Анальгин-Ультра и Кларитромицин

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами:

• инфекции нижних отделов дыхательных путей (бронхит, пневмония);
• инфекции верхних отделов дыхательных путей (ларингит, фарингит, тонзиллит, синусит);
• инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, фурункулез, рожистое воспаление, импетиго, раневая инфекция);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в комбинации с препаратами, снижающими кислотность): для лечения острой язвы двенадцатиперстной кишки, эрадикации Helicobacter pylori и снижения частоты рецидивов язвенной болезни или в комбинации с амоксициллином и омепразолом/лансопразолом в виде тройной терапии);
• распространенные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;
• локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;

Профилактика инфекций Mycobacterium avium у ВИЧ-инфицированных пациентов с количеством CD4 (Т-хелперные лимфоциты) меньше 100 /мм³.

Применяют внутрь, в/м и в/в медленно. Дозу, способ и схему применения, длительность применения определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, лекарственной формы и возраста пациента.

При приеме внутрь разовая доза для взрослых и подростков старше 15 лет составляет 250-500 мг. Максимальная разовая доза - 1000 мг. Кратность приема - 2-3 раза/сут. Максимальная суточная доза - 2000 мг.

При в/м или в/в введении разовая доза для взрослых и подростков старше 15 лет составляет 500-1000 мг. Максимальная разовая доза - 1000 мг. Максимальная суточная доза - 2000 мг, кратность введения 2-3 раза/сут.

Детям в возрасте 3-12 мес (масса тела 5-9 кг) метамизол натрия вводят только в/м в дозе 50-100 мг на 10 кг массы тела; кратность - 2-3 раза/сут.

Продолжительность применения - 1-5 дней при назначении в качестве обезболивающего средства и 1-3 дня в качестве жаропонижающего средства.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Фарингит или тонзиллит, вызванные S. pyogenes - 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Острый синусит, вызванный Н. influenzae, М. catarrhalis, S. pneumoniae - 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней.

Обострение хронического бронхита, вызванное:

• Н. influenzae - 500 мг 2 раза в сутки в течение 7-14 дней,
• Н. parainfluenzae - 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней,
• М.catarrhalis, S. pneumoniae - 250 мг 2 раза в сутки в течение 7-14 дней.

Внебольничная пневмония, вызванная:

• Н. influenzae, Н. parainfluenzae, М. catarrhalis - 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней,
• S. pneumoniae - 250 мг 2 раза в сутки в течение 7-14 дней,
• С. pneumoniae- 250 мг2 раза в сутки в течение 7-14 дней.

Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей вызванные S. aureus, S. pyogenes - 250 мг 2 раза в сутки в течение 7-14 дней.

При инфекционных заболеваниях, вызванных микобактериями рекомендуемая начальная доза - по 500 мг 2 раза в сутки.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока имеются клинические и микробиологические подтверждения его
эффективности. Кларитромицин следует применять в комбинации с другими противомикробными препаратами.

Для эрадикации Н.pylori.

Комбинированное лечение тремя препаратами

Кларитромицин, по 500 мг 2 раза в сутки, в комбинации с лапсопразолом, по 30 мг 2 раза в сутки, и амоксициллином, по 1000 мг 2 раза в сутки, в течение 10-14 дней. Кларитромицин, по 500 мг 2 раза в сутки, в комбинации с амоксициллином, по 1000 мг 2 раза в сутки, и омепразолом, по 20 мг 2 раза в сутки, в течение 10 дней.

У пациентов с язвой желудка, диагностированной на момент начала терапии с целью заживления язвы и купирования симптомов рекомендуется прием омепразола в дозе 20 мг, один раз в сутки в течение еще 18 дней.

Комбинированное лечение двумя препаратами

Кларитромицин, по 500 мг 3 раза в сутки, в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сутки, в течение 14 дней, с назначением в течение следующих 14 дней омепразола в дозе 20-40 мг/сутки.

Кларитромицин, по 500 мг 3 раза в сутки, в комбинации с лансопразблом в дозе 60 мг/сутки, в течение 14 дней. Для полного заживления язвы может потребоваться дополнительное снижение кислотности желудочного сока:

При хронической почечной недостаточности (ХПН)

Больным с клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин назначают половину обычной дозы препарата Кларитромицин или увеличивают интервалы между приемом препарата вдвое.

При печеночной недостаточности

При применении препарата Кларитромицин у больных с печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность. Однако, при сохранении нормальной функции почек больным с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата Кларитромицин не требуется.

Пожилой возраст

Снижения дозы для лиц пожилого возраста не требуется.

Способ применения и дозы у детей

Применение препарата Кларитромицин у детей младше 12 лет или с массой тела меньше 33 кг противопоказано. У детей старше 12 лет препарат применяют в тех же дозах, что и у взрослых.

Повышенная чувствительность к метамизолу натрия и другим производным пиразолона, а также к пиразолидинам, например, фенилбутазону (включая пациентов, перенесших агранулоцитоз вследствие применения этих препаратов); анальгетическая бронхиальная астма или непереносимость анальгетиков (по типу крапивница-ангионевротический отек), т.е. пациенты с бронхоспазмом или другими формами анафилактоидных реакций (например, крапивница, ринит, ангионевротический отек) в ответ на применение салицилатов, парацетамола или НПВС, таких как диклофенак, ибупрофен, индометацин или напроксен; нарушение костномозгового кроветворения (например, после цитостатической терапии) или заболевания органов кроветворения; наследственный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (гемолиз); острая интермиттирующая печеночная порфирия (риск развития приступов порфирии); беременность (для парентерального применения - I и III триместр), период грудного вскармливания; детский возраст - различные возрастные категории в зависимости от лекарственной формы и способа введения; для парентерального применения - острая почечная или печеночная недостаточность.

С осторожностью: артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.), снижение ОЦК, нестабильность гемодинамики (инфаркт миокарда, множественная травма, начинающийся шок), начинающаяся сердечная недостаточность, высокая лихорадка (повышенный риск резкого снижения АД). Заболевания, при которых значительное снижение АД может обладать повышенной опасностью (пациенты с тяжелой ИБС и стенозом артерий головного мозга). Хроническое злоупотребление алкоголем. При повышенном риске развития тяжелых анафилактических/анафилактоидных реакций у пациентов с бронхиальной астмой, особенно в сочетании с сопутствующим полипозным риносинуситом, хронической крапивницей и другие виды атопии (аллергических заболеваний, в развитии которых значительная роль принадлежит наследственной предрасположенности к сенсибилизации: поллинозы. аллергический ринит и т. п.), непереносимость алкоголя (реакция даже на незначительные количества определенных алкогольных напитков с такими симптомами как зуд, слезотечение и выраженное покраснение лица). Для парентерального применения - II триместр беременности. Для приема внутрь - выраженные нарушения функции печени и почек (рекомендуется применение низких доз в связи с возможностью замедления выведения метамизола натрия); боли неясной этиологии, особенно в области живота (перед применением необходимо проконсультироваться с врачом).

• одновременный прием астемизола, цизаприда, пимозида, терфенадина, эрготамина и других алкалоидов спорыньи, мидазолама для приема внутрь, алпразолама, триазолама (см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). У больных принимающих эти препараты одновременно с кларитромицином, отмечается повышение их концентраций в крови. При этом возможно удлинение интервала QT и развитие, сердечных аритмий, включая желудочковую пароксизмальную тахикардию, фибрилляцию желудочков и трепетание желудочков;
• порфирия;
• период лактации;
• детский возраст до 12 лет (ввиду невозможности адекватного подбора дозы);
• повышенная чувствительность к антибиотикам группы макролидов;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: почечная и/или печеночная недостаточность, миастения gravis, одновременный прием лекарственных, средств, метаболизирующихся печенью, одновременный прием колхицина, беременность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - изолированная артериальная гипотензия. После приема метамизола натрия возможно изолированное транзиторное снижение АД (возможно фармакологически обусловленное и не сопровождающееся другими проявлениями анафилактических/анафилактоидных реакций); в редких случаях снижение АД может быть очень резко выраженным; при лихорадке также возможно дозозависимое резкое снижение АД без других признаков реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром, проявляется клиническими и лабораторными признаками стенокардии, вызванной медиаторами воспаления).

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко - анальгетическая бронхиальная астма; частота неизвестна - анафилактический шок. Анафилактические или анафилактоидные реакции в очень редких случаях могут быть тяжелыми и угрожающими жизни. Они могут возникать даже в том случае, если ранее пациент принимал метамизол натрия много раз без каких-либо осложнений. Такие реакции могут развиться немедленно или через несколько часов после приема метамизола натрия, как правило, в течение 1 ч. В более легких случаях они проявляются в виде кожных симптомов и симптомов со стороны слизистых оболочек (зуд, жжение, гиперемия, крапивница, отек) или в виде одышки или жалоб со стороны ЖКТ. В тяжелых случаях эти реакции переходят в генерализованную крапивницу, тяжелый ангионевротический отек (особенно с вовлечением гортани), тяжелый бронхоспазм, нарушение ритма сердца, резкое снижение АД (которому иногда предшествует повышение АД) и с развитием циркуляторного шока. У лиц с синдромом анальгетической бронхиальной астмы при непереносимости анальгезирующих препаратов эти реакции обычно проявляются в виде приступов бронхиальной астмы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - фиксированный лекарственный дерматит; редко - кожная сыпь; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: редко - лейкопения; очень редко - агранулоцитоз, включая случаи с летальным исходом и тромбоцитопения; частота неизвестна - апластическая анемия, панцитопения, включая случаи с летальным исходом. Эти реакции являются иммунологическими реакциями по своей природе. Они могут возникать даже в том случае, если пациент принимал метамизол натрия много раз без каких-либо осложнений. Типичными симптомами агранулоцитоза являются поражения слизистых оболочек (ротовой полости и глотки, аноректальной области и половых органов), боль в горле, лихорадка. Однако при применении антибиотиков эти явления могут быть слабо выраженными. Иногда, но не всегда отмечается небольшое увеличение лимфатических узлов или селезенки. СОЭ значительно увеличивается, содержание гранулоцитов резко снижено или они не определяются. Как правило, показатели гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов остаются нормальными, но возможны и отклонения. Типичными симптомами тромбоцитопении являются повышенная склонность к кровотечению и возникновение петехий на коже и слизистых оболочках. Если отмечается неожиданное ухудшение общего состояния, лихорадка не спадает или появляются новые или болезненные изъязвления на слизистых оболочках, особенно во рту, носу или горле, тактика лечения предполагает немедленную отмену метамизола натрия, не дожидаясь результатов лабораторных исследований. При развитии панцитопении метамизол натрия следует отменить и контролировать общий анализ крови до возвращения его показателей к норме.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - у пациентов с нарушенной функцией почек возможно острое ухудшение почечной функции (острая почечная недостаточность), в некоторых случаях с олигурией, анурией или протеинурией.

Общие реакции: нечасто - возможно окрашивание мочи в красный цвет вследствие присутствия в моче метаболита - рубазоновой кислоты; очень редко - флебит.

Местные реакции: при в/м введении - инфильтраты в месте введения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто - эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия, стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ, ЛДГ, холестаз, гепатит, в т.ч. холестатический и гепатоцеллюлярный; частота неизвестна - острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.

Аллергические реакции: часто - сыпь; нечасто - анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, дерматит буллезный, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь; частота неизвестна - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - потеря сознания, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость; частота неизвестна - судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, парестезия, мания.

Со стороны кожных покровов: часто - интенсивное потоотделение; частота неизвестна - акне, геморрагии.

Со стороны органов чувств: часто - дисгевзия; нечасто - вертиго, нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна - глухота, агевзия, паросмия, аносмия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация; нечасто - остановка сердца, фибрилляция предсердий, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия, трепетание предсердий; частота неизвестна - желудочковая тахикардия, в т.ч. типа "пируэт".

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, изменение цвета мочи; частота неизвестна - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, снижение аппетита, повышение концентрации мочевины, изменение отношения альбумин-глобулин.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечный спазм, костно-мышечная скованность, миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз, миопатия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - астма, носовое кровотечение, тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитемия; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - увеличение значения MHO, удлинение протромбинового времени.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - целлюлит, кандидоз, гастроэнтерит, вторичные инфекции (в т.ч. вагинальные); частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожа.

Местные реакции: очень часто - флебит в месте инъекции, часто - боль в месте инъекции, воспаление в месте инъекции.

Со стороны организма в целом: нечасто - недомогание, гипертермия, астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость.

Анальгетик-антипиретик. Является производным пиразолона. Оказывает анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие, механизм которого связан с угнетением синтеза простагландинов.

Полусинтетический бактериостатический антибиотик группы макролидов II поколения, широкого спектра действия.

Противомикробное действие препарата обусловлено связыванием 50S субъединицы мембраны рибосом микробной клетки и подавлением синтеза белка микроорганизмов. Высоко эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, расположенных как вне-, так и внутриклеточно.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Listeria monocytogenes; аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainftuenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni; других микроорганизмов: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis; микобактерии Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium marinum.

Активен также в отношении: Staphylococcus spp., Haemophilus ducreyi, Neisseria meningitides, Ureaplasma urealyticum, Propionibacterium acnes, Propionibacterium spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Eubacter spp,, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Pasteurella multocida, Toxoplasma gondii, Corynebacterium spp.

Кларитромицин оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus; спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Продукция β-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. К кларитромицину нечувствительны Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., а также другие, не разлагающие лактозу грамотрицательные бактерии.

Возможно развитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин.

Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов, за исключением Haemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Кларитромицин и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Haemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штамма бактерий.

После приема внутрь метамизол натрия быстро гидролизуется в желудочном соке с образованием активного метаболита 4-метил-амино-антипирина, который после всасывания метаболизируется в 4-формил-амино-антипирин и другие метаболиты.

После в/в введения метамизол натрия быстро становится недоступным для определения.

Метаболиты метамизола натрия не связываются с белками плазмы. Наибольшая часть дозы выводится с мочой в форме метаболитов. Метаболиты выделяются с грудным молоком.

Всасывание и распределение

При приеме внутрь кларитромицин быстро и активно всасывается. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. Пища замедляет всасывание, существенно не влияя на биодоступность. Время достижения С_max при однократном приеме кларитромицина в дозе 500 мг - 2-3 ч. После однократного приема регистрируются 2 пика С_max. Второй пик обусловлен способностью препарата накапливаться в желчном пузыре с последующим постепенным или быстрым поступлением в кишечник и всасыванием.

Связывание с белками плазмы - 65-75%.

При многократном приеме кумуляции кларитромицина не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.

Метаболизм и выведение

Кларитромицин метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450 с участием CYP3A, является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. После приема внутрь 20% дозы быстро гидроксилируется в печени с образованием основного метаболита - 14-гидроксикларитромицина, обладающего выраженной противомикробной активностью в отношении Haemophilus influenzae.

При равновесном состоянии уровень 14-гидроксикларитромицина не увеличивается пропорционально дозам кларитромицина, а T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксикларитромицина и N-деметилированного метаболитов при применении в более высоких дозах, что указывает на нелинейность метаболизма кларитромицина при приеме в высоких дозах.

В большинстве случаев МПК кларитромицина в 2 раза ниже, чем МПК эритромицина. МПК метаболита равна или вдвое превышает МПК исходного соединения, исключение составляет Haemophilvs influenzae, в отношении которой метаболит в 2 раза активнее исходного соединения. При регулярном приеме по 250 мг/сут C_ss неизмененного препарата и его основного метаболита - 1 и 0.6 мкг/мл соответственно; T_1/2 - 3-4 ч и 5-6 ч соответственно. При увеличении дозы до 500 мг/сут C_ss неизмененного препарата и его метаболита в плазме - 2.7-2.9 и 0.83-0.88 мкг/мл, T_1/2 - 4.8-5 ч и 6.9-8.7 ч соответственно.

Кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин хорошо проникает во все ткани и жидкости организма. После перорального приема кларитромицина его содержание в спинномозговой жидкости остается невысоким (при нормальной проницаемости ГЭБ 1-2 % от уровня в сыворотке крови). В терапевтических концентрациях накапливается в легких, коже и мягких тканях (в них концентрации в 10 раз превышают концентрацию в сыворотке крови).

Выделяется почками и кишечником (20-30% - в неизмененной форме, остальное - в виде метаболитов). При однократном приеме 250 мг и 1200 мг почками выделяется 37.9% и 46%, через кишечник - 40.2% и 29.1% соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, но с сохраненной функцией почек коррекция дозы кларитромицина не требуется, C_ss и системный клиренс кларитромицина не отличаются от этих показателей у здоровых пациентов, равновесные концентрации 14-гидроксикларитромицина у людей с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.

У пациентов с нарушениями функции почек увеличивается С_max и С_min в плазме крови, T_1/2, AUC кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина. Константа элиминации и выведение с мочой уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.

У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в крови был выше, а выведение медленнее, чем у молодых людей. Считают, что изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста связаны, в первую очередь, с изменениями КК и функционального состояния почек, а не с возрастом пациентов.

C_ss кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина у больных с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза/сут), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрация кларитромицина может значительно превышать обычные. У больных с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 1 г/сут и 2 г/сут в 2 приема C_ss^max обычно составляли 2-4 мкг/мл и 5-10 мкг/мл соответственно. При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение T_1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Увеличение концентраций в плазме и длительности T_1/2 при назначении кларитромицина в более высоких дозах согласуется с известной нелинейностью фармакокинетики препарата.

Комбинированное лечение с омепразолом. При назначении кларитромицииа по 500 мг 3 раза/сут в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сут происходит увеличение T_1/2, AUC_0-24 омепразола. У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с получавшими один омепразол, наблюдалось увеличение AUC_0-24 омепразола на 89% и T_1/2 омепразола на 34%. У кларитромицина С_max и С_min и AUC_0-∞ увеличивались соответственно на 10%, 27% и 15% по сравнению с данными, когда применялся только кларитромицин без омепразола. В равновесном состоянии концентрации кларитромицина в слизистой желудка через 6 ч после приема в группе, получавшей комбинацию препаратов, в 25 раз превосходили таковые, по сравнению с получавшими один кларитромицин. Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приема двух препаратов в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших один кларитромицин.

Противопоказан для приема внутрь при беременности. Противопоказан для парентерального применения в I и III триместрах беременности. С осторожностью применять парентерально во II триместре беременности.

Противопоказано применение в период лактации (грудного вскармливания).

Безопасность кларитромицина во время беременности и в период грудного вскармливания не установлена. Поэтому применение препарата Кларитромицин во время беременности возможно только при наличии четких показаний и только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кларитромицин проникает в грудное молоко, поэтому, в период лактации следует прекратить грудное вскармливание из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей.

Противопоказан для приема внутрь для детей и подростков в возрасте до 15 лет.

Противопоказан для парентерального применения у детей в возрасте до 3 мес или массой тела менее 5 кг.

Противопоказан для в/в применения у детей в возрасте от 3 до 12 мес.

Применение препарата Кларитромицин у детей младше 12 лет или с массой тела меньше 33 кг противопоказано. У детей старше 12 лет препарат применяют в тех же дозах, что и у взрослых.

С осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста. У данной категории пациентов следует избегать применения в высоких дозах.

Снижения дозы для лиц пожилого возраста не требуется.

При лечении больных, получающих цитостатические средства, а также детей в возрасте до 5 лет, лечение метамизолом натрия должно проводиться только под наблюдением врача.

При выборе способа применения метамизола натрия следует учитывать, что парентеральное введение связано с более высоким риском возникновения анафилактических/анафилактоидных реакций.

Повышенный риск развития реакций гиперчувствительности на метамизол натрия может быть обусловлен следующими состояниями: анальгетическая бронхиальная астма, особенно с сопутствующим полипозным риносинуситом; хроническая крапивница; непереносимость алкоголя (повышенная чувствительность к алкоголю), на фоне которой даже при приеме незначительного количества некоторых алкогольных напитков у пациентов возникают чиханье, слезотечение и выраженное покраснение лица, непереносимость алкоголя может свидетельствовать о ранее неустановленном синдроме аспириновой астмы.

Перед применением метамизола натрия необходимо провести тщательный опрос пациента. При выявлении риска развития анафилактических реакций прием возможен только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску применения метамизола натрия. В случае применения метамизола натрия у таких пациентов необходимо строгое медицинское наблюдение за их состоянием, необходимо иметь средства для оказания им неотложной помощи в случае развития анафилактических/анафилактоидных реакций. У предрасположенных пациентов может возникать анафилактический шок, поэтому пациентам с астмой или атопией метамизол натрия следует назначать с осторожностью. Пациенты, у которых в ответ на применение метамизола натрия возникают анафилактоидные реакции, также подтверждены риску их развития в ответ на применение других ненаркотических анальгетиков/НПВП. Пациенты, у которых в ответ на применение метамизола натрия возникают анафилактические или другие иммуноопосредованные реакции (например, агранулоцитоз), также подвержены риску их развития на применение других пиразолонов и пиразолидинов.

На фоне применения метамизола натрия были описаны угрожающие жизни кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). При появлении симптомов ССД и ТЭН, в т.ч. прогрессирующей кожной сыпи, часто с пузырями или поражением слизистой оболочки, лечение метамизолом натрия следует немедленно прекратить, и в последующем не проводить у данной категории пациентов. Пациенты должны быть осведомлены о симптомах данных заболеваний. У них следует тщательно контролировать кожные реакции, особенно в течение первых недель лечения.

При длительном применении (более 7 сут) необходимо контролировать картину периферической крови. На фоне приеме метамизола натрия возможно развитие агранулоцитоза. Он возникает очень редко, длится не менее недели, не зависит от дозы, может быть тяжелым, угрожать жизни и, в отдельных случаях, приводить к летальному исходу. В связи с чем, при выявлении симптомов, таких как немотивированный подъем температуры, озноб, боли в горле, затрудненное глотание, стоматит, эрозивно-язвенные поражения ротовой полости, вагинит или проктит, снижение количества нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мм³ необходимо немедленно обратиться к врачу и отменить метамизол натрия.

В случае развития панцитопении лечение следует немедленно прекратить, необходимо контролировать показатели развернутого анализа крови вплоть до их нормализации.

Все пациенты должны быть осведомлены о том, что патологические изменения со стороны крови могут сопровождаться появлением таких симптомов как общее недомогание, инфекции, стойкая лихорадка, образование гематом, кровотечения, бледность на фоне приема метамизола натрия, что требует немедленного обращения к врачу.

Метамизол натрия может вызывать изолированные гипотензивные реакции. Эти реакции могут носить дозозависимый характер. Риск таких реакций также повышен при предшествующей артериальной гипотензии, снижении ОЦК или дегидратации, нестабильной гемодинамике или остром нарушении кровообращения (например, у пациентов с инфарктом миокарда или травмой), у пациентов с лихорадкой. В связи с этим, у таких пациентов следует проводить подробную диагностику и устанавливать за ними тщательное наблюдение. В целях снижения риска гипотензивных реакций могут потребоваться превентивные меры (стабилизация гемодинамики).

У пациентов, у которых снижения АД следует избегать любой ценой (например, при тяжелой ИБС или значимом стенозе церебральных артерий), метамизол натрия допускается применять при тщательном наблюдении за гемодинамическими параметрами.

Недопустимо использование метамизола натрия для снятия острых болей в животе до выяснения их причины.

У пациентов с нарушением функции почек или печени рекомендуется избегать приема метамизола натрия в высоких дозах из-за снижения скорости его выведения. Необходимо учитывать содержание натрия в средстве лицам, находящимся на диете с низким содержанием питания.

В/в введение следует осуществлять очень медленно (не более 1 мл/мин), чтобы при первых признаках анафилактических/анафилактоидных реакций можно было бы прекратить введение, а также для минимизации возникновения отдельных гипотензивных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая профиль нежелательных реакций метамизола натрия, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами, а также при выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует назначать Кларитромицин Санофи пациентам с нарушением функции печени; необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови.

С осторожностью следует назначать Кларитромицин Санофи на фоне препаратов, метаболизирующихся в печени; рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов в сыворотке крови.

В случае совместного назначения препарата Кларитромицин Санофи с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать протромбиновое время.

Осторожность следует соблюдать при назначении препарата Кларитромицин Санофи пациентам с умеренной и выраженной почечной недостаточностью. В клинической практике описаны случаи токсичности колхицина при его сочетании с кларитромицином, особенно у пожилых людей. Некоторые из них наблюдались у больных с почечной недостаточностью; сообщалось о нескольких случаях смерти у подобных пациентов.

При возникновении во время или после лечения тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата Кларитромицин Санофи и назначения соответствующего лечения. При длительном или повторном применении препарата Кларитромицин Санофи возможно развитие суперинфекции (рост нечувствительных бактерий и грибов). При развитии вторичной инфекции следует назначить адекватную терапию.

Необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности между препаратом Кларитромицин Санофи и другими антибиотиками группы макролидов, а также линкомицином и клиндамицином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии кларитромицина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако при применении препарата у пациентов, которые занимаются вождением транспортных средств или работой с механизмами, необходимо учитывать наличие сообщений о возникновении головокружения и дезориентации у пациентов при приеме кларитромицина.

Метамизол натрия может вызывать снижение концентрации циклоспорина в плазме, поэтому при их одновременном применении следует контролировать концентрацию циклоспорина.

При одновременном применении метамизола натрия с хлорпромазином возможно развитие тяжелой гипотермии.

Одновременное применение метамизола натрия и метотрексата или других миелотоксичных средств может усиливать гематотоксичность последнего, особенно у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении усиливается активность непрямых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов, ГКС, индометацина вследствие их вытеснения из связи с белками крови под влиянием метамизола натрия.

Трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы, аллопуринол нарушают метаболизм метамизола натрия в печени и повышают его токсичность.

Барбитураты, фенилбутазон и другие индукторы микросомальных ферментов печени ослабляют действие метамизола натрия.

Седативные средства и транквилизаторы усиливают обезболивающее действие метамизола натрия.

При одновременном применении метамизола натрия тиамазол повышает риск развития лейкопении.

Кодеин, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов и пропранолол усиливает эффекты метамизола натрия.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой (АСК) метамизол натрия может уменьшать влияние АСК на
агрегацию тромбоцитов. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью при лечении пациентов, принимающих АСК в качестве антиагрегантного средства.

При одновременном применении метамизол натрия может снижать концентрацию бупропиона в крови.

Известно, что производные пиразолона могут взаимодействовать с непрямыми антикоагулянтами, каптоприлом, литием и триамтереном, а также влиять на эффективность гипотензивных средств и диуретиков.

Ввиду повышенного риска развития анафилактических/анафилактоидных реакций во время лечения метамизолом натрия не следует применять рентгенконтрастные вещества, коллоидные кровезаменители и пенициллин.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявление гематотоксичности метамизола натрия

Кларитромицин угнетает активность изофермента CYP3A4 , что приводит к замедлению скорости метаболизма астемизола при их одновременном применении. Вследствие этого происходит увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изоферментов CYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии. При одновременном применении с аторвастатином умеренно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, повышается риск развития миопатии.

Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), способны индуцировать метаболизм кларитромицина, что может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и снижению его эффективности. Необходимо контролировать плазменную концентрацию индуктора СYР3А, которая может повыситься из-за ингибирования CYP3A кларитромицином.

При совместном применении с рифабутином повышается концентрация рифабутина в плазме крови, увеличивается риск развития увеита, уменьшается концентрация кларитромицина в плазме крови.

При совместном применении с кларитромицином возможно повышение концентраций в плазме фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты.

Сильные индукторы изоферментов системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин способны ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять его терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Концентрация кларитромицина в плазме снижается при применении этравирина, при этом повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может меняться общая активность в отношении их возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира C_max кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%, при этом концентрация его метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно снижалась. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Кларитромицин, атазанавир, саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

При одновременном применении с зидовудином несколько уменьшается биодоступность зидовудина.

Колхицин является субстратом как CYP3A, так и Р-гликопротеина. Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование P-гликопротеина и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили у пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

При совместном применении мидазолама и кларитромицина (внутрь по 500 мг 2 раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раза после в/в введения мидазолама и в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан. Если вместе с кларитромицином применяется в/в форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например сонливость и спутанность сознания. При данной комбинации рекомендуется контролировать следить симптомы нарушения ЦНС.

При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений.

Предполагается, что дигоксин является субстратом для P-гликопротеина. Известно, что кларитромицин ингибирует P-гликопротеин. При одновременном применении с дигоксином возможно значительное повышение концентрации дигоксина в плазме крови и риск развития гликозидной интоксикации.

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт" при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов. При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Полагают, что возможно повышение концентрации дизопирамида в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма в печени под влиянием кларитромицина.

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут вызывал увеличение среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. Кларитромицин может повышать концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол способен повышать плазменную концентрацию кларитромицина.

При одновременном применении с метилпреднизолоном - уменьшается клиренс метилпреднизолона; с преднизоном - описаны случаи развития острой мании и психоза.

При одновременном применении с омепразолом значительно повышается концентрация омепразола и незначительно повышается концентрация кларитромицина в плазме крови; с лансопразолом - возможны глоссит, стоматит и/или появление темной окраски языка.

При одновременном применении с сертралином - теоретически нельзя исключить развитие серотонинового синдрома; с теофиллином - возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови.

При одновременном применении с терфенадином возможно замедление скорости метаболизма терфенадина и повышение его концентрации в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и повышению риска развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

Угнетение активности изофермента CYP3A4 под влиянием кларитромицина приводит к замедлению скорости метаболизма цизаприда при их одновременном применении. Вследствие этого увеличивается концентрация цизаприда в плазме крови и повышается риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма, включая желудочковые аритмии типа "пируэт".

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется при участии CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной CYP2D6, метаболизм происходит при участии CYP3A. В этой группе населения подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. Поэтому у пациентов с низким уровнем CYP2D6-опосредованного метаболизма может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.

При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изоферментов CYP3A кларитромицином, что может приводить к развитию гипогликемии. Полагают, что при одновременном применении с толбутамидом существует вероятность развития гипогликемии.

При одновременном применении с флуоксетином описан случай развития токсических эффектов, обусловленных действием флуоксетина.

При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов как во время терапии, так и после ее окончания.

При одновременном применении с циклоспорином повышается концентрация циклоспорина в плазме крови, возникает риск усиления побочного действия.

При одновременном применении с эрготамином, дигидроэрготамином описаны случаи усиления побочного действия эрготамина и дигидроэрготамина. Постмаркетинговые исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Каждый из этих ингибиторов ФДЭ метаболизируется, по крайней мере, частично, при участии CYP3A. В то же кларитромицин способен ингибировать CYP3A. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на ФДЭ. При данных комбинациях следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Симптомы: абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея. Имеется сообщение об одном пациенте/с биполярным расстройством, принявшем 8 г кларитромицина. У данного пациента, отмечались следующие, симптомы: нарушение психического статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: промывание желудка, поддерживающая терапия. Не удаляется при гемо- или перитонеальном диализе.