МикардисПлюс и Мирталан

• артериальная гипертензия (в случае неэффективности телмисартана или гидрохлоротиазида в виде монотерапии).

• депрессивные состояния различной этиологии.

МикардисПлюс следует принимать внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.

МикардисПлюс 40/12.5 мг может назначаться пациентам, у которых применение препарата Микардис в дозе 40 мг или гидрохлоротиазида не приводит к адекватному контролю АД.

МикардисПлюс 80/12.5 мг может назначаться пациентам, у которых применение препарата Микардис в дозе 80 мг или МикардисПлюс 40/12.5 мг не приводит к адекватному контролю АД.

У пациентов с артериальной гипертензией тяжелой степени максимальная суточная доза телмисартана 160 мг/сут. Данная доза была эффективна и хорошо переносилась.

При нарушениях функции почек легкой и средней степени не требуется изменений дозы препарата. У таких пациентов следует контролировать функцию почек (при КК >30 мл/мин).

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) МикардисПлюс не следует применять в суточной дозе более 40/12.5 мг.

Изменений режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.

Взрослые: начальная доза - 15 мг в сут, через 4 дня ее можно увеличить до 30 мг/сут, через 10 дней при отсутствии эффекта - до 45 мг в сутки.

Пожилые пациенты: рекомендуемая доза та же, что и для взрослых.

Для достижения удовлетворительного эффекта и обеспечения безопасности, увеличение дозы следует проводить под тщательным врачебным контролем.

При почечной и печеночной недостаточности: ежедневную дозу следует снизить примерно на 1/3.

Суточную дозу желательно принимать за один прием, на ночь. Также возможен прием дробными дозами, равномерно распределенными в течение дня.

Курс лечения - 4-6 месяцев (до полного исчезновения клинических симптомов). Лечение отменяют постепенно. Если в течение 6-8 недель лечения нет эффекта от проводимой терапии, лечение следует прекратить.

• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• выраженные нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• выраженные нарушения функции почек (КК <30 мл/мин);
• рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия;
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• беременность;
• период лактации (кормления грудью);
• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата или другим производным сульфонамидов.

С осторожностью

• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• нарушения функции печени или прогрессирующие заболевания печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью);
• снижение ОЦК вследствие предшествующей терапии диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты;
• гиперкалиемия;
• состояние после трансплантации почки (опыт применения отсутствует);
• хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
• стеноз аортального и митрального клапана;
• идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• сахарный диабет;
• первичный альдостеронизм;
• подагра;
• закрытоугольная глаукома (в связи с наличием в составе гидрохлоротиазида).

Опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью (КК >30 мл/мин) ограничен, но не подтверждает развитие побочных эффектов со стороны почек; коррекции дозы не требуется.

• повышенная чувствительность к миртазапину или другим компонентам препарата;
• одновременный прием с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО);
• непереносимость лактозы (дефицит лактазы);
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: эпилепсия и органические поражения головного мозга (на фоне терапии миртазапином в редких случаях возможно развитие судорожных состояний); печеночная или почечная недостаточность; заболевания сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда); цереброваскулярные заболевания (в т. ч. ишемические атаки в анамнезе); артериальная гипотония и состояния, предрасполагающие к гипотонии (в т. ч. дегидратация и гиповолемия); у больных, злоупотребляющих лекарственными средствами, с лекарственной зависимостью, маниями, гипоманиями; нарушение мочеиспускания, в т. ч. при гиперплазии предстательной железы; острая закрытоугольная глаукома и повышенное внутриглазное давление; сахарный диабет.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром (включая пневмонию и отек легких)³⁾, одышка³⁾.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии³⁾, тахикардия³⁾, брадикардия¹⁾, выраженное снижение АД (включая ортостатическую гипотензию)³⁾.

Со стороны ЦНС: синкопе/обморок³⁾, парестезии³⁾, нарушения сна³⁾, бессонница³⁾, головокружение³⁾, тревога³⁾, депрессия³⁾, повышенная возбудимость²⁾, головная боль²⁾.

Со стороны пищеварительной системы: диарея³⁾, сухость слизистой оболочки полости рта³⁾, метеоризм³⁾, боль в животе³⁾, запор³⁾, рвота³⁾, гастрит³⁾, снижение аппетита²⁾, анорексия²⁾, гипергликемия²⁾, гиперхолестеринемия²⁾, панкреатит²⁾, нарушение функции печени³⁾, желтуха (гепатоцеллюлярная или холестатическая)²⁾, диспепсия^1),2),3).

Со стороны кожных покровов: повышенное потоотделение³⁾.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине³⁾, спазмы мышц³⁾, миалгия³⁾, артралгия³⁾, судороги икроножных мышц³⁾, артроз¹⁾, тендинитоподобные симптомы¹⁾, боль в грудной клетке³⁾.

Со стороны системы кроветворения: железодефицитная анемия¹⁾, апластическая анемия²⁾, гемолитическая анемия²⁾, тромбоцитопения¹⁾, эозинофилия¹⁾, лейкопения²⁾, нейтропения/агранулоцитоз²⁾, тромбоцитопения²⁾.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность^1),2), включая острую почечную недостаточность¹⁾, интерстициальный нефрит²⁾, глюкозурия²⁾.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения³⁾, преходящая нечеткость зрения³⁾, ксантопсия²⁾, острая закрытоугольная глаукома²⁾, острая миопия²⁾.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция³⁾.

Инфекции: сепсис, включая случаи с летальным исходом¹⁾, инфекции верхних дыхательных путей (бронхит, фарингит, синусит)^1),3), инфекции мочевыводящих путей (включая цистит)¹⁾, воспаление слюнных желез²⁾.

Метаболические нарушения: повышение концентрации креатинина в плазме крови³⁾, повышение активности печеночных ферментов³⁾, повышение активности КФК³⁾, повышение концентрации мочевой кислоты крови³⁾, гипертриглицеридемия²⁾, гипокалиемия^2),3), гиперкалиемия ¹⁾, гипонатриемия^2),3), гиперурикемия³⁾, снижение ОЦК²⁾, гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом)¹⁾, нарушение толерантности к глюкозе²⁾, снижение уровня гемоглобина в крови¹⁾.

Аллергические реакции: ангионевротический отек (включая случаи с летальным исходом)³⁾, эритема³⁾, кожный зуд³⁾, сыпь³⁾, анафилактические реакции^1),2), экзема¹⁾, лекарственная сыпь^1),2), токсический эпидермальный некролиз^1),2), волчаночноподобные реакции²⁾, обострение или усиление симптомов системной красной волчанки³⁾, некротический васкулит²⁾, системный васкулит²⁾, реакция фотосенсибилизации²⁾, рецидив системной красной волчанки²⁾, васкулит²⁾.

Прочие: гриппоподобный синдром³⁾, лихорадка²⁾ , слабость^1),2).

¹⁾ - ожидающиеся на основании опыта применения телмисартана.

²⁾ - ожидающиеся на основании опыта применения гидрохлоротиазида.

³⁾ - побочные эффекты, которые не наблюдались в клинических исследованиях при одновременном применении телмисартана и гидрохлоротиазида, но ожидаются во время применения препарата МикардисПлюс .

Частота: очень часто (10% и более), часто (от 1 до 10%), нечасто (от 0.1 до 1%), редко (от 0.01 до 0.1%), очень редко (менее 0.01%).

Со стороны нервной системы: часто: сонливость (со снижением концентрации внимания) чаще встречается в первые недели лечения (снижение дозы обычно не приводит к уменьшению седативного действия, но может снизить антидепрессивный эффект); головокружение, головная боль; редко: ночные кошмары или яркие сновидения, мания, ажитация, спутанность сознания, галлюцинации, тревога, нарушение сна, психомоторное возбуждение (включая акатизию, гиперкинез), судороги, тремор, миоклонус, парестезия, синдром «беспокойных ног», обморок; очень редко: серотониновый синдром, парестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны органов кроветворения: редко: угнетение кроветворения (гранулоцитопения агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения), эозинофилия.

Со стороны пищеварительной системы: часто: повышение аппетита; нечасто: тошнота; редко: сухость во рту, диарея, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко: парестезия слизистой оболочки полости рта, отек слизистой оболочки полости рта.

Со стороны мочеполовой системы: дисменорея.

Со стороны сердечно сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: редко: кожная сыпь.

Прочие: часто: отечный синдром (генерализованный или местный), повышение массы тела; редко: утомляемость, синдром «отмены».

Антигипертензивный препарат. Представляет собой комбинацию телмисартана (антагониста рецепторов ангиотензина II) и гидрохлоротиазида (тиазидного диуретика). Одновременное применение этих компонентов приводит к большему антигипертензивному эффекту, чем применение каждого из них в отдельности. Прием препарата МикардисПлюс 1 раз/сут приводит к существенному постепенному снижению АД.

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, эффективный при применении внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Телмисартан вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан образует связь только с подтипом AT₁-рецепторов ангиотензина II. Связывание носит длительный характер. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам (в т.ч. к AT₂-рецепторам) ангиотензина. Функциональное значение этих рецепторов, а также эффект их возможной избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана, не изучены. Телмисартан приводит к снижению концентрации альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II), фермент, который также разрушает брадикинин, поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало антигипертензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана внутрь. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженный антигипертензивный эффект обычно развивается через 4 недели регулярного приема препарата.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному без развития синдрома отмены.

В исследовании с телмисартаном проводилась оценка случаев сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине хронической сердечной недостаточности. Было доказано снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (с заболеваниями коронарных артерий, инсультом, заболеваниями периферических артерий или сахарным диабетом с сопутствующим поражением органов-мишеней, таких как ретинопатия, гипертрофия левого желудочка, макро- или микроальбуминурия в анамнезе) в возрасте старше 55 лет.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлоридов (примерно в эквивалентных количествах). Диуретическое действие гидрохлоротиазида приводит к уменьшению ОЦК, увеличению активности ренина плазмы, повышению секреции альдостерона и сопровождается увеличением содержания в моче калия и бикарбонатов, и как следствие, снижение содержания калия в плазме крови. При одновременном применении телмисартана отмечается тенденция к прекращению потери калия, вызываемой этими диуретиками, предположительно за счет блокады РААС.

После приема гидрохлоротиазида диурез усиливается через 2 ч, а максимальный эффект наблюдается примерно через 4 ч. Диуретическое действие препарата сохраняется приблизительно в течение 6-12 ч.

Длительное применение гидрохлоротиазида уменьшает риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них.

Максимальный антигипертензивный эффект препарата МикардисПлюс обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения.

Антидепрессант тетрациклической структуры. Антагонист пресинаптических α₂-рецепторов в центральной нервной системе, усиливает центральную адренергическую и серотонинергическую передачу. Блокирует 5-НТ₂ и 5-НТ_з-рецепторы, в связи с чем усиление серотонинергической передачи реализуется через 5-НТ₁-рецепторы. В проявлении антидепрессивной активности участвуют оба пространственных энантиомера: S(+) -энантиомер блокирует α₂-адренорецепторы и серотониновые 5-НТ₂-рецепторы, R(-)- энантиомер блокирует 5-НТ₃-рецепторы. Блокирует гистаминовые Н₁-рецепторы, оказывает седативное действие.

Миртазапин обычно хорошо переносится. В терапевтических дозах практически не оказывает антихолинергического действия и практически не влияет на сердечно-сосудистую систему.

В клинических условиях проявляются также анксиолитические и снотворные свойства, поэтому миртазапин наиболее эффективен при тревожных депрессиях разного генеза.

Благодаря умеренному седативному действию в процессе лечения не актуализирует суицидальные мысли.

Антидепрессивный эффект проявляется через 1-2 недели лечения.

Одновременное применение гидрохлоротиазида и телмисартана не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из компонентов препарата.

Телмисартан

Всасывание

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность – примерно 50%. C_max телмисартана достигается в течение 0.5-1.5 ч после применения. При приеме одновременно с пищей снижение AUC колеблется от 6% (при применении в дозе 40 мг) до 19% (при применении в дозе 160 мг). Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови значительное (более 99.5%), в основном c альбумином и α₁-гликопротеином. V_d приблизительно 500 л.

Метаболизм

Метаболизируется телмисартан путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение

Т_1/2 составляет более 20 ч. Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками – менее 2%. Общий плазменный клиренс высокий (около 900 мл/мин).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Наблюдается разница в концентрациях телмисартана в плазме крови у мужчин и женщин. У женщин C_max и AUC были приблизительно в 3 и 2 раза соответственно выше, чем у мужчин (без значимого влияния на эффективность). Тем не менее, усиления гипотензивного эффекта при этом у женщин не наблюдается.

Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста не отличается от молодых пациентов. Коррекции доз не требуется.

Изменение дозы телмисартана у пациентов с почечной недостаточностью не требуется, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. Телмисартан не удаляется с помощью гемодиализа.

Исследования фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью показали увеличение абсолютной биодоступности практически до 100%. При печеночной недостаточности Т_1/2 не изменяется.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь МикардисПлюс C_max гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%.

Распределение

Связывается с белками плазмы крови на 64%. V_d - 0.8±0.3 л/кг.

Метаболизм и выведение

Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь элиминируется в течение 48 ч. Почечный клиренс около 250-300 мл/мин. Т_1/2 - 10-15 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин имеется тенденция к клинически значимому увеличению в плазме крови концентрации гидрохлоротиазида.

У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Исследования, проведенные с участием пациентов с КК 90 мл/мин, показали, что T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 около 34 ч.

После перорального приема препарат миртазапин быстро всасывается (биодоступность около 50%), достигая C_max приблизительно через 2 ч. Около 85% миртазапина связывается с белками плазмы. Средний период полувыведения составляет от 20 до 40 ч (редко до 65 ч). Более короткий период полувыведения наблюдается у молодых людей. Равновесная концентрация устанавливается через 3-5 дней. В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Миртазапин активно метаболизируется и выводится с мочой и калом в течение нескольких дней. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. Цитохром Р450 - зависимые ферменты CYP2D6 и CYP1A2 участвуют в образовании 8-гидрокси-метаболита миртазапина, в то время как CYP3A4 предположительно определяет образование N-деметилированного (активного) и N-окисленного метаболитов.

Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

Применение препарата МикардисПлюс противопоказано при беременности.

Телмисартан

Использование антагонистов рецепторов ангиотензина II в I триместре беременности не рекомендуется, эти препараты не следует назначать при беременности. При наступлении беременности прием препарата следует немедленно прекратить. При необходимости следует назначить альтернативную терапию (другие классы антигипертензивных препаратов, разрешенных к применению при беременности).

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности противопоказано. В доклинических исследованиях телмисартана тератогенных влияний выявлено не было, но установлена фетотоксичность. Известно, что воздействие антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа), а также неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Пациенткам, планирующим беременность, следует назначать альтернативную терапию. Если лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II проводилось во II триместре беременности, рекомендуется УЗИ почек и костей черепа у плода.

Новорожденных, матери которых получали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует тщательно наблюдать в отношении артериальной гипотензии.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида при беременности, особенно в I триместре, ограничен. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида, предполагается, что его использование во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать такие изменения у эмбриона и плода, как желтуха, нарушения электролитного баланса и тромбоцитопения. Гидрохлоротиазид не следует применять при отеках беременных, при артериальной гипертензии беременных или во время преэклампсии, т.к. существует риск снижения объема плазмы и снижения плацентарной перфузии, а благоприятный эффект при указанных клинических ситуациях отсутствует.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением тех редких ситуаций, когда не могут применяться другие виды лечения.

Терапия препаратом МикардисПлюс противопоказана в период грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных влияния телмисартана и гидрохлоротиазида на фертильность не наблюдалось.

Исследований влияния на фертильность человека не проводилось.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Пожилые пациенты: рекомендуемая доза та же, что и для взрослых.

В то же время пожилые пациенты обычно более чувствительны в отношении развития побочных эффектов

Состояния, способствующие повышению активности РААС

У некоторых пациентов, вследствие подавления активности РААС, особенно при одновременном назначении лекарственных средств, действующих на эту систему, нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому терапия, сопровождающаяся подобной двойной блокадой РААС (например, при добавлении ингибитора АПФ или прямого ингибитора ренина - алискирена к блокаторам антагонистов рецепторов ангиотензина II), должна проводиться строго индивидуально и при регулярном контроле функции почек (в т.ч. периодический контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови).

Применение тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции почек может приводить к азотемии. Рекомендуется периодический контроль функции почек.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при применении лекарственных препаратов, влияющих на РААС, повышается риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени препарат МикардисПлюс должен применяться с осторожностью, поскольку даже небольшие изменения со стороны водно-электролитного баланса могут способствовать развитию печеночной комы.

Влияние на метаболизм и функцию эндокринных желез

У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться изменение дозы инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Во время проведения терапии тиазидными диуретиками может манифестировать латентно протекающий сахарный диабет.

В некоторых случаях при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гиперурикемии и обострения течения подагры.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом и дополнительным сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов с сахарным диабетом и ИБС, в случае применения препаратов, снижающих АД, таких как антагонисты рецепторов ангиотензина II или ингибиторы АПФ, может повышаться риск фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти. У пациентов с сахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно и поэтому может быть недиагностированной. Перед началом применения препарата МикардисПлюс для выявления и лечения ИБС следует проводить соответствующие диагностические исследования, в т.ч. пробу с физической нагрузкой.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, являясь производным сульфонамида, может вызвать идиосинкратическую реакцию в виде острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомами этих нарушений являются неожиданное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые в типичных случаях возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Если не проводится лечение, острая закрытоугольная глаукома может привести к потере зрения. Основное лечение состоит в как можно более быстрой отмене гидрохлоротиазида. Необходимо иметь в виду, что, если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное консервативное или хирургическое лечение. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы можно отнести сведения об аллергии к сульфонамидам или пенициллину в анамнезе.

Нарушения водно-электролитного баланса

При применении препарата МикардисПлюс , как и в случае проведения диуретической терапии, необходим периодический контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками, настораживающими в отношении этих нарушений, являются сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, общая слабость, сонливость, чувство беспокойства, миалгия или судорожные подергивания икроножных мышц (крампи), мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия, тахикардия и такие желудочно-кишечные нарушения, как тошнота или рвота.

При применении тиазидных диуретиков может развиться гипокалиемия, но одновременно применяющийся телмисартан может повышать содержание калия в крови. Риск гипокалиемии наиболее возрастает у пациентов с циррозом печени, при усиленном диурезе, при соблюдении бессолевой диеты, а также в случае одновременного применения глюко- и минералокортикостероидов или кортикотропина. Телмисартан, входящий в состав препарата МикардисПлюс , наоборот, может привести к гиперкалиемии вследствие антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтип AT₁). Хотя при применении препарата МикардисПлюс , клинически значимая гиперкалиемия не была зарегистрирована, следует принимать во внимание, что к факторам риска ее развития относятся почечная и/или сердечная недостаточность и сахарный диабет.

Данных о том, что препарат МикардисПлюс может уменьшать или предотвращать гипонатриемию, вызываемую приемом диуретиков, нет. Гипохлоремия обычно незначительна и лечения не требует.

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение кальция почками и вызывать (при отсутствии явных нарушений метаболизма кальция) преходящее и небольшое повышение содержания кальция в сыворотке крови. Более выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением оценки функции паращитовидных желез тиазидные диуретики следует отменить.

Показано, что тиазидные диуретики увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии.

У пациентов с ИБС применение любого антигипертензивного средства, в случае чрезмерного снижения АД, может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Имеются сообщения о развитии системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

МикардисПлюс может, при необходимости, применяться одновременно с другими антигипертензивными средствами.

Нарушения функции печени при назначении телмисартана в большинстве случаев наблюдались у жителей Японии.

МикардисПлюс менее эффективен у пациентов негроидной расы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных клинических исследований по оценке влияния препарата МикардисПлюс на способность управлять автотранспортом и работу с механизмами, требующими повышенного внимания, не проводилось. Однако при управлении автотранспортом и занятии потенциально опасными видами деятельности следует принимать во внимание возможность развития головокружения и сонливости, что требует соблюдения осторожности.

У больных шизофренией может усилиться психотическая симптоматика. При лечении депрессивной фазы биполярного аффективного психоза может наблюдаться инверсия аффекта с развитием мании.

Учитывая возможность суицидальных тенденций, больному следует выдавать лишь небольшое количество таблеток.

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции.

Резкая отмена после длительного применения нежелательна. Резкое прекращение лечения после продолжительного применения может вызвать развитие синдрома "отмены". Большинство симптомов синдрома "отмены" являются слабыми и проходят самостоятельно.

Наиболее часто сообщалось о головокружении, ажитации, тревоге, головной боли и тошноте, хотя эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием. Рекомендуется прекращать лечение миртазапином постепенно.

При появлении желтухи, симптомов инфекционных заболеваний или изменении картины крови прием миртазапина следует прекратить.

Пожилые пациенты обычно более чувствительны в отношении развития побочных эффектов.

В период лечения следует воздержаться от приема этанола.

Угнетение функций костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении препарата, обычно после 4-6 недель лечения и, как правило, является обратимым после прекращения лечения. Необходимо проинформировать пациента о необходимости обращения к врачу при возникновении таких симптомов, как повышение температуры тела, боль в горле, стоматит, др. симптомы гриппоподобного синдрома; при появлении подобных симптомов лечение прекращают и проводят исследование общего анализа крови.

Телмисартан

При одновременном применении телмисартана с:

• другими антигипертензивными средствами возможно усиление антигипертензивного эффекта. В одном исследовании при комбинированном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось повышение AUC_0-24 и С_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. При анализе нежелательных явлений, приведших к прекращению лечения, и анализе серьезных нежелательных явлений, полученных в ходе клинического исследования, было установлено, что кашель и ангионевротический отек чаще наблюдались на фоне терапии рамиприлом, в то время как артериальная гипотензия чаще встречалась на фоне терапии телмисартаном. Случаи гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и синкопе наблюдались достоверно чаще при одновременном применении телмисартана и рамиприла;
• препаратами лития отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическими явлениями при применении ингибиторов АПФ. В редких случаях подобные изменения зарегистрированы при назначении антагонистов рецептора ангиотензина II, в частности, телмисартана. При одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецептора ангиотензина II рекомендуется проводить определение содержания лития в крови;
• НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, применяемых в качестве противовоспалительного средства, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС, могут вызывать развитие острой почечной недостаточности у пациентов со сниженным ОЦК. Препараты, влияющие на РААС, могут обладать синергическим эффектом. У пациентов, получающих НПВС и телмисартан, в начале лечения следует компенсировать ОЦК и провести исследование функции почек. Снижение эффекта антигипертензивных средств, таких как телмисартан, посредством ингибирования сосудорасширяющего эффекта простагландинов отмечалось при совместном лечении с НПВС. При одновременном применении телмисартана с ибупрофеном или парацетамолом не было выявлено клинически значимого эффекта;
• дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, глибенкламидом, симвастатином и амлодипином не выявлено клинически значимого взаимодействия. Отмечено увеличение средней концентрации дигоксина в плазме крови в среднем на 20% (в одном случае на 39%). При одновременном назначении телмисартана и дигоксина целесообразно проводить периодическое определение концентрации дигоксина в крови.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с:

• этанолом, барбитуратами или опиоидными анальгетиками существует риск развития ортостатической гипотензии;
• гипогликемическими препаратами для приема внутрь и инсулином может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина;
• метформином существует риск развития молочнокислого ацидоза;
• колестирамином и колестиполом - в присутствии анионных обменных смол нарушается всасывание гидрохлоротиазида;
• сердечными гликозидами повышается риск развития гипокалиемии или гипомагниемии, вызываемых тиазидными диуретиками, развития аритмий, вызываемых сердечными гликозидами;
• прессорными аминами (например, норэпинефрином) возможно ослабление эффекта прессорных аминов;
• недеполяризующими миореклаксантами (например, тубокурарина хлоридом) гидрохлоротиазид может усиливать эффект недеполяризующих миореклаксантов;
• противоподагрическими средствами может повышаться концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови и поэтому могут потребоваться изменения дозы урикозурических средств. Применение тиазидных диуретиков увеличивает частоту развития реакций повышенной чувствительности на аллопуринол;
• препаратами кальция - тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения его выведения почками. Если требуется применять препараты кальция, следует регулярно контролировать содержание кальция в крови и, при необходимости, изменять дозу препаратов кальция;
• бета-адреноблокаторами и диазоксидом тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемию, вызываемую бета-адреноблокаторами и диазоксидом;
• м-холиноблокаторами (например, атропином, биперидином) - уменьшение моторики ЖКТ, увеличение биодоступности тиазидных диуретиков;
• амантадином тиазидные диуретики могут увеличивать риск нежелательных эффектов, вызываемых амантадином;
• цитотоксическими средствами (например, циклофосфамидом, метотрексатом) - уменьшение почечной экскреции цитотоксических средств и усиление их миелосупрессивного действия;
• НПВС - совместное применение с тиазидными диуретиками может привести к снижению диуретического и антигипертензивного эффекта;
• средствами, которые приводят к выведению калия и гипокалиемии (например, диуретиками, выводящими калий, слабительными средствами; глюко- и минералокортикостероидами; кортикотропином; амфотерицином В; карбеноксолоном; бензилпенициллином, производными ацетилсалициловой кислоты) - усиление гипокалиемического эффекта. Гипокалиемия, вызываемая гидрохлоротиазидом, компенсируется калийсберегающим эффектом телмисартана;
• калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, другими средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарином) или замене натрия в поваренной соли солями калия возможно развитие гиперкалиемии. Рекомендуется периодический контроль содержания калия в плазме крови в случаях, когда препарат МикардисПлюс применяется одновременно с препаратами, которые могут вызывать гипокалиемию, а также с препаратами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови.

Миртазапин может усиливать седативные эффекты бензодиазепинов и других седативных средств. Миртазапин может усиливать угнетающее действие этанола на центральную нервную систему. Миртазапин не следует применять одновременно с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после прекращения их применения.

Осторожность требуется в тех случаях, когда мощные ингибиторы CYP3A4, такие как ингибиторы ВИЧ протеазы, противогрибковые средства группы азола, эритромицин и нефазодон, применяются одновременно с миртазапином.

Индукторы CYP3A4 (карбамазепин и фенитоин) повышают клиренс миртазапина приблизительно в 2 раза, что на 45-60% снижает его плазменные концентрации. При необходимости комбинирования миртазапина с карбамазепином или др. индуктором метаболизма в печени (в т.ч. рифампицин), дозу миртазапина следует увеличить. После прекращения лечения такой комбинацией может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.

Циметидин может существенно повышать биодоступность миртазапина, что может потребовать снижения дозы миртазапина с началом сопутствующего лечения циметидином или повышения при прекращении лечения циметидином.

Одновременный прием с другими серотонинергическими препаратами (в т.ч. селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксин) - риск развития серотонинового синдрома. При необходимости назначения такой комбинации, следует с осторожностью изменить дозу препаратов и тщательно контролировать признаки начала серотонинергической гиперстимуляции.

Миртазапин в дозе 30 мг 1 раз в сут вызывал небольшое, но статистически достоверное повышение Международного нормализованного отношения (MHO) при одновременном применении с варфарином. Нельзя исключать более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать MHO в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

Случаи передозировки не выявлены. Возможные симптомы передозировки складываются из симптомов со стороны отдельных компонентов препарата.

Симптомы передозировки телмисартана: выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия.

Симптомы передозировки гидрохлоротиазида: нарушения водно-электролитного баланса крови (гипокалиемия, гипохлоремия), снижение ОЦК, что может приводить к спазмам мышц и/или усиливать нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии, вызываемые одновременным применением сердечных гликозидов или некоторых антиаритмических средств).

Лечение: симптоматическая терапия, гемодиализ не эффективен. Степень удаления гидрохлоротиазида при проведении гемодиализа не установлена. Необходим регулярный контроль содержания электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Угнетение центральной нервной системы, дезориентация, выраженный седативный эффект, галлюцинации, тахикардия, повышение или снижение АД.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, оксигенация и вентиляция легких, симптоматическая терапия.