче калия и бикарбонатов, и как следствие, снижение содержания калия в плазме крови. При одновременном применении телмисартана отмечается тенденция к прекращению потери калия, вызываемой этими диуретиками, предположительно за счет блокады РААС.

После приема гидрохлоротиазида диурез усиливается через 2 ч, а максимальный эффект наблюдается примерно через 4 ч. Диуретическое действие препарата сохраняется приблизительно в течение 6-12 ч.

Длительное применение гидрохлоротиазида уменьшает риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них.

Максимальный антигипертензивный эффект препарата МикардисПлюс обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения.

Феринжект содержит трехвалентное железо в стабильной форме в виде комплекса железа, состоящего из многоядерного железа-гидроксидного ядра с углеводным лигандом. Из-за высокой стабильности комплекса существует только очень небольшое количество слабо связанного железа (также называемого лабильным или свободным железом). Комплекс создан, чтобы обеспечить контролируемый источник утилизируемого железа для транспортирующих железо и депонирующих железо белков организма (трансферрин и ферритин соответственно). Клинические исследования показали, что гематологический ответ и заполнение депо железа происходит быстрее после в/в введения препарата Феринжект по сравнению с принимаемыми внутрь аналогами.

Утилизация эритроцитами ⁵⁹Fe и ⁵²Fe из радиоактивно меченого препарата Феринжект с максимальным использованием красных клеток быстро увеличивалась в течение первых 6-9 дней после введения и варьировала от 61% до 99%. После 24 дней у пациентов с дефицитом железа отмечалась утилизация радиоактивно меченого железа от 91% до 99%, и у пациентов с анемией почечного генеза утилизация радиоактивно меченого железа составляла от 61% до 84%.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Феринжект изучались в разных терапевтических областях, требующих в/в введения препарата для устранения дефицита железа. Результаты показали, что препарат Феринжект быстро улучшает уровень гемоглобина и быстро пополняет истощенные запасы железа в различных популяциях пациентов с железодефицитной анемией.

Одновременное применение гидрохлоротиазида и телмисартана не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из компонентов препарата.

Телмисартан

Всасывание

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность – примерно 50%. C_max телмисартана достигается в течение 0.5-1.5 ч после применения. При приеме одновременно с пищей снижение AUC колеблется от 6% (при применении в дозе 40 мг) до 19% (при применении в дозе 160 мг). Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови значительное (более 99.5%), в основном c альбумином и α₁-гликопротеином. V_d приблизительно 500 л.

Метаболизм

Метаболизируется телмисартан путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение

Т_1/2 составляет более 20 ч. Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками – менее 2%. Общий плазменный клиренс высокий (около 900 мл/мин).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Наблюдается разница в концентрациях телмисартана в плазме крови у мужчин и женщин. У женщин C_max и AUC были приблизительно в 3 и 2 раза соответственно выше, чем у мужчин (без значимого влияния на эффективность). Тем не менее, усиления гипотензивного эффекта при этом у женщин не наблюдается.

Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста не отличается от молодых пациентов. Коррекции доз не требуется.

Изменение дозы телмисартана у пациентов с почечной недостаточностью не требуется, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. Телмисартан не удаляется с помощью гемодиализа.

Исследования фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью показали увеличение абсолютной биодоступности практически до 100%. При печеночной недостаточности Т_1/2 не изменяется.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь МикардисПлюс C_max гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%.

Распределение

Связывается с белками плазмы крови на 64%. V_d - 0.8±0.3 л/кг.

Метаболизм и выведение

Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь элиминируется в течение 48 ч. Почечный клиренс около 250-300 мл/мин. Т_1/2 - 10-15 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин имеется тенденция к клинически значимому увеличению в плазме крови концентрации гидрохлоротиазида.

У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Исследования, проведенные с участием пациентов с КК 90 мл/мин, показали, что T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 около 34 ч.

Распределение

Было показано, что ⁵⁹Fe и ⁵²Fe из препарата Феринжект быстро выводились из крови и переносились в костный мозг, а также депонировались в печени и селезенке.

После однократного в/в введения препарата Феринжект в дозах от 100 мг до 1000 мг железа C_max сывороточного железа от 37 мкг/мл до 333 мкг/мл достигалась спустя 15 мин-1.21 ч после инъекции соответственно. V_d центральной камеры соответствует объему плазмы крови - около 3 л.

Выведение

После инъекции или инфузии железо быстро выводилось из плазмы крови. T_1/2 варьировал от 7 до 12 ч. Среднее время нахождения препарата в организме составляло от 11 до 18 ч. Выведение железа почками практически незначительно.

Применение препарата МикардисПлюс противопоказано при беременности.

Телмисартан

Использование антагонистов рецепторов ангиотензина II в I триместре беременности не рекомендуется, эти препараты не следует назначать при беременности. При наступлении беременности прием препарата следует немедленно прекратить. При необходимости следует назначить альтернативную терапию (другие классы антигипертензивных препаратов, разрешенных к применению при беременности).

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности противопоказано. В доклинических исследованиях телмисартана тератогенных влияний выявлено не было, но установлена фетотоксичность. Известно, что воздействие антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа), а также неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Пациенткам, планирующим беременность, следует назначать альтернативную терапию. Если лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II проводилось во II триместре беременности, рекомендуется УЗИ почек и костей черепа у плода.

Новорожденных, матери которых получали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует тщательно наблюдать в отношении артериальной гипотензии.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида при беременности, особенно в I триместре, ограничен. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида, предполагается, что его использование во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать такие изменения у эмбриона и плода, как желтуха, нарушения электролитного баланса и тромбоцитопения. Гидрохлоротиазид не следует применять при отеках беременных, при артериальной гипертензии беременных или во время преэклампсии, т.к. существует риск снижения объема плазмы и снижения плацентарной перфузии, а благоприятный эффект при указанных клинических ситуациях отсутствует.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением тех редких ситуаций, когда не могут применяться другие виды лечения.

Терапия препаратом МикардисПлюс противопоказана в период грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных влияния телмисартана и гидрохлоротиазида на фертильность не наблюдалось.

Исследований влияния на фертильность человека не проводилось.

Беременность

Имеются ограниченные данные по применению препарата Феринжект у беременных женщин. Лечение препаратом следует ограничить II и III триместром беременности и проводить только в тех случаях, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Дефицит железа в I триместре беременности в большинстве случаев можно лечить пероральными препаратами железа.

Исследования на животных показали, что железо, вводимое парентерально, может проникать через плацентарный барьер и влиять на развитие скелета плода.

Период грудного вскармливания

Имеется ограниченный опыт клинического применения препарата в период лактации. Клинические исследования показали, что поступление железа из препарата Феринжект в грудное молоко незначительно (менее 1%). На основании ограниченных данных по кормящим грудью женщинам маловероятно, что препарат несет опасность для детей, находящихся на грудном вскармливании.

Фертильность

Данные отсутствуют. Исследования на животных не выявили влияния препарата Феринжект на фертильность.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 14 лет.

Состояния, способствующие повышению активности РААС

У некоторых пациентов, вследствие подавления активности РААС, особенно при одновременном назначении лекарственных средств, действующих на эту систему, нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому терапия, сопровождающаяся подобной двойной блокадой РААС (например, при добавлении ингибитора АПФ или прямого ингибитора ренина - алискирена к блокаторам антагонистов рецепторов ангиотензина II), должна проводиться строго индивидуально и при регулярном контроле функции почек (в т.ч. периодический контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови).

Применение тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции почек может приводить к азотемии. Рекомендуется периодический контроль функции почек.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при применении лекарственных препаратов, влияющих на РААС, повышается риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени препарат МикардисПлюс должен применяться с осторожностью, поскольку даже небольшие изменения со стороны водно-электролитного баланса могут способствовать развитию печеночной комы.

Влияние на метаболизм и функцию эндокринных желез

У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться изменение дозы инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Во время проведения терапии тиазидными диуретиками может манифестировать латентно протекающий сахарный диабет.

В некоторых случаях при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гиперурикемии и обострения течения подагры.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом и дополнительным сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов с сахарным диабетом и ИБС, в случае применения препаратов, снижающих АД, таких как антагонисты рецепторов ангиотензина II или ингибиторы АПФ, может повышаться риск фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти. У пациентов с сахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно и поэтому может быть недиагностированной. Перед началом применения препарата МикардисПлюс для выявления и лечения ИБС следует проводить соответствующие диагностические исследования, в т.ч. пробу с физической нагрузкой.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, являясь производным сульфонамида, может вызвать идиосинкратическую реакцию в виде острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомами этих нарушений являются неожиданное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые в типичных случаях возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Если не проводится лечение, острая закрытоугольная глаукома может привести к потере зрения. Основное лечение состоит в как можно более быстрой отмене гидрохлоротиазида. Необходимо иметь в виду, что, если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное консервативное или хирургическое лечение. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы можно отнести сведения об аллергии к сульфонамидам или пенициллину в анамнезе.

Нарушения водно-электролитного баланса

При применении препарата МикардисПлюс , как и в случае проведения диуретической терапии, необходим периодический контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками, настораживающими в отношении этих нарушений, являются сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, общая слабость, сонливость, чувство беспокойства, миалгия или судорожные подергивания икроножных мышц (крампи), мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия, тахикардия и такие желудочно-кишечные нарушения, как тошнота или рвота.

При применении тиазидных диуретиков может развиться гипокалиемия, но одновременно применяющийся телмисартан может повышать содержание калия в крови. Риск гипокалиемии наиболее возрастает у пациентов с циррозом печени, при усиленном диурезе, при соблюдении бессолевой диеты, а также в случае одновременного применения глюко- и минералокортикостероидов или кортикотропина. Телмисартан, входящий в состав препарата МикардисПлюс , наоборот, может привести к гиперкалиемии вследствие антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтип AT₁). Хотя при применении препарата МикардисПлюс , клинически значимая гиперкалиемия не была зарегистрирована, следует принимать во внимание, что к факторам риска ее развития относятся почечная и/или сердечная недостаточность и сахарный диабет.

Данных о том, что препарат МикардисПлюс может уменьшать или предотвращать гипонатриемию, вызываемую приемом диуретиков, нет. Гипохлоремия обычно незначительна и лечения не требует.

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение кальция почками и вызывать (при отсутствии явных нарушений метаболизма кальция) преходящее и небольшое повышение содержания кальция в сыворотке крови. Более выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением оценки функции паращитовидных желез тиазидные диуретики следует отменить.

Показано, что тиазидные диуретики увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии.

У пациентов с ИБС применение любого антигипертензивного средства, в случае чрезмерного снижения АД, может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Имеются сообщения о развитии системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

МикардисПлюс может, при необходимости, применяться одновременно с другими антигипертензивными средствами.

Нарушения функции печени при назначении телмисартана в большинстве случаев наблюдались у жителей Японии.

МикардисПлюс менее эффективен у пациентов негроидной расы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных клинических исследований по оценке влияния препарата МикардисПлюс на способность управлять автотранспортом и работу с механизмами, требующими повышенного внимания, не проводилось. Однако при управлении автотранспортом и занятии потенциально опасными видами деятельности следует принимать во внимание возможность развития головокружения и сонливости, что требует соблюдения осторожности.

Препарат не предназначен для в/м или п/к введения.

Каждый флакон препарата Феринжект предназначен только для однократного применения.

Препарат Феринжект следует назначать только тем пациентам, у которых диагноз анемии подтвержден соответствующими лабораторными данными.

Реакции гиперчувствительности

Вводимые парентерально препараты железа могут вызывать реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидные реакции, которые могут иметь летальный исход, поэтому должны быть доступны соответствующие средства для проведения сердечно-легочной реанимации. Если во время применения препарата возникают реакции гиперчувствительности или признаки непереносимости, необходимо немедленно прекратить лечение.

Риск возникновения реакций гиперчувствительности на препарат Феринжект повышается у пациентов с аллергическими реакциями, включая аллергические реакции на лекарственные препараты, а также с тяжелой астмой в анамнезе, экземой или другой атопической аллергической реакцией.

Также существует повышенный риск реакций гиперчувствительности на парентеральные комплексы железа у пациентов с иммунными или воспалительными состояниями (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит).

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности после предшествующих неосложненных введений любых комплексов парентерального железа, в т.ч. железа карбоксимальтозата. Каждого пациента следует наблюдать на предмет развития нежелательных реакций в течение как минимум 30 мин после каждого введения препарата Феринжект .

Гипофосфатемия

Вводимые парентерально препараты железа могут вызывать гипофосфатемию, которая в большинстве случаев является кратковременной и протекает без клинических симптомов. Были отмечены отдельные случаи гипофосфатемии, при которых требовалось медицинское вмешательство, главным образом у пациентов с наличием факторов риска и после продолжительного лечения железом, вводимым в/в в высоких дозах.

Печеночная и почечная недостаточность

У пациентов с дисфункцией печени парентеральные препараты железа следует применять только после тщательной оценки пользы/риска. Следует избегать введения парентеральных препаратов железа у пациентов с дисфункцией печени, когда перегрузка железом является провоцирующим фактором возникновения поздней кожной порфирии (ПКП). Тщательный мониторинг статуса железа позволит избежать перегрузки железом.

Отсутствуют данные по безопасному применению у пациентов с хроническим заболеванием почек, находящихся на гемодиализе и получающих однократные дозы более 200 мг железа.

Инфекции

Парентеральное железо необходимо применять с осторожностью в случае острой или хронической инфекции, астмы, экземы или атопических аллергий. Рекомендуется прекратить терапию препаратом Феринжект у пациентов с продолжающейся бактериемией. У пациентов с хроническими инфекциями необходимо выполнить тщательную оценку пользы/риска, принимая во внимание возможность угнетения эритропоэза (вследствие хронической инфекции).

Необходимо соблюдать осторожность при в/в введении препарата Феринжект , чтобы не допустить проникновение препарата в околовенозное пространство, т.к. это может вызвать раздражение кожи и возможное длительное окрашивание тканей в месте введения в коричневый цвет. При проникновении препарата в околовенозное пространство введение препарата Феринжект следует немедленно прекратить.

Один миллилитр неразведенного препарата Феринжект содержит до 5.5 мг (0.24 ммоль) натрия. Это необходимо учитывать в отношении пациентов, находящихся на диете с контролируемым употреблением натрия.

Использование в педиатрии

Применение препарата Феринжект не исследовалось у детей в возрасте до 14 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако некоторые побочные действия (такие, как головокружение, обморок, предобморочное состояние и другие (см. раздел "Побочное действие")) могут влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам, отмечающим у себя данные побочные действия, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до полного исчезновения указанных симптомов.

Телмисартан

При одновременном применении телмисартана с:

• другими антигипертензивными средствами возможно усиление антигипертензивного эффекта. В одном исследовании при комбинированном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось повышение AUC_0-24 и С_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. При анализе нежелательных явлений, приведших к прекращению лечения, и анализе серьезных нежелательных явлений, полученных в ходе клинического исследования, было установлено, что кашель и ангионевротический отек чаще наблюдались на фоне терапии рамиприлом, в то время как артериальная гипотензия чаще встречалась на фоне терапии телмисартаном. Случаи гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и синкопе наблюдались достоверно чаще при одновременном применении телмисартана и рамиприла;
• препаратами лития отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическими явлениями при применении ингибиторов АПФ. В редких случаях подобные изменения зарегистрированы при назначении антагонистов рецептора ангиотензина II, в частности, телмисартана. При одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецептора ангиотензина II рекомендуется проводить определение содержания лития в крови;
• НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, применяемых в качестве противовоспалительного средства, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС, могут вызывать развитие острой почечной недостаточности у пациентов со сниженным ОЦК. Препараты, влияющие на РААС, могут обладать синергическим эффектом. У пациентов, получающих НПВС и телмисартан, в начале лечения следует компенсировать ОЦК и провести исследование функции почек. Снижение эффекта антигипертензивных средств, таких как телмисартан, посредством ингибирования сосудорасширяющего эффекта простагландинов отмечалось при совместном лечении с НПВС. При одновременном применении телмисартана с ибупрофеном или парацетамолом не было выявлено клинически значимого эффекта;
• дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, глибенкламидом, симвастатином и амлодипином не выявлено клинически значимого взаимодействия. Отмечено увеличение средней концентрации дигоксина в плазме крови в среднем на 20% (в одном случае на 39%). При одновременном назначении телмисартана и дигоксина целесообразно проводить периодическое определение концентрации дигоксина в крови.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с:

• этанолом, барбитуратами или опиоидными анальгетиками существует риск развития ортостатической гипотензии;
• гипогликемическими препаратами для приема внутрь и инсулином может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина;
• метформином существует риск развития молочнокислого ацидоза;
• колестирамином и колестиполом - в присутствии анионных обменных смол нарушается всасывание гидрохлоротиазида;
• сердечными гликозидами повышается риск развития гипокалиемии или гипомагниемии, вызываемых тиазидными диуретиками, развития аритмий, вызываемых сердечными гликозидами;
• прессорными аминами (например, норэпинефрином) возможно ослабление эффекта прессорных аминов;
• недеполяризующими миореклаксантами (например, тубокурарина хлоридом) гидрохлоротиазид может усиливать эффект недеполяризующих миореклаксантов;
• противоподагрическими средствами может повышаться концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови и поэтому могут потребоваться изменения дозы урикозурических средств. Применение тиазидных диуретиков увеличивает частоту развития реакций повышенной чувствительности на аллопуринол;
• препаратами кальция - тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения его выведения почками. Если требуется применять препараты кальция, следует регулярно контролировать содержание кальция в крови и, при необходимости, изменять дозу препаратов кальция;
• бета-адреноблокаторами и диазоксидом тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемию, вызываемую бета-адреноблокаторами и диазоксидом;
• м-холиноблокаторами (например, атропином, биперидином) - уменьшение моторики ЖКТ, увеличение биодоступности тиазидных диуретиков;
• амантадином тиазидные диуретики могут увеличивать риск нежелательных эффектов, вызываемых амантадином;
• цитотоксическими средствами (например, циклофосфамидом, метотрексатом) - уменьшение почечной экскреции цитотоксических средств и усиление их миелосупрессивного действия;
• НПВС - совместное применение с тиазидными диуретиками может привести к снижению диуретического и антигипертензивного эффекта;
• средствами, которые приводят к выведению калия и гипокалиемии (например, диуретиками, выводящими калий, слабительными средствами; глюко- и минералокортикостероидами; кортикотропином; амфотерицином В; карбеноксолоном; бензилпенициллином, производными ацетилсалициловой кислоты) - усиление гипокалиемического эффекта. Гипокалиемия, вызываемая гидрохлоротиазидом, компенсируется калийсберегающим эффектом телмисартана;
• калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, другими средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарином) или замене натрия в поваренной соли солями калия возможно развитие гиперкалиемии. Рекомендуется периодический контроль содержания калия в плазме крови в случаях, когда препарат МикардисПлюс применяется одновременно с препаратами, которые могут вызывать гипокалиемию, а также с препаратами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови.

Также как и любые другие парентеральные препараты железа, Феринжект уменьшает всасывание железа из ЖКТ при одновременном применении с препаратами железа для приема внутрь. Поэтому, при необходимости, терапию пероральными препаратами железа следует начинать не ранее чем через 5 дней после последней инъекции препарата Феринжект .

Фармацевтическая совместимость

Феринжект совместим только с 0.9% раствором натрия хлорида. Никакие другие в/в растворы и лекарственные вещества не следует вводить, поскольку существует потенциальный риск выпадения осадка и/или взаимодействия.

Случаи передозировки не выявлены. Возможные симптомы передозировки складываются из симптомов со стороны отдельных компонентов препарата.

Симптомы передозировки телмисартана: выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия.

Симптомы передозировки гидрохлоротиазида: нарушения водно-электролитного баланса крови (гипокалиемия, гипохлоремия), снижение ОЦК, что может приводить к спазмам мышц и/или усиливать нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии, вызываемые одновременным применением сердечных гликозидов или некоторых антиаритмических средств).

Лечение: симптоматическая терапия, гемодиализ не эффективен. Степень удаления гидрохлоротиазида при проведении гемодиализа не установлена. Необходим регулярный контроль содержания электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Железа карбоксимальтозат в препарате Феринжект обладает низкой токсичностью. Препарат хорошо переносится; риск случайной передозировки минимален.

Симптомы: введение препарата Феринжект в количестве, превышающем потребности организма, может привести к накоплению железа в местах его хранения (депо), что, в конечном итоге, приводит к гемосидерозу. Мониторинг таких показателей обмена железа, как сывороточный ферритин и процент насыщения трансферрина, может помочь в диагностике чрезмерного накопления железа в организме.

Лечение: в случае накопления железа, необходимо проводить лечение в соответствии со стандартами медицинской практики, например, рассмотреть возможность применения хелатных средств для связывания железа.