МикардисПлюс и Простерид

• артериальная гипертензия (в случае неэффективности телмисартана или гидрохлоротиазида в виде монотерапии).

• Лечение и контроль ДГПЖ, профилактика урологических осложнений с целью:
  • снижения риска острой задержки мочи;
  • снижения риска необходимости проведения хирургических вмешательств, в том числе трансуретральной резекции предстательной железы и простатэктомии.

• Лечение с целью уменьшения размеров увеличенной предстательной железы, улучшения тока мочи и уменьшения выраженности симптомов, связанных с ДГПЖ.
• В сочетании с альфа-адреноблокатором доксазозином для снижения риска прогрессирования симптомов, связанных с ДГПЖ.

МикардисПлюс следует принимать внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.

МикардисПлюс 40/12.5 мг может назначаться пациентам, у которых применение препарата Микардис в дозе 40 мг или гидрохлоротиазида не приводит к адекватному контролю АД.

МикардисПлюс 80/12.5 мг может назначаться пациентам, у которых применение препарата Микардис в дозе 80 мг или МикардисПлюс 40/12.5 мг не приводит к адекватному контролю АД.

У пациентов с артериальной гипертензией тяжелой степени максимальная суточная доза телмисартана 160 мг/сут. Данная доза была эффективна и хорошо переносилась.

При нарушениях функции почек легкой и средней степени не требуется изменений дозы препарата. У таких пациентов следует контролировать функцию почек (при КК >30 мл/мин).

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) МикардисПлюс не следует применять в суточной дозе более 40/12.5 мг.

Изменений режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Обычная суточная доза: 1 таблетка (5 мг) внутрь, вне зависимости от приема пищи. Финастерид можно применять как в виде монотерапии, так и в комбинации с альфа-адреноблокатором доксазозином.

Пациенты пожилого возраста. Изменение дозы не требуется, несмотря на некоторое замедление выведения у пациентов старше 70 лет.

У пациентов с различной степенью почечной недостаточности (при снижении КК до 9 мл/мин) коррекции доз не требуется, т.к. не выявлены изменения фармакокинетического профиля финастерида.

• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• выраженные нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• выраженные нарушения функции почек (КК <30 мл/мин);
• рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия;
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• беременность;
• период лактации (кормления грудью);
• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата или другим производным сульфонамидов.

С осторожностью

• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• нарушения функции печени или прогрессирующие заболевания печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью);
• снижение ОЦК вследствие предшествующей терапии диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты;
• гиперкалиемия;
• состояние после трансплантации почки (опыт применения отсутствует);
• хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
• стеноз аортального и митрального клапана;
• идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• сахарный диабет;
• первичный альдостеронизм;
• подагра;
• закрытоугольная глаукома (в связи с наличием в составе гидрохлоротиазида).

Опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью (КК >30 мл/мин) ограничен, но не подтверждает развитие побочных эффектов со стороны почек; коррекции дозы не требуется.

• повышенная чувствительность к финастериду и/или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность и применение препарата у женщин детородного возраста;
• редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Пациенты с большим объемом остаточной мочи и/или существенно сниженным оттоком мочи должны регулярно наблюдаться врачом на предмет выявления обструктивной уропатии; с осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью и лицам пожилого возраста.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром (включая пневмонию и отек легких)³⁾, одышка³⁾.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии³⁾, тахикардия³⁾, брадикардия¹⁾, выраженное снижение АД (включая ортостатическую гипотензию)³⁾.

Со стороны ЦНС: синкопе/обморок³⁾, парестезии³⁾, нарушения сна³⁾, бессонница³⁾, головокружение³⁾, тревога³⁾, депрессия³⁾, повышенная возбудимость²⁾, головная боль²⁾.

Со стороны пищеварительной системы: диарея³⁾, сухость слизистой оболочки полости рта³⁾, метеоризм³⁾, боль в животе³⁾, запор³⁾, рвота³⁾, гастрит³⁾, снижение аппетита²⁾, анорексия²⁾, гипергликемия²⁾, гиперхолестеринемия²⁾, панкреатит²⁾, нарушение функции печени³⁾, желтуха (гепатоцеллюлярная или холестатическая)²⁾, диспепсия^1),2),3).

Со стороны кожных покровов: повышенное потоотделение³⁾.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине³⁾, спазмы мышц³⁾, миалгия³⁾, артралгия³⁾, судороги икроножных мышц³⁾, артроз¹⁾, тендинитоподобные симптомы¹⁾, боль в грудной клетке³⁾.

Со стороны системы кроветворения: железодефицитная анемия¹⁾, апластическая анемия²⁾, гемолитическая анемия²⁾, тромбоцитопения¹⁾, эозинофилия¹⁾, лейкопения²⁾, нейтропения/агранулоцитоз²⁾, тромбоцитопения²⁾.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность^1),2), включая острую почечную недостаточность¹⁾, интерстициальный нефрит²⁾, глюкозурия²⁾.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения³⁾, преходящая нечеткость зрения³⁾, ксантопсия²⁾, острая закрытоугольная глаукома²⁾, острая миопия²⁾.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция³⁾.

Инфекции: сепсис, включая случаи с летальным исходом¹⁾, инфекции верхних дыхательных путей (бронхит, фарингит, синусит)^1),3), инфекции мочевыводящих путей (включая цистит)¹⁾, воспаление слюнных желез²⁾.

Метаболические нарушения: повышение концентрации креатинина в плазме крови³⁾, повышение активности печеночных ферментов³⁾, повышение активности КФК³⁾, повышение концентрации мочевой кислоты крови³⁾, гипертриглицеридемия²⁾, гипокалиемия^2),3), гиперкалиемия ¹⁾, гипонатриемия^2),3), гиперурикемия³⁾, снижение ОЦК²⁾, гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом)¹⁾, нарушение толерантности к глюкозе²⁾, снижение уровня гемоглобина в крови¹⁾.

Аллергические реакции: ангионевротический отек (включая случаи с летальным исходом)³⁾, эритема³⁾, кожный зуд³⁾, сыпь³⁾, анафилактические реакции^1),2), экзема¹⁾, лекарственная сыпь^1),2), токсический эпидермальный некролиз^1),2), волчаночноподобные реакции²⁾, обострение или усиление симптомов системной красной волчанки³⁾, некротический васкулит²⁾, системный васкулит²⁾, реакция фотосенсибилизации²⁾, рецидив системной красной волчанки²⁾, васкулит²⁾.

Прочие: гриппоподобный синдром³⁾, лихорадка²⁾ , слабость^1),2).

¹⁾ - ожидающиеся на основании опыта применения телмисартана.

²⁾ - ожидающиеся на основании опыта применения гидрохлоротиазида.

³⁾ - побочные эффекты, которые не наблюдались в клинических исследованиях при одновременном применении телмисартана и гидрохлоротиазида, но ожидаются во время применения препарата МикардисПлюс .

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований

В исследовании РLESS в течение 4 лет оценивалась безопасность терапии у 1524 пациентов, принимавших финастерид, в сравнении с 1516 пациентами, принимавшими плацебо.

У 74 пациентов (4.9%) в группе финастерида терапия была прекращена в связи с возникновением побочных эффектов, связанных с препаратом, в сравнении с 50 пациентами (3.3%) в группе плацебо. 57 пациентов (3.7%) в группе принимавших финастерид и 32 пациента (2.1%) в группе плацебо прекратили лечение из-за побочных эффектов, связанных с нарушением сексуальной функции, которые являлись наиболее часто выявляемыми побочными эффектами.

Единственными клиническими нежелательными реакциями, которые рассматривались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с препаратом, и частота возникновения которых при приеме финастерида составляла более 1% и превышала таковую при приеме плацебо в течение 4 лет исследования, были явления, связанные с нарушением сексуальной функции, болезненность грудных желез и кожная сыпь.

В первый год лечения нарушение сексуальной функции было выявлено у 8.1% пациентов в группе принимавших финастерид и 3.7% в группе плацебо; снижение либидо - у 6.4% и 3.4%; и нарушение эякуляции - 0.8% и 0.1% соответственно. При применении финастерида на 2-4 годах исследования частота возникновения вышеперечисленных побочных эффектов у пациентов, принимавших финастерид, достоверно не отличалась от таковой у пациентов, принимавших плацебо.

Суммарная частота побочных эффектов в течение 2-4 лет исследования составила: нарушение сексуальной функции (5.1% в группе финастерида и 5.1% в группе лацебо), снижение либидо (2.6% в обеих группах), нарушение эякуляции (0.2% и 0.1% соответственно). В течение 1 года уменьшение объема эякулята было выявлено у 3.7% и 0.8% в группе финастерида и плацебо соответственно; а в течение 2-4 лет исследования - 1.5% и 0.5% соответственно. В течение 1 года сообщалось также об увеличении грудных желез (0.5% и 0.1% соответственно), болезненности в области грудных желез (0.4% и 0.1% соответственно) и кожной сыпи (0.5% и 0.2% соответственно). На протяжении 2-4 лет суммарная частота данных явлений составила: увеличение грудных желез (1.8% и 1.1% соответственно), болезненность в области грудных желез (0.7% и 0.3% соответственно), кожная сыпь (0.5% и 0.1% соответственно).

В 7-летнем плацебо-контролируемом исследовании, в которое было включено 18882 здоровых мужчины, по результатам проведенной пункционной биопсии (у 9060 мужчин) рак предстательной железы был выявлен у 18.4% пациентов, получавших финастерид, и у 24.4% пациентов, получавших плацебо. У 280 мужчин (6.4%) в группе пациентов, принимавших финастерид, и 237 мужчин (5.1%) в группе плацебо был выявлен рак предстательной железы, который оценивался по результатам пункционной биопсии в 7-10 баллах по шкале Глисона. Дополнительный анализ позволил предположить, что увеличение частоты рака высокой степени злокачественности, наблюдаемое в группе пациентов, принимавших финастерид, может объясняться диагностическими погрешностями, связанными с влиянием препарата на объем предстательной железы. Приблизительно в 98% всех диагностированных случаев рака опухоль была классифицирована в момент постановки диагноза как интракапсулярная стадия Т1 или Т2. Клиническая значимость результатов, касающихся рака предстательной железы 7-10 баллов по шкале Глисона, в данном исследовании неизвестна.

В исследовании МТОРS профиль безопасности и переносимости терапии при комбинированном лечении финастеридом в дозе 5 мг/сут и доксазозином 4 мг или 8 мг в сут был сравним с безопасностью и переносимостью каждого из указанных средств в отдельности.

Во время 4-6-летнего плацебо-контролируемого исследования МТОРS с использованием активного препарата в качестве контроля, проводимого с участием 3047 мужчин, было зафиксировано 4 случая рака грудной железы у мужчин, принимавших финастерид, и ни одного случая у мужчин, не принимавших финастерид. Во время 4-летнего плацебо-контролируемого исследования РLESS, проводимого c участием 3040 мужчин, было зафиксировано 2 случая рака грудной железы у мужчин, получавших плацебо, и ни одного случая у мужчин, принимавших финастерид. В ходе 7-летнего плацебо-контролируемого исследования РСРТ (Рrostate Cancer Prevention Trial "Исследование по предупреждению рака предстательной железы"), проводимого с участием 18882 мужчин, был зафиксирован 1 случай рака грудной железы у мужчины, принимавшего финастерид, и 1 случай рака грудной железы у мужчины, получавшего плацебо. Были получены пострегистрационные сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин, принимавших финастерид. Связь между долгосрочным приемом финастерида и возникновением неоплазии грудной железы у мужчин в настоящее время не установлена.

Пострегистрационный опыт применения

Поскольку сообщения о данных реакциях поступали на принципах добровольности, по популяции неизвестного размера, не всегда существует возможность достоверной оценки их частоты или установления причинно-следственной связи с воздействием препарата.

При пострегистрационном применении выявлены следующие нежелательные реакции:

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, такие как кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, включая отек губ, языка, гортани и лица.

Нарушения психики: депрессия, снижение либидо, которое может продолжаться после прекращения лечения.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез: сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция и нарушения эякуляции), которая может продолжаться после прекращения лечения; болезненность яичек, мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости. После отмены финастерида качество семенной жидкости нормализовывалось или улучшалось.

Со стороны лабораторных показателей: при оценке концентрации ПСА следует принимать во внимание снижение его концентрации у пациентов, принимающих финастерид. Других различий в уровнях стандартных лабораторных показателей между группами пациентов, получавших финастерид и плацебо, не наблюдалось.

Антигипертензивный препарат. Представляет собой комбинацию телмисартана (антагониста рецепторов ангиотензина II) и гидрохлоротиазида (тиазидного диуретика). Одновременное применение этих компонентов приводит к большему антигипертензивному эффекту, чем применение каждого из них в отдельности. Прием препарата МикардисПлюс 1 раз/сут приводит к существенному постепенному снижению АД.

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, эффективный при применении внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Телмисартан вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан образует связь только с подтипом AT₁-рецепторов ангиотензина II. Связывание носит длительный характер. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам (в т.ч. к AT₂-рецепторам) ангиотензина. Функциональное значение этих рецепторов, а также эффект их возможной избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана, не изучены. Телмисартан приводит к снижению концентрации альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II), фермент, который также разрушает брадикинин, поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало антигипертензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана внутрь. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженный антигипертензивный эффект обычно развивается через 4 недели регулярного приема препарата.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному без развития синдрома отмены.

В исследовании с телмисартаном проводилась оценка случаев сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине хронической сердечной недостаточности. Было доказано снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (с заболеваниями коронарных артерий, инсультом, заболеваниями периферических артерий или сахарным диабетом с сопутствующим поражением органов-мишеней, таких как ретинопатия, гипертрофия левого желудочка, макро- или микроальбуминурия в анамнезе) в возрасте старше 55 лет.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлоридов (примерно в эквивалентных количествах). Диуретическое действие гидрохлоротиазида приводит к уменьшению ОЦК, увеличению активности ренина плазмы, повышению секреции альдостерона и сопровождается увеличением содержания в моче калия и бикарбонатов, и как следствие, снижение содержания калия в плазме крови. При одновременном применении телмисартана отмечается тенденция к прекращению потери калия, вызываемой этими диуретиками, предположительно за счет блокады РААС.

После приема гидрохлоротиазида диурез усиливается через 2 ч, а максимальный эффект наблюдается примерно через 4 ч. Диуретическое действие препарата сохраняется приблизительно в течение 6-12 ч.

Длительное применение гидрохлоротиазида уменьшает риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них.

Максимальный антигипертензивный эффект препарата МикардисПлюс обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения.

Финастерид является синтетическим 4-азастероидным соединением, конкурентным и специфическим ингибитором изоэнзима II типа стероидной 5-α-редуктазы, преобразующей тестостерон в активный андроген 5-α-дигидротестостерон (ДГТ). При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) ее увеличение зависит от превращения тестостерона в ДГТ в предстательной железе. Финастерид высокоэффективно снижает концентрацию ДГТ как в крови, так и в ткани предстательной железы. Подавление образования ДГТ сопровождается уменьшением размеров предстательной железы, увеличением максимальной скорости потока мочи и снижением выраженности симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы.

Финастерид не обладает сродством к андрогенным рецепторам. Он не оказывает значимого влияния на липидный профиль (т.е. общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП и триглицериды) и минеральную плотность костной ткани. Финастерид не оказывает влияния на содержание в крови кортизола, эстрадиола, пролактина, тиреотропного гормона и тироксина в сравнении с плацебо.

Однократный прием финастерида в дозе 5 мг приводит к быстрому снижению концентрации ДГТ в сыворотке крови с достижением максимального эффекта через 8 ч. Несмотря на то, что концентрация финастерида в плазме крови подвергается колебаниям на протяжении 24 ч, концентрация ДГТ остается постоянной. Это означает, что концентрация финастерида в плазме крови напрямую не связана с концентрацией ДГТ в плазме крови.

У пациентов с ДГПЖ, которые получали финастерид в дозе 5 мг в сутки в течение 4 лет, наблюдалось снижение концентрации ДГТ в крови примерно на 70%, которое ассоциировалось с уменьшением объема предстательной железы приблизительно на 20%. Кроме этого, приблизительно на 50% снижалась концентрация простат-специфического антигена (ПСА) по сравнению с его исходной концентрацией, что предполагает уменьшение роста эпителиальных клеток предстательной железы. Снижение концентрации ДГТ и уменьшение выраженности гиперплазии предстательной железы, сопровождающееся снижением концентрации ПСА. сохранялось до 4 лет. Содержание тестостерона в крови увеличивалось приблизительно на 10-20%, оставаясь в пределах физиологических значений.

При применении финастерида в течение 7-10 дней у пациентов перед простатэктомией произошло снижение концентрации ДГТ в ткани предстательной железы приблизительно на 80% и увеличение концентрации тестостерона в ткани предстательной железы в 10 раз по сравнению с концентрацией до начала лечения. Установлено, что длительное (более 4 лет) применение финастерида у пациентов с ДГПЖ и умеренно выраженных или значительно выраженных симптомах заболевания на 51% снижало вероятность хирургических вмешательств (трансуретральная резекция предстательной железы или простатэктомия) и острой задержки мочеиспускания, требующей катетеризации, и сопровождалось выраженным и стойким уменьшением объема предстательной железы, а также стойким увеличением максимальной скорости тока мочи и улучшением симптоматики.

У пациентов, принимавших финастерид в течение 3 месяцев и достигших уменьшения объема предстательной железы приблизительно на 20%, при прекращении лечения объем предстательной железы возвращался к прежним размерам через 3 месяца.

Таким образом, финастерид способствует уменьшению размеров увеличенной предстательной железы, повышает скорость потока мочи и уменьшает симптомы, связанные с ДГПЖ.

Одновременное применение гидрохлоротиазида и телмисартана не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из компонентов препарата.

Телмисартан

Всасывание

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность – примерно 50%. C_max телмисартана достигается в течение 0.5-1.5 ч после применения. При приеме одновременно с пищей снижение AUC колеблется от 6% (при применении в дозе 40 мг) до 19% (при применении в дозе 160 мг). Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови значительное (более 99.5%), в основном c альбумином и α₁-гликопротеином. V_d приблизительно 500 л.

Метаболизм

Метаболизируется телмисартан путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение

Т_1/2 составляет более 20 ч. Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками – менее 2%. Общий плазменный клиренс высокий (около 900 мл/мин).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Наблюдается разница в концентрациях телмисартана в плазме крови у мужчин и женщин. У женщин C_max и AUC были приблизительно в 3 и 2 раза соответственно выше, чем у мужчин (без значимого влияния на эффективность). Тем не менее, усиления гипотензивного эффекта при этом у женщин не наблюдается.

Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста не отличается от молодых пациентов. Коррекции доз не требуется.

Изменение дозы телмисартана у пациентов с почечной недостаточностью не требуется, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. Телмисартан не удаляется с помощью гемодиализа.

Исследования фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью показали увеличение абсолютной биодоступности практически до 100%. При печеночной недостаточности Т_1/2 не изменяется.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь МикардисПлюс C_max гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%.

Распределение

Связывается с белками плазмы крови на 64%. V_d - 0.8±0.3 л/кг.

Метаболизм и выведение

Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь элиминируется в течение 48 ч. Почечный клиренс около 250-300 мл/мин. Т_1/2 - 10-15 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин имеется тенденция к клинически значимому увеличению в плазме крови концентрации гидрохлоротиазида.

У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Исследования, проведенные с участием пациентов с КК 90 мл/мин, показали, что T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 около 34 ч.

Всасывание

C_max финастерида в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после приема внутрь. Абсорбция финастерида из ЖКТ завершается через 6-8 ч после приема внутрь.

Биодоступность финастерида при приеме внутрь составляет приблизительно 80% от в/в референсной дозы и не зависит от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 93%. Плазменный клиренс составляет около 165 мл/мин, V_d - 76 л.

При длительной терапии наблюдается медленное накопление финастерида в небольших количествах. При ежедневном приеме финастерида внутрь в дозе 5 мг его минимальная C_ss в плазме крови достигает 8-10 нг/мл и с течением времени остается стабильной.

У пациентов, получавших финастерид в течение 7-10 дней, он обнаруживался в спинномозговой жидкости. При приеме в дозе 5 мг/сут финастерид обнаруживается также в семенной жидкости. Содержание финастерида в семенной жидкости было в 50-100 раз меньше дозы финастерида (5 мг), которая не влияла на концентрацию циркулирующего ДГТ у взрослых мужчин.

Метаболизм

Выявлены 2 метаболита, обладающих слабой угнетающей активностью в отношении 5-альфа-редуктазы.

Выведение

T_1/2 финастерида в среднем равен 6 ч. У мужчин после однократного приема внутрь дозы финастерида, меченного ¹⁴С, 39% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов (неизмененный финастерид практически не выводится почками); 57% - через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. В пожилом возрасте скорость выведения финастерида несколько снижается. С возрастом T_1/2 увеличивается: у мужчин 18-60 лет средний T_1/2 составляет 6 ч, а у мужчин старше 70 лет - 8 ч. Данные изменения не имеют клинической значимости, и, следовательно, снижения дозы препарата у мужчин пожилого возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК от 9 до 55 мл/мин) распределение меченного ¹⁴С финастерида при однократном приеме не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Связывание финастерида с белками плазмы крови также не отличалось у пациентов с нарушением функции почек.

При почечной недостаточности часть метаболитов финастерида, которая в норме экскретируется почками, выводится через кишечник. Это проявляется увеличением количества метаболитов финастерида в кале при соответствующем снижении их концентрации в моче. У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, коррекции дозы финастерида не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Показатели фармакокинетики финастерида у пациентов с печеночной недостаточностью не исследованы.

Применение препарата МикардисПлюс противопоказано при беременности.

Телмисартан

Использование антагонистов рецепторов ангиотензина II в I триместре беременности не рекомендуется, эти препараты не следует назначать при беременности. При наступлении беременности прием препарата следует немедленно прекратить. При необходимости следует назначить альтернативную терапию (другие классы антигипертензивных препаратов, разрешенных к применению при беременности).

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности противопоказано. В доклинических исследованиях телмисартана тератогенных влияний выявлено не было, но установлена фетотоксичность. Известно, что воздействие антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа), а также неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Пациенткам, планирующим беременность, следует назначать альтернативную терапию. Если лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II проводилось во II триместре беременности, рекомендуется УЗИ почек и костей черепа у плода.

Новорожденных, матери которых получали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует тщательно наблюдать в отношении артериальной гипотензии.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида при беременности, особенно в I триместре, ограничен. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида, предполагается, что его использование во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать такие изменения у эмбриона и плода, как желтуха, нарушения электролитного баланса и тромбоцитопения. Гидрохлоротиазид не следует применять при отеках беременных, при артериальной гипертензии беременных или во время преэклампсии, т.к. существует риск снижения объема плазмы и снижения плацентарной перфузии, а благоприятный эффект при указанных клинических ситуациях отсутствует.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением тех редких ситуаций, когда не могут применяться другие виды лечения.

Терапия препаратом МикардисПлюс противопоказана в период грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных влияния телмисартана и гидрохлоротиазида на фертильность не наблюдалось.

Исследований влияния на фертильность человека не проводилось.

Применение финастерида противопоказано при беременности и у женщин детородного возраста.

В связи со способностью ингибиторов 5-альфа-редуктазы II типа, в т.ч. финастерида, подавлять превращение тестостерона в дигидротестостерон, при применении у беременных могут возникать аномалии развития наружных половых органов у плода мужского пола.

Финастерид не показан для применения у женщин. Данных об экскреции финастерида с грудным молоком нет.

Состояния, способствующие повышению активности РААС

У некоторых пациентов, вследствие подавления активности РААС, особенно при одновременном назначении лекарственных средств, действующих на эту систему, нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому терапия, сопровождающаяся подобной двойной блокадой РААС (например, при добавлении ингибитора АПФ или прямого ингибитора ренина - алискирена к блокаторам антагонистов рецепторов ангиотензина II), должна проводиться строго индивидуально и при регулярном контроле функции почек (в т.ч. периодический контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови).

Применение тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции почек может приводить к азотемии. Рекомендуется периодический контроль функции почек.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при применении лекарственных препаратов, влияющих на РААС, повышается риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени препарат МикардисПлюс должен применяться с осторожностью, поскольку даже небольшие изменения со стороны водно-электролитного баланса могут способствовать развитию печеночной комы.

Влияние на метаболизм и функцию эндокринных желез

У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться изменение дозы инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Во время проведения терапии тиазидными диуретиками может манифестировать латентно протекающий сахарный диабет.

В некоторых случаях при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гиперурикемии и обострения течения подагры.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом и дополнительным сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов с сахарным диабетом и ИБС, в случае применения препаратов, снижающих АД, таких как антагонисты рецепторов ангиотензина II или ингибиторы АПФ, может повышаться риск фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти. У пациентов с сахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно и поэтому может быть недиагностированной. Перед началом применения препарата МикардисПлюс для выявления и лечения ИБС следует проводить соответствующие диагностические исследования, в т.ч. пробу с физической нагрузкой.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, являясь производным сульфонамида, может вызвать идиосинкратическую реакцию в виде острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомами этих нарушений являются неожиданное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые в типичных случаях возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Если не проводится лечение, острая закрытоугольная глаукома может привести к потере зрения. Основное лечение состоит в как можно более быстрой отмене гидрохлоротиазида. Необходимо иметь в виду, что, если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное консервативное или хирургическое лечение. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы можно отнести сведения об аллергии к сульфонамидам или пенициллину в анамнезе.

Нарушения водно-электролитного баланса

При применении препарата МикардисПлюс , как и в случае проведения диуретической терапии, необходим периодический контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками, настораживающими в отношении этих нарушений, являются сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, общая слабость, сонливость, чувство беспокойства, миалгия или судорожные подергивания икроножных мышц (крампи), мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия, тахикардия и такие желудочно-кишечные нарушения, как тошнота или рвота.

При применении тиазидных диуретиков может развиться гипокалиемия, но одновременно применяющийся телмисартан может повышать содержание калия в крови. Риск гипокалиемии наиболее возрастает у пациентов с циррозом печени, при усиленном диурезе, при соблюдении бессолевой диеты, а также в случае одновременного применения глюко- и минералокортикостероидов или кортикотропина. Телмисартан, входящий в состав препарата МикардисПлюс , наоборот, может привести к гиперкалиемии вследствие антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтип AT₁). Хотя при применении препарата МикардисПлюс , клинически значимая гиперкалиемия не была зарегистрирована, следует принимать во внимание, что к факторам риска ее развития относятся почечная и/или сердечная недостаточность и сахарный диабет.

Данных о том, что препарат МикардисПлюс может уменьшать или предотвращать гипонатриемию, вызываемую приемом диуретиков, нет. Гипохлоремия обычно незначительна и лечения не требует.

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение кальция почками и вызывать (при отсутствии явных нарушений метаболизма кальция) преходящее и небольшое повышение содержания кальция в сыворотке крови. Более выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением оценки функции паращитовидных желез тиазидные диуретики следует отменить.

Показано, что тиазидные диуретики увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии.

У пациентов с ИБС применение любого антигипертензивного средства, в случае чрезмерного снижения АД, может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Имеются сообщения о развитии системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

МикардисПлюс может, при необходимости, применяться одновременно с другими антигипертензивными средствами.

Нарушения функции печени при назначении телмисартана в большинстве случаев наблюдались у жителей Японии.

МикардисПлюс менее эффективен у пациентов негроидной расы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных клинических исследований по оценке влияния препарата МикардисПлюс на способность управлять автотранспортом и работу с механизмами, требующими повышенного внимания, не проводилось. Однако при управлении автотранспортом и занятии потенциально опасными видами деятельности следует принимать во внимание возможность развития головокружения и сонливости, что требует соблюдения осторожности.

Влияние на содержание ПСА и диагностику рака предстательной железы

До настоящего времени не доказаны клинические преимущества применения финастерида у пациентов с раком предстательной железы. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ДГПЖ и повышенной концентрацией ПСА проводился мониторинг содержания ПСА и результатов исследований биопсии предстательной железы. Было установлено, что применение финастерида, по-видимому, не изменяет частоту выявления рака предстательной железы и не влияет на частоту его возникновения у пациентов, принимавших финастерид или плацебо.

Перед началом лечения и периодически в процессе терапии финастеридом рекомендуется проводить ректальное исследование и применять другие методы диагностики рака предстательной железы. Определение сывороточного ПСА также используется для выявления рака предстательной железы. В целом, исходная концентрация ПСА выше 10 нг/мл говорит о необходимости дальнейшего обследования пациента и проведения биопсии. При определении концентрации ПСА в пределах 4-10 нг/мл дальнейшее обследование пациента необходимо. Концентрация ПСА у мужчин с раком предстательной железы и без данного заболевания может совпадать в значительной степени, поэтому у мужчин с ДГПЖ нормальные значения ПСА не позволяют исключить рак предстательной железы, независимо от лечения финастеридом. Исходная концентрация ПСА ниже 4 нг/мл также не исключает рак предстательной железы.

Финастерид вызывает уменьшение концентрации сывороточного ПСА приблизительно на 50% у пациентов с ДГПЖ, даже при наличии рака предстательной железы. Данный факт необходимо принимать во внимание при оценке содержания ПСА у пациентов с ДГПЖ, получающих лечение финастеридом, так как снижение концентрации ПСА не исключает наличия сопутствующего рака предстательной железы. Данное снижение возможно предвидеть при любом диапазоне значений концентрации ПСА, хотя оно может отличаться у конкретных пациентов. У принимавших финастерид в течение 6 месяцев или более, значения ПСА должны быть удвоены для их сопоставления с нормальными значениями данного показателя у пациентов, не получающих лечения препаратом. Эта коррекция сохраняет чувствительность и специфичность анализа ПСА и возможность выявления рака предстательной железы.

Любое сохраняющееся увеличение концентрации ПСА у пациентов, получающих лечение финастеридом, требует тщательного обследования для выяснения причины, которая может заключаться в несоблюдении режима приема финастерида.

Финастерид существенно не снижает процент свободного ПСА (отношение свободного ПСА к общему). Данный показатель остается постоянным даже под влиянием приема препарата Простерид . Если для диагностики рака предстательной железы используется процент свободного ПСА, коррекция значений данного показателя необязательна.

Влияние на лабораторные показатели

Концентрация ПСА. Концентрация ПСА в плазме крови коррелирует с возрастом пациента и объемом предстательной железы, а объем предстательной железы, в свою очередь, зависит от возраста пациента. При определении концентрации ПСА следует учитывать, что данный показатель снижается у пациентов, принимающих финастерид. У большинства пациентов быстрое снижение содержания ПСА наблюдается в первые месяцы терапии, после чего происходит его стабилизация на новом уровне, который обычно составляет приблизительно половину значения, измеренного до начала терапии. В связи с этим, у пациентов, принимающих финастерид в течение 6 и более месяцев, следует удваивать значение концентрации ПСА для сопоставления ее с нормальными показателями у мужчин, не принимающих финастерид.

Контакт с финастеридом связан с риском тератогенного эффекта для плода мужского пола

Беременные женщины, а также женщины детородного возраста должны избегать контакта с измельченными или утратившими целостность таблетками препарата Простерид из-за возможности абсорбции финастерида, в связи с высоким риском тератогенного эффекта для плода мужского пола. Таблетки препарата Простерид покрыты пленочной оболочкой, что предотвращает контакт с активным действующим веществом при условии, что таблетки не измельчены и не утратили целостность.

Рак грудной железы у мужчин

В связи с тем, что были получены пострегистрационные сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин, принимавших финастерид, лечащий врач должен немедленно сообщить о любых изменениях в грудной железе пациента, таких как припухлость, увеличение грудных желез, неприятные ощущения в них, выделения из соска.

Изменения настроения и депрессия

Указано, что изменения настроения, включая депрессию и суицидальные намерения, наблюдались у пациентов, принимающих финастерид в дозе 5 мг.

Необходимо мониторировать появление психопатологической симптоматики, при ее появлении следует направить пациента на консультацию к специалисту.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствуют.

Телмисартан

При одновременном применении телмисартана с:

• другими антигипертензивными средствами возможно усиление антигипертензивного эффекта. В одном исследовании при комбинированном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось повышение AUC_0-24 и С_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. При анализе нежелательных явлений, приведших к прекращению лечения, и анализе серьезных нежелательных явлений, полученных в ходе клинического исследования, было установлено, что кашель и ангионевротический отек чаще наблюдались на фоне терапии рамиприлом, в то время как артериальная гипотензия чаще встречалась на фоне терапии телмисартаном. Случаи гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и синкопе наблюдались достоверно чаще при одновременном применении телмисартана и рамиприла;
• препаратами лития отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическими явлениями при применении ингибиторов АПФ. В редких случаях подобные изменения зарегистрированы при назначении антагонистов рецептора ангиотензина II, в частности, телмисартана. При одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецептора ангиотензина II рекомендуется проводить определение содержания лития в крови;
• НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, применяемых в качестве противовоспалительного средства, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС, могут вызывать развитие острой почечной недостаточности у пациентов со сниженным ОЦК. Препараты, влияющие на РААС, могут обладать синергическим эффектом. У пациентов, получающих НПВС и телмисартан, в начале лечения следует компенсировать ОЦК и провести исследование функции почек. Снижение эффекта антигипертензивных средств, таких как телмисартан, посредством ингибирования сосудорасширяющего эффекта простагландинов отмечалось при совместном лечении с НПВС. При одновременном применении телмисартана с ибупрофеном или парацетамолом не было выявлено клинически значимого эффекта;
• дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, глибенкламидом, симвастатином и амлодипином не выявлено клинически значимого взаимодействия. Отмечено увеличение средней концентрации дигоксина в плазме крови в среднем на 20% (в одном случае на 39%). При одновременном назначении телмисартана и дигоксина целесообразно проводить периодическое определение концентрации дигоксина в крови.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с:

• этанолом, барбитуратами или опиоидными анальгетиками существует риск развития ортостатической гипотензии;
• гипогликемическими препаратами для приема внутрь и инсулином может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина;
• метформином существует риск развития молочнокислого ацидоза;
• колестирамином и колестиполом - в присутствии анионных обменных смол нарушается всасывание гидрохлоротиазида;
• сердечными гликозидами повышается риск развития гипокалиемии или гипомагниемии, вызываемых тиазидными диуретиками, развития аритмий, вызываемых сердечными гликозидами;
• прессорными аминами (например, норэпинефрином) возможно ослабление эффекта прессорных аминов;
• недеполяризующими миореклаксантами (например, тубокурарина хлоридом) гидрохлоротиазид может усиливать эффект недеполяризующих миореклаксантов;
• противоподагрическими средствами может повышаться концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови и поэтому могут потребоваться изменения дозы урикозурических средств. Применение тиазидных диуретиков увеличивает частоту развития реакций повышенной чувствительности на аллопуринол;
• препаратами кальция - тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения его выведения почками. Если требуется применять препараты кальция, следует регулярно контролировать содержание кальция в крови и, при необходимости, изменять дозу препаратов кальция;
• бета-адреноблокаторами и диазоксидом тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемию, вызываемую бета-адреноблокаторами и диазоксидом;
• м-холиноблокаторами (например, атропином, биперидином) - уменьшение моторики ЖКТ, увеличение биодоступности тиазидных диуретиков;
• амантадином тиазидные диуретики могут увеличивать риск нежелательных эффектов, вызываемых амантадином;
• цитотоксическими средствами (например, циклофосфамидом, метотрексатом) - уменьшение почечной экскреции цитотоксических средств и усиление их миелосупрессивного действия;
• НПВС - совместное применение с тиазидными диуретиками может привести к снижению диуретического и антигипертензивного эффекта;
• средствами, которые приводят к выведению калия и гипокалиемии (например, диуретиками, выводящими калий, слабительными средствами; глюко- и минералокортикостероидами; кортикотропином; амфотерицином В; карбеноксолоном; бензилпенициллином, производными ацетилсалициловой кислоты) - усиление гипокалиемического эффекта. Гипокалиемия, вызываемая гидрохлоротиазидом, компенсируется калийсберегающим эффектом телмисартана;
• калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, другими средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарином) или замене натрия в поваренной соли солями калия возможно развитие гиперкалиемии. Рекомендуется периодический контроль содержания калия в плазме крови в случаях, когда препарат МикардисПлюс применяется одновременно с препаратами, которые могут вызывать гипокалиемию, а также с препаратами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови.

Клинически значимого взаимодействия финастерида с другими лекарственными средствами не выявлено.

Финастерид, по-видимому, не оказывает значимого влияния на систему цитохрома Р450 и метаболизм лекарственных средств, связанных с данной системой. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия при комбинированном применении финастерида с пропранололом, дигоксином, глибенкламидом, варфарином, теофиллином и феназоном.

Несмотря на отсутствие специальных исследований лекарственного взаимодействия, в клинических исследованиях финастерид применялся совместно с ингибиторами АПФ, парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, нитратами в различных лекарственных формах, диуретиками, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, гиполипидемическими средствами - ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, НПВП, производными хинолона и бензодиазепинов без какого-либо клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Случаи передозировки не выявлены. Возможные симптомы передозировки складываются из симптомов со стороны отдельных компонентов препарата.

Симптомы передозировки телмисартана: выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия.

Симптомы передозировки гидрохлоротиазида: нарушения водно-электролитного баланса крови (гипокалиемия, гипохлоремия), снижение ОЦК, что может приводить к спазмам мышц и/или усиливать нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии, вызываемые одновременным применением сердечных гликозидов или некоторых антиаритмических средств).

Лечение: симптоматическая терапия, гемодиализ не эффективен. Степень удаления гидрохлоротиазида при проведении гемодиализа не установлена. Необходим регулярный контроль содержания электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Максимальная однократная доза финастерида 400 мг, а также ежедневный прием 80 мг на протяжении 3 месяцев не вызывали развития побочных реакций. При передозировке нет необходимости в проведении специфического лечения.