Микафор и Совриад

• лечение хронического гепатита C генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе интерферона (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или без него) было неэффективным.

Препарат Совриад нельзя применять в качестве монотерапии.

Принимают внутрь 1 раз/сут.

Разовая доза комбинации телмисартан+гидрохлоротиазид составляет от 40 мг/12.5 мг до 80 мг/25 мг.

У пациентов с артериальной гипертензией тяжелой степени максимальная суточная доза телмисартана 160 мг/сут. Данная доза была эффективна и хорошо переносилась.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) данную комбинацию не следует применять в суточной дозе более 40 мг/12.5 мг.

Рекомендуемая доза препарата Совриад - 1 капсула (150 мг) внутрь 1 раз/сут во время еды. Тип пищи не влияет на фармакокинетические параметры симепревира. Капсулы следует проглатывать целиком.

Совриад необходимо применять в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Информация по способу применения и дозам пэгинтерферона альфа и рибавирина приведены в соответствующих инструкциях по применению.

Продолжительность лечения

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином составляет 12 недель.

У всех пациентов терапию лекарственным препаратом Совриад необходимо начинать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином; лечение продолжается в течение 12 недель.

У ранее не получавших терапию пациентов и пациентов с рецидивом в анамнезе, включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельного лечения лекарственным препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 12 недель (общая продолжительность терапии - 24 недели).

У пациентов с неэффективностью предшествующей терапии (в т.ч. отсутствие ответа или частичный ответ), включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 36 недель (общая продолжительность терапии - 48 недель).

Таблица 1. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

¹ - рекомендуемая продолжительность лечения в случае, если не требуется отмены терапии (см. таблицу 2).

² - пациенты с рецидивом в анамнезе – пациенты, у которых РНК вируса гепатита С не обнаруживалось после завершения предшествующей терапии на основе интерферона, но обнаруживалось в процессе последующего наблюдения.
³ - пациенты с частичным ответом - пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался не менее чем на 2 log₁₀ МЕ/мл через 12 недель, а также обнаруживался после завершения предшествующей терапии на основе интерферона; пациенты с нулевым ответом - пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался менее чем на 2 log₁₀ МЕ/мл через 12 недель предшествующей терапии на основе интерферона.

Во время проведения лечения у пациентов необходимо контролировать уровень РНК вируса гепатита С. При этом рекомендуется использовать чувствительный метод с нижней границей определения 25 МЕ/мл. Информация по необходимым лабораторным тестам во время терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведены в соответствующих инструкциях по применению.

Отмена терапии

Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно. Поэтому у таких пациентов рекомендуется отменить лечение. В таблице 2 представлены пороговые значения уровней РНК вируса гепатита C, являющиеся основанием для отмены терапии.

Таблица 2. Правила прекращения терапии у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение

В случае отмены пэгинтерферона альфа или рибавирина по какой-либо причине, терапию лекарственным препаратом Совриад также необходимо отменить.

Коррекция дозы или приостановление терапии

С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или приостанавливать терапию лекарственным препаратом Совриад . В случае отмены терапии лекарственным препаратом Совриад по причине возникновения нежелательных реакции или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Пропуск дозы

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило менее 12 ч, то пропущенную дозу следует как можно быстрее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило более 12 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.

Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Совриад у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) ограничены. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Коррекции дозы лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Таким образом, гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира. Информация по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина у пациентов с нарушением функции почек приведена в инструкциях по применению соответствующих лекарственных препаратов.

Не представляется возможным предоставить какие-либо рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью) из-за более высоких концентраций симепревира в крови. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови у таких пациентов вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучалась у пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью). Применение комбинации пэгинтерферона альфа и рибавирина противопоказано у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (нарушение функции печении средней и тяжелой степени). Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

У пациентов с гепатитом C генотипа 1 или 4 и коинфицированием ВИЧ-1 коррекции дозы лекарственного препарата Совриад не требуется.

У пациентов восточно-азиатского происхождения обнаруживаются более высокие концентрации симепревира в плазме крови. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточно-азиатского происхождения. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточно-азиатского происхождения.

Обструктивные заболевания желчевыводящих путей; выраженные нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); выраженные нарушения функции почек (КК <30 мл/мин); рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия; одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²); возраст до 18 лет; беременность; период лактации (грудного вскармливания) повышенная чувствительность к телмисартану, гидрохлоротиазиду или другим производным сульфонамида.

С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; нарушения функции печени или прогрессирующие заболевания печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью); снижение ОЦК вследствие предшествующей терапии диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты; гиперкалиемия; состояние после трансплантации почки (опыт применения отсутствует); хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации NYHA; стеноз аортального и митрального клапана; идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; сахарный диабет; первичный альдостеронизм; подагра; закрытоугольная глаукома (в связи с наличием в составе гидрохлоротиазида).

• повышенная чувствительность к симепревиру или любому вспомогательному компоненту препарата;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность, в т.ч. беременность женщины-партнерши мужчины, проходящего лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
• период лактации;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• одновременный прием с препаратами, являющимися умеренными или мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYР3A: противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), противогрибковые препараты для приема внутрь (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), противотуберкулезные препараты (рифампицин/рифампин, рифабутин, рифапентин), глюкокортикостероидные препараты (дексаметазон при системном применении), прокинетики (цизаприд), растительные препараты (расторопша пятнистая (Silybum marianum), зверобой (Hypericum perforatum), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (препараты, содержащие кобицистат; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз, делавирдин, этравирин, невирапин; ингибиторы протеазы: комбинация дарунавир/ритонавир, ритонавир, атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);
• противопоказания к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином также применимы и к комбинированной терапии с лекарственным препаратом Совриад : нарушение функции почек (КК менее 50 мл/мин), декомпенсированный цирроз печени, нарушение функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью). Полный перечень противопоказаний к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведен в соответствующих инструкциях по применению.

С осторожностью препарат Совриад следует применять:

• у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет);
• при одновременном применении с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, а также с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина (антиаритмические лекарственные препараты /амиодарон, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин/, блокаторы медленных кальциевых каналов /амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил/, седативные препараты и анксиолитики /мидазолам, триазолам/).

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром (включая пневмонию и отек легких), одышка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, тахикардия, брадикардия, выраженное снижение АД (включая ортостатическую гипотензию).

Со стороны нервной системы: синкопе/обморок, парестезии, нарушения сна, бессонница, головокружение, тревога, депрессия, повышенная возбудимость, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм, боль в животе, запор, рвота, гастрит, снижение аппетита, анорексия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, панкреатит, нарушение функции печени, желтуха (гепатоцеллюлярная или холестатическая), диспепсия.

Со стороны кожных покровов: повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, спазмы мышц, миалгия, артралгия, судороги икроножных мышц, артроз, тендинитоподобные симптомы, боль в грудной клетке.

Со стороны системы кроветворения: железодефицитная анемия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, включая острую почечную недостаточность, интерстициальный нефрит, глюкозурия.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, преходящая нечеткость зрения, ксантопсия, острая закрытоугольная глаукома, острая миопия.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция.

Инфекции: сепсис, включая случаи с летальным исходом, инфекции верхних дыхательных путей (бронхит, фарингит, синусит), инфекции мочевыводящих путей (включая цистит), воспаление слюнных желез.

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности печеночных ферментов, повышение активности КФК, повышение концентрации мочевой кислоты крови, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия, снижение ОЦК, гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом), нарушение толерантности к глюкозе, снижение уровня гемоглобина в крови.

Аллергические реакции: ангионевротический отек (включая случаи с летальным исходом), эритема, кожный зуд, сыпь, анафилактические реакции, экзема, лекарственная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции, обострение или усиление симптомов системной красной волчанки, некротический васкулит, системный васкулит, реакция фотосенсибилизации, рецидив системной красной волчанки, васкулит.

Прочие: гриппоподобный синдром, лихорадка, слабость.

Лекарственный препарат Совриад необходимо применять в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению. Общий профиль безопасности для комбинации лекарственного препарата Совриад с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом C генотипа 1, ранее не получавших терапии, или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из 2 клинических исследований IIb фазы (исследования C205 и C206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Сводные данные из исследований IIb и III фазы включали информацию по 1486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг 1 раз/сут в течение 12 недель), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции по крайней мере средней тяжести (т.е., степени ≥2), зарегистрированные у пациентов в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут или плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Эти побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. Других побочных действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.

В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были зарегистрированы у 2.8% пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, и у 0.5% пациентов из групп плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Серьезные побочные действия были зарегистрированы у 0.3% пациентов, получавших симепревир, в то время как в группах плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена лекарственного препарата Совриад или плацебо вследствие нежелательных реакций потребовалась у 0.9% и 0.3% пациентов, получавших симепревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином или плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Таблица 3. Побочные действия, по крайней мере, средней степени тяжести (т.е., степени 2-4¹), зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 1 (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением).

¹ - в соответствие со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ.
² - групповой термин "запор" включает предпочтительный термин запор.
³ - групповой термин "повышение уровня билирубина в крови" включает следующие предпочтительные термины: повышения уровня конъюгированного билирубина, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня неконъюгированного билирубина и гипербилирубинемия.
⁴ - групповой термин "сыпь включает следующие предпочтительные термины: волдырь, лекарственный дерматит, эритема, эритема век, эксфолиативная сыпь, генерализованные отеки, пятно, ладонная эритема, папула, розовый лишай, легкие полиморфные высыпания, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, сопровождающаяся зудом сыпь, пустулезная сыпь, эритема мошонки, шелушение кожи, раздражение кожи, кожная реакция, токсические кожные высыпания, пупочная эритема и васкулитная сыпь.
⁵ - групповой термин "зуд" включает следующие предпочтительные термины: зуд век, пруриго, зуд и генерализованный зуд.
⁶ - групповой термин "реакция фоточувствительности" включает следующие предпочтительные термины: фотодерматоз, реакция фоточувствительности, солнечный дерматит и солнечные ожоги.
⁷ - групповой термин "одышка" включает предпочтительный термин одышка и одышка при физической нагрузке.

Сыпь и зуд

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад сыпь и зуд были зарегистрированы у 21.8% и 21.9% пациентов, принимавших симепревир, в сравнении с 16.6% и 14.6% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно. Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2). Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0.5% и 0.1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени 4 не зарегистрировано. Прекращение терапии лекарственным препаратом Совриад вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0.8% и 0.1% пациентов, получавших симепревир, в сравнении с 0.3% и 0% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Одышка

В течение 12 недель терапии одышка отмечалась у 12% пациентов из группы, получавшей препарат Совриад по сравнению с 8% пациентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад , были легкой или средней тяжести (1 и 2 степени). Одышка 3 или 4 степени не возникала. Кроме того, ни один пациент не прекратил лечение из-за одышки. 61% всех случаев одышки отмечался в течение первых 4 недель терапии препаратом Совриад .

Повышение уровня билирубина

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад повышение уровня билирубина в крови было зарегистрировано у 7.4% пациентов, получавших симепревир в сравнении с 2.8% пациентов, получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Повышение уровня билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2% и 0.3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение терапии симепревиром вследствие повышения уровня билирубина в крови требовалось редко (0.1%; n=1).

Повышение прямого и непрямого билирубина было преимущественно легким или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышение уровня билирубина обычно не сопровождалось повышением уровня трансаминаз печени и было обусловлено снижением элиминации билирубина вследствие ингибирования транспортных белков гепатоцитов OATP1B1 и MRP2 под действием симепревира. Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.

Реакции фоточувствительности

На протяжении 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4.7% пациентов из группы симепревира в сравнении с 0.8% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2); у 0.1% пациентов, принимавших симепревир, были зарегистрированы данные реакции степени 3. Реакции фоточувствительности степени 4 не отмечено. Ни один из больных не прекратил терапию вследствие появления реакций фоточувствительности.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии отклонения со стороны лабораторных показателей, которые регистрировались с большей частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад в сравнении с комбинацией плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, приведены в таблице ниже.

Таблица 4. Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ от 1 до 4), регистрировавшиеся с более высокой частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением)

ВГН= верхняя граница нормы
Отклонений со стороны уровня щелочной фосфатазы степени 3 или 4 не зарегистрировано

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1

Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 (N=106) и без него сопоставим.

Безопасность у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 4

Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипа 4 (N=107) и генотипа 1 сопоставим.

Комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входит антагонист рецепторов ангиотензина II телмисартан и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Одновременное применение этих компонентов приводит к более выраженному антигипертензивному эффекту, чем применение каждого из них в отдельности.

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II. Обладает высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Телмисартан вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан образует связь только с подтипом AT₁-рецепторов ангиотензина II. Связывание носит длительный характер. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам (в т.ч. к AT₂-рецепторам) ангиотензина. Функциональное значение этих рецепторов, а также эффект их возможной избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана, не изучены. Телмисартан приводит к снижению концентрации альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II), фермент, который также разрушает брадикинин, поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало антигипертензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана внутрь. Действие сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженный антигипертензивный эффект обычно развивается через 4 недели регулярного приема.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному без развития синдрома отмены.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД.

Выведение электролитов и воды начинается примерно через 2 ч после приема, максимальный эффект достигается за 3-6 ч и сохраняется в течение 6-12 ч. Антигипертензивный эффект достигается за 3-4 дня лечения и длится в течение 1 недели после завершения приема препарата. При длительном лечении снижение АД достигается при использовании меньших доз, чем необходимые для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.

Гидрохлоротиазид при однократном приеме в высоких дозах приводит к уменьшению объема плазмы, скорости клубочковой фильтрации, почечного кровотока и среднего АД. При длительном приеме в малых дозах объем плазмы крови остается сниженным, в то время как минутный объем и скорость клубочковой фильтрации возвращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженными. Тиазидные диуретики могут нарушать выработку грудного молока.

Максимальный антигипертензивный эффект комбинации телмисартан+гидрохлоротиазид обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения.

Симепревир является ингибитором протеазы вируса гепатита C NS3/4A, играющей ключевую роль в репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C генотипов 1a и 1b NS3/4A с медианой значений K_i 0.5 и 1.4 нмоль/л, соответственно.

Одновременное применение гидрохлоротиазида и телмисартана не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из компонентов препарата.

Телмисартан

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность – примерно 50%. C_max телмисартана достигается в течение 0.5-1.5 ч после применения. При приеме одновременно с пищей снижение AUC колеблется от 6% (при применении в дозе 40 мг) до 19% (при применении в дозе 160 мг). Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от приема пищи. Связывание с белками плазмы крови значительное (более 99.5%), в основном c альбумином и α₁-гликопротеином. V_d приблизительно 500 л. Метаболизируется телмисартан путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны. Т_1/2 составляет более 20 ч. Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками – менее 2%. Общий плазменный клиренс высокий (около 900 мл/мин).

Исследования фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью показали увеличение абсолютной биодоступности практически до 100%. При печеночной недостаточности Т_1/2 не изменяется.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь C_max гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%. Связывание с белками плазмы крови составляет 40-70%. V_d - 0.8±0.3 л/кг. Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь выводится в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет около 250-300 мл/мин. Т_1/2 - 10-15 ч. Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин имеется тенденция к клинически значимому увеличению в плазме крови концентрации гидрохлоротиазида. У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Исследования, проведенные с участием пациентов с КК 90 мл/мин, показали, что T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 около 34 ч.

Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита C. Значения C_max в плазме и AUC после многократного применения препарата в дозах от 75 мг до 200 мг 1 раз/сут увеличивались увеличивались больше, чем пропорционально дозе; после многократного приема препарата наблюдалось его накопление. C_ss достигалось после 7 дней применения 1 раз/сут. Концентрация симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита C пациентов в 2-3 раза превышала соответствующие значения у здоровых добровольцев. Значения C_max и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и при монотерапии симепревиром были схожи.

Всасывание

Симепревир обладает хорошей биодоступностью при приеме внутрь. C_max обычно достигаются через 4-6 ч после приема препарата. Прием симепревира во время еды у здоровых добровольцев повышал относительную биодоступность (AUC) на 61% и 69% после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал) соответственно, при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1.5 ч соответственно.

По результатам экспериментов in vitro с клетками Caco-2 человека симепревир является субстратом P-гликопротеина.

Распределение

Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>99.9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени с α₁-кислым гликопротеином. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменений связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс 29:1).

Метаболизм

Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и 2C19.

Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов CYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также информация об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов CYP в разделе "Лекарственное взаимодействие".

После однократного приема внутрь ¹⁴С-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев большая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98%) представляла собой неизмененный препарат, и лишь незначительная часть представляла собой метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате O-деметилирования с последующим окислением.

Выведение

Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приема внутрь ¹⁴C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91% радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <1% принятой дозы выделилось почками. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% от принятой дозы.

T_1/2 симепревира при приеме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10-13 ч, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C - 41 ч.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)

Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Имеется ограниченный объем данных по применению лекарственного препарата Совриад у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших симепревир, возраст (18-73 года) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение симепревира почками незначительно. По сравнению с пациентами без хронического гепатита С с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD] для расчета скорости клубочковой фильтрации; расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита С и с нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин) были на 62% выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови, не требуется коррекции дозы препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучена у пациентов с хроническим гепатитом С с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени, при терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут, КК не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимого влияния нарушения функции почек легкой или средней степени на концентрацию симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Пациенты с нарушениями функции печени

Симепревир метаболизируется преимущественно в печени. Концентрация симепревира в плазме крови у пациентов с гепатитом С была в 2-3 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии было выше в 2.4 раза, в то время как у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) оно было выше в 5.2 раза. Коррекции дозы препарата Совриад не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом C с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы C и B по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность симепревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отсутствуют какие-либо рекомендации по коррекции дозы симепревира. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом C, получавших лекарственный препарат Совриад , стадия фиброза печени не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Прочие группы пациентов

Коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад , эти характеристики не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира.

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1

Параметры фармакокинетики симепревира у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.

Раса

По результатам исследований у пациентов без гепатита С и у пациентов с гепатитом С, концентрации симепревира в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях 3 фазы при приеме препарата Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3.4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточно-азиатского происхождения.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревира в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной расы с гепатитом С и пациентов негроидной расы с гепатитом С.

Беременность и требования к контрацепции

Применение препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано при беременности, в т.ч. при беременности женщины-партнерши мужчины, получающего лечение, в связи с тем, что при применении рибавирина наблюдались значимые тератогенные и/или приводящие к гибели эмбрионов эффекты. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у женщин-партнерш мужчин, проходящих терапию. Способные к деторождению пациентки и пациенты со способными к деторождению партнершами должны начинать прием рибавирина только в том случае, если они используют комбинацию двух эффективных средств контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 6 мес после его окончания.

Лактация

Информация по применению в период лактации приведена в соответствующих инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Неизвестно, выделяется ли симепревир и его метаболиты с грудным молоком у человека. При применении у крыс в период лактации симепревир выявлялся в плазме находящихся на грудном вскармливании крысят, что, вероятно, было обусловлено экскрецией симепревира с грудным молоком. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Совриад на грудных детей необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене/отказе от терапии лекарственным препаратом Совриад с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и положительных эффектов терапии у матери.

Данные доклинических исследований

В настоящее время отсутствуют данные по эффектам симепревира в отношении фертильности у человека. В ходе исследований у животных никаких эффектов в отношении фертильности не обнаружено.

В исследованиях у крыс и мышей в дозах в 0.5 раза (у крыс) и в 6 раз (у мышей) превышающих среднюю рекомендованную дневную дозу (150 мг), не наблюдалось тератогенности симепревира.

В эмбриофетальных исследованиях у мышей в дозах вплоть до 1000 мг/кг, симепревир вызывал раннюю и позднюю гибель эмбрионов in utero, а также раннюю материнскую смертность при приеме в дозах, примерно в 6 раз превышающих рекомендованную суточную дозу. Значительное снижение массы плода и увеличение числа костных изменений наблюдалось при приеме в дозах, примерно в 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу.

В пре- и постнатальных исследованиях крысы получали симепревир в дозах вплоть до 1000 мг/кг/сут в период гестации и в период лактации. У беременных крыс симепревир вызывал раннюю смертность при приеме в дозе 1000 мг/кг/сут. Значительное снижение скорости набора веса наблюдалось при приеме в дозах от 500 мг/кг/сут. При развитии потомства крыс, получавших при беременности или в период лактации симепревир в дозах, примерно равных рекомендованной суточной дозе, отмечалось снижение массы тела и отрицательные эффекты на рост (задержка физического развития и уменьшение размера тела) и развитие (сниженная двигательная активность). Последующая выживаемость, поведение и способность к воспроизведению потомства не изменялись.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

У некоторых пациентов, вследствие подавления активности РААС, особенно при одновременном назначении лекарственных средств, действующих на эту систему, нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому терапия, сопровождающаяся подобной двойной блокадой РААС (например, при добавлении ингибитора АПФ или прямого ингибитора ренина - алискирена к блокаторам антагонистов рецепторов ангиотензина II), должна проводиться строго индивидуально и при регулярном контроле функции почек (в т.ч. периодический контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови).

Применение тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции почек может приводить к азотемии. Рекомендуется периодический контроль функции почек.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при применении лекарственных препаратов, влияющих на РААС, повышается риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

У пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени данную комбинацию следует применять с осторожностью, поскольку даже небольшие изменения со стороны водно-электролитного баланса могут способствовать развитию печеночной комы.

У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться изменение дозы инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Во время проведения терапии тиазидными диуретиками возможна манифестация латентно протекающий сахарный диабет.

В некоторых случаях при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гиперурикемии и обострения течения подагры.

У пациентов с сахарным диабетом и дополнительным сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов с сахарным диабетом и ИБС, в случае применения препаратов, снижающих АД, таких как антагонисты рецепторов ангиотензина II или ингибиторы АПФ, может повышаться риск фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти. У пациентов с сахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно и поэтому может быть недиагностированной. Перед началом применения данной комбинации для выявления и лечения ИБС следует проводить соответствующие диагностические исследования, в т.ч. пробу с физической нагрузкой.

Гидрохлоротиазид, являясь производным сульфонамида, может вызвать идиосинкратическую реакцию в виде острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомами этих нарушений являются неожиданное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые в типичных случаях возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Если не проводится лечение, острая закрытоугольная глаукома может привести к потере зрения. Основное лечение состоит в как можно более быстрой отмене гидрохлоротиазида. Необходимо иметь в виду, что, если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное консервативное или хирургическое лечение. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы можно отнести сведения об аллергии к сульфонамидам или пенициллину в анамнезе.

Тиазидные диуретики, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками, настораживающими в отношении этих нарушений, являются сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, общая слабость, сонливость, чувство беспокойства, миалгия или судорожные подергивания икроножных мышц (крампи), мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия, тахикардия и такие желудочно-кишечные нарушения, как тошнота или рвота. В период лечения данной комбинацией необходим периодический контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

При применении данной комбинации риск гипокалиемии более вероятен у пациентов с циррозом печени, при усиленном диурезе, при соблюдении бессолевой диеты, а также в случае одновременного применения глюко- и минералокортикоидов или кортикотропина; к факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная и/или сердечная недостаточность и сахарный диабет.

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение кальция почками и вызывать (при отсутствии явных нарушений метаболизма кальция) преходящее и небольшое повышение содержания кальция в сыворотке крови. Более выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением оценки функции паращитовидных желез тиазидные диуретики следует отменить.

Показано, что тиазидные диуретики увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии.

У пациентов с ИБС применение любого антигипертензивного средства, в случае чрезмерного снижения АД, может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Имеются сообщения о развитии СКВ при применении тиазидных диуретиков.

Данная комбинация, при необходимости, применяться в сочетании с другими антигипертензивными средствами.

Нарушения функции печени при назначении телмисартана в большинстве случаев наблюдались у жителей Японии.

Данная комбинация менее эффективен у пациентов негроидной расы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует учитывать возможность развития головокружения и сонливости, что требует соблюдения осторожности.

Не допускается применение лекарственного препарата Совриад в качестве средства монотерапии. Симепревир необходимо назначать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Таким образом, до начала терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с лекарственными средствами для лечения гепатита C, кроме пэгинтерферона альфа и рибавирина, не изучена.

Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина, так же будут применяться к комбинированной терапии с симепревиром.

Беременность и требования к контрацепции

Поскольку лекарственный препарат Совриад предназначен для применения в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, к комбинированной терапии применяются указания, касающиеся беременности и требований к контрацепции для всех препаратов, входящих в состав этой комбинации.

Рибавирин способен вызывать пороки развития и/или гибель плода в период внутриутробного развития. Таким образом, необходимо соблюдать крайнюю осторожность для того, чтобы избежать беременности у получающих лечение женщин и у партнерш проходящих лечение мужчин (см. также инструкцию по применению рибавирина).

Способные к деторождению женщины и их партнеры, а также проходящие лечение мужчины с их партнершами во время терапии и на протяжении периода, указанного в инструкции по применению рибавирина, после ее окончания должны использовать комбинацию 2 эффективных методов контрацепции.

Лабораторные показатели

Уровни РНК вируса гепатита C необходимо оценивать на 4 и 12 неделях по клиническим показаниям. Для мониторинга уровня РНК вируса гепатита C во время терапии рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК вируса гепатита C. Требования к исходным, а также полученным во время лечения и после него результатам общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови (включая анализы ферментов печени и билирубин) и к тестам на беременность приведены в инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Применение у пациентов после неэффективности предшествующей терапии противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита C

Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после неэффективности предшествующей терапии симепревиром или другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита C не изучалась.

Применение у пациентов с другими генотипами вируса гепатита C

В настоящее время имеется недостаточно клинических данных в поддержку использования лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипов 2, 3, 5 или 6, пэтому препарат Совриад не следует применять у таких пациентов.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, оказывающими сильное или умеренное индуцирующее или ингибирующее действие в отношении изофермента CYP3A, не рекомендуется, поскольку это может привести к значительному снижению или повышению концентрации симепревира.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для терапии гепатита С

Данные по совместному применению препарата Совриад с телапревиром или боцепревиром отсутствуют. Предполагается, что данные ингибиторы протеазы вируса гепатита С могут проявить перекрестную устойчивость. В этой связи их совместное применение не рекомендуется.

Применение в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших симепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, показатели УВО12 были незначительно ниже, чаще возникало увеличение вирусной нагрузки и рецидивы виремии, по сравнению с пациентами, получавшими терапию симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином.

Коинфицирование вирусом гепатита B

Безопасность и эффективность симепревира в качестве средства монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином при терапии гепатита C у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B, не изучалась.

Трансплантация органов

Безопасность и эффективность симепревира в качестве средства монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов после трансплантации органов не изучалась.

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности (преимущественно легкой или средней степени) наблюдались у пациентов, получающих лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Необходимо использовать соответствующие средства защиты от солнца во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Использование средств для усиления загара, а также длительное нахождение под прямыми солнечными лучами противопоказано во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Сыпь

Сыпь наблюдалась у пациентов, проходящих терапию препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Сыпь чаще всего появлялась в первые 4 недели терапии, но ее появление возможно в любой момент во время лечения. Также наблюдалась сыпь тяжелой степени и сыпь, требующая отмены терапии препаратом Совриад . Чаще всего отмечалась сыпь легкой или средней степени. Пациенты с сыпью легкой и средней степени должны находиться под наблюдением врача на предмет возможного прогрессирования сыпи, включая развитие поражений слизистых оболочек (например, поражения слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит) или системные проявления. В случае если сыпь переходит в тяжелую форму, терапия препаратом Совриад должна быть отменена. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до тех пор, пока проявления сыпи не исчезнут.

Полиморфизм NS3 Q80K

Показатели устойчивого вирусологического ответа (УВО) терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином были снижены у пациентов с гепатитом С генотипа 1а с полиморфизмом NS3 Q80K по сравнению с пациентами без полиморфизма NS3 Q80K. В случае доступности соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения определения полиморфизма Q80K у пациентов с гепатитом С генотипа 1а. В случае проведения такого определения результаты тестирования должны учитываться во время принятия решения о назначении терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Кроме того, для контроля ответа на лечение можно использовать результаты определения уровня РНК вируса гепатита С.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В настоящее время неизвестны какие-либо эффекты лекарственного препарата Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований по оценке влияния лекарственного препарата Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Комбинированная терапия симепревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином может повлиять на способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами. Информация о потенциальных эффектах пэгинтерферона альфа и рибавирина в отношении способностей к управлению транспортными средствами и механизмами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Телмисартан

Другие антигипертензивные средства - возможно усиление гипотензивного эффекта.

Препараты лития- редко отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическими явлениями. При одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецептора ангиотензина II рекомендуется проводить определение содержания лития в крови;

НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, применяемых в качестве противовоспалительного средства, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС - возможно развитие острой почечной недостаточности у пациентов со сниженным ОЦК. Препараты, влияющие на РААС, могут обладать синергическим эффектом. У пациентов, получающих НПВС и телмисартан, в начале лечения следует компенсировать ОЦК и провести исследование функции почек. Снижение эффекта антигипертензивных средств, таких как телмисартан, посредством ингибирования сосудорасширяющего эффекта простагландинов отмечалось при совместном лечении с НПВС. При одновременном применении телмисартана с ибупрофеном или парацетамолом не было выявлено клинически значимого эффекта.

Дигоксин - отмечено увеличение средней концентрации дигоксина в плазме крови в среднем на 20% (в одном случае на 39%). При одновременном назначении телмисартана и дигоксина целесообразно проводить периодическое определение концентрации дигоксина в крови.

Гидрохлоротиазид

Этанол, барбитураты, опиоидные анальгетики - риск развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические препараты для приема внутрь и инсулин - может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.

Метформин - существует риск развития молочнокислого ацидоза.

Колестирамин и колестипол - в присутствии анионных обменных смол нарушается всасывание гидрохлоротиазида.

Сердечные гликозиды - повышается риск развития гипокалиемии или гипомагниемии, вызываемых тиазидными диуретиками, развития аритмий, вызываемых сердечными гликозидами.

Прессорные амины (например, норэпинефрин) - возможно ослабление эффекта прессорных аминов.

Недеполяризующие миореклаксанты (например, тубокурарина хлоридом) - гидрохлоротиазид может усиливать эффект недеполяризующих миореклаксантов;

Противоподагрические средства - возможно повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, поэтому могут потребоваться изменения дозы урикозурических средств. Применение тиазидных диуретиков увеличивает частоту развития реакций повышенной чувствительности на аллопуринол.

Препараты кальция - тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения его выведения почками. Если требуется применять препараты кальция, следует регулярно контролировать содержание кальция в крови и, при необходимости, изменять дозу препаратов кальция.

Бета-адреноблокаторы и диазоксид - тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемию, вызываемую бета-адреноблокаторами и диазоксидом;

М-холиноблокаторы (например, атропин, биперидин) - уменьшение моторики ЖКТ, увеличение биодоступности тиазидных диуретиков.

Амантадин - тиазидные диуретики могут увеличивать риск нежелательных эффектов, вызываемых амантадином.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат) - уменьшение почечной экскреции цитотоксических средств и усиление их миелосупрессивного действия.

НПВС - совместное применение с тиазидными диуретиками может привести к снижению диуретического и антигипертензивного эффекта.

Средствами, которые приводят к выведению калия и гипокалиемии (например, диуретиками, выводящими калий, слабительными средствами; глюко- и минералокортикоидами; кортикотропином; амфотерицином В; карбеноксолоном; бензилпенициллином, производными ацетилсалициловой кислоты) - усиление гипокалиемического эффекта. Гипокалиемия, вызываемая гидрохлоротиазидом, компенсируется калийсберегающим эффектом телмисартана.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, другие средства, способные повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин) или замена натрия в поваренной соли солями калия - возможно развитие гиперкалиемии. Рекомендуется периодический контроль содержания калия в плазме крови в случаях, когда комбинация телмисартан+гидрохлоротиазид применяется одновременно с препаратами, которые могут вызывать гипокалиемию, а также с препаратами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови.

Основным изоферментом, участвующим в метаболизме симепревира, является CYP3A. Таким образом, возможно развитие опосредованных изоферментом CYP3A клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира.

Симепревир не оказывает индуцирующего действия на изоферменты CYP1A2 или 3A4 в гепатоцитах человека. По результатам исследований in vitro симепревир является умеренным ингибитором активности изоферментов CYP2A6, 2C8 и 2D6 (значения IC₅₀ >32 мкг/мл) и слабым ингибитором изоферментов CYP2C19 и 3A (значения IC₅₀ >64 мкг/мл). Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментативной активности катепсина A(IC₅₀ >37 мкг/мл).

По данным исследований in vitro симепревир является субстратом транспортных белков лекарственных препаратов, включая P-гликопротеин, MRP2, BCRP, OATP1B1, OATP2B1 и OATP1B3. Симепревир ингибирует транспортные белки захвата OATP1B1 и NTCP, а также транспортные белки активного выведения из клетки P-гликопротеин/MDR1, MRP2 и BSEP. Белки OATP1B1 и MRP2 участвуют в транспорте билирубина в гепатоциты и обратно.

Совместное применение симепревира с мощными ингибиторами изофермента CYP3А может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме, в то время как совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A может значительно снизить концентрацию симепревира в плазме и привести к утрате его эффективности. Таким образом, не рекомендуется совместное применение лекарственного препарата Совриад с веществами, являющимися мощными ингибиторами или индукторами активности изофермента CYP3A.

Симепревир является слабым ингибитором активности изоферментов CYP1A2 и 3А4 в кишечнике, в то время как влияние на активность изофермента CYP3А4 в печени отсутствует. Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме.

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, являющимися субстратами транспортных белков OATP1B1 и P-гликопротеина может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме.

В таблице ниже приведена информация по известным и теоретически предполагаемым взаимодействиям между симепревиром и другими лекарственными препаратами (представлены средние значения изменений фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов, при 90% доверительном интервале; увеличение обозначается символом ↑, снижение - ↓, отсутствие изменений - ↔, если взаимодействие не оценивалось - н/о). Информация по взаимодействию пэгинтерферона альфа и рибавирина с другими лекарственными препаратами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Направление стрелки (↑ - повышение, ↓ - снижение, ↔ - отсутствие изменений) для каждого фармакокинетического параметра имеет 90% доверительный интервал для среднего геометрического значения в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 0.80-1.25.

¹ - взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у здоровых взрослых добровольцев. Все остальные взаимодействия между препаратами носят расчетный характер.

² - это исследование взаимодействия было проведено с использованием дозы, превышающей рекомендуемую дозу симепревира, с целью оценки максимального эффекта в отношении совместно применяемого препарата. Данные рекомендации по дозированию применимы к рекомендуемой дозе симепревира, составляющей 150 мг 1 раз/сут.

³ - сравнение основано на полученных ранее контрольных значениях. Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в предварительном подисследовании фармакокинетики в рамках исследования II фазы у 22 инфицированных вирусом гепатита C пациентов. Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с софосбувиром не установлена.

⁴ - доза симепревира в этом исследовании взаимодействия между препаратами составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром, в то время как в группе монотерапии симепревиром она была равна 150 мг.

⁵ - взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у зависящих от опиоидов взрослых пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном в стабильной дозе.

Симптомы. Информация по передозировке симепревиром у человека ограничена. При однократном приеме симепревира в дозах до 600 мг или при многократном применении в дозах до 400 мг 1 раз/сут в течение 5 дней у здоровых взрослых добровольцев, а также в дозе 200 мг 1 раз/сут в течение 4 недель у взрослых пациентов с гепатитом C данный препарат, как правило, переносился хорошо.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии (например, промывание ЖКТ) и наблюдение за состоянием пациента. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира.